Люверис

Склад

діюча речовина: 1 флакон з порошком містить 75 МО лютропіну альфа (рекомбінантного людського лютеїнізуючого гормону (р-лЛГ));

допоміжні речовини: полісорбат 20, сахароза, метіонін, натрію дигідрофосфат моногідрат, натрію гідрофосфат дигідрат, кислота фосфорна концентрована, натрію гідроксид;

розчинник: 1 флакон (або ампула) з розчинником містить 1 мл води для ін’єкцій.

Лікарська форма

Порошок та розчинник для розчину для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група

Гонадотропіни. Лютропін альфа. Код АТС G03G А07.

Показання

Люверіс^â разом із препаратом фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) рекомендований для стимуляції розвитку фолікулів у дорослих жінок з тяжкою недостатністю лютеїнізуючого (ЛГ) та фолікулостимулюючого гормонів (сироватковий рівень ендогенного ЛГ < 1,2 МО/л).

Протипоказання

• Гіперчутливість до гонадотропінів або до будь-яких інших компонентів препарату;
• карцинома яєчників, матки або молочних залоз;
• пухлини гіпоталамуса та гіпофіза;
• збільшення яєчників або оваріальні кісти невідомого походження;
• гінекологічні кровотечі невідомого походження.

Препарат не можна застосовувати у випадках, якщо неможливо отримати ефективну реакцію на лікування, таких як:

• первинна недостатність яєчників;
• вади статевих органів, несумісні з вагітністю;
• фіброїдні пухлини матки, несумісні з вагітністю.

Спосіб застосування та дози

Лікування із застосуванням препарату Люверіс^â необхідно розпочинати під наглядом лікаря, добре обізнаного з проблемами лікування неплідності.

У жінок з недостатністю секреції ЛГ та ФСГ метою терапії із застосуванням препарату Люверіс^â у поєднанні з препаратом ФСГ є розвиток єдиного дозрілого граафова фолікула, з якого після введення людського хоріонічного гонадотропіну (лХГ) вивільняється ооцит. Люверіс^â застосовують у вигляді курсу щоденних ін’єкцій одночасно із введенням ФСГ (фолітропіну альфа). Оскільки такі пацієнтки страждають на аменорею і мають низьку ендогенну секрецію естрогенів, лікування можна розпочинати у будь-який час.

Лікування проводять з урахуванням індивідуальної реакції пацієнтки, яка оцінюється за результатами ультразвукового дослідження розміру фолікула та визначення рівня естрогену. Рекомендований режим лікування розпочинається із введення 75 МО лютропіну альфа (вмісту 1 флакона Люверіс^â) щоденно разом із 75-150 МО ФСГ.

Клінічні дослідження показали, що Люверіс^â збільшує чутливість яєчників до дії фолітропіну альфа. Якщо необхідно збільшити дозу ФСГ, то її найкраще змінювати на 37,5-75 МО з 7-14-денними інтервалами. У межах будь-якого одного лікувального циклу допускається збільшення тривалості стимуляції до 5 тижнів.

При досягненні оптимальної реакції через 24-48 годин після останньої ін’єкції препаратів Люверіс^â та ФСГ необхідно ввести разову ін’єкцію 250 мкг рекомбінантного людського хоріонічного гонадотропіну (р-лХГ) або 5000-10000 МО лХГ. Пацієнтці рекомендується у день введення лХГ та наступного дня мати статеві зносини. Альтернативно можна провести внутрішньоматкове запліднення.

Під час лікування слід враховувати необхідність підтримки лютеальної фази, оскільки відсутність речовин з лютеотропною активністю (ЛГ/лХГ) після овуляції може спричинити передчасну недостатність жовтого тіла.

Якщо спостерігається надмірна реакція, лікування необхідно припинити та відмінити введення лХГ. У наступному циклі лікування необхідно розпочати з нижчої, ніж у попередньому циклі, дози ФСГ.

Окремі групи пацієнтів

Пацієнтки літнього віку

Показань для застосування препарату Люверіс^â у пацієнток літнього віку немає. Безпечність та ефективність застосування препарату Люверіс^â у пацієнток літнього віку не вивчались.

Пацієнтки з ураженням ниркової або печінкової функції

У пацієнток з ураженням ниркової або печінкової функції безпечність та ефективність, а також фармакокінетичні параметри препарату Люверіс^â не вивчались.

Якщо Ви вводите препарат Люверіс^â самостійно, будь ласка, уважно прочитайте та виконуйте нижченаведені інструкції.

Люверіс^â призначений для підшкірного введення. Порошок слід розчинити у розчиннику, що додається до упаковки, безпосередньо перед застосуванням. Кожен флакон призначений для одноразового використання. Розведений розчин препарату повинен бути прозорим і не містити частинок.

УВАГА. Розчинник, що додається до препарату, може знаходитись у флаконі або в ампулі.

Самостійне введення препарату можуть проводити лише належним чином навчені пацієнтки, які мають можливість консультуватися з лікарем у разі необхідності. Пацієнтку потрібно детально проінструктувати щодо процедури розчинення препарату. Приготування розчину для ін’єкцій та подальше введення розчину препарату слід проводити відповідно до таких інструкцій:

• Вимийте руки. Важливо, щоб Ваші руки та все, що Ви будете використовувати, були якомога чистішими.
• Підготуйте всі необхідні предмети. Виберіть чисту поверхню та покладіть на неї:
• один флакон препарату Люверіс^â;
• один флакон (або ампулу) з розчинником;
• два тампони, просочені спиртом;
• один шприц;
• одну голку для розчинення препарату;
• одну тонку голку для підшкірних ін’єкцій;
• контейнер для використаного скла та голок.

	Якщо розчинник знаходиться у флаконі Зніміть захисний ковпачок із флакона з розчинником. Приєднайте голку для розчинення до шприца та наберіть деяку кількість повітря у шприц, відтягнувши поршень приблизно до відмітки 1 мл. Після цього введіть голку у флакон, виштовхніть поршнем повітря, переверніть флакон догори дном та обережно наберіть весь розчинник у шприц. Обережно, не торкаючись голки, покладіть шприц на робочу поверхню.
	Якщо розчинник знаходиться в ампулі Розкрийте ампулу з розчинником. На голівці ампули Ви побачите маленьку кольорову крапку. Безпосередньо під нею шийка ампули була спеціально оброблена для полегшення розкривання. Злегка струсіть верхню частину ампули, щоб рідина з шийки ампули потрапила донизу. Сильно натисніть на шийку ампули і відламайте її кінчик у місці кольорової крапки. Обережно поставте відкриту ампулу на поверхню.
	Приєднайте голку для розчинення до шприца і, тримаючи його в одній руці, візьміть відкриту ампулу, вставте в неї голку та наберіть весь розчинник у шприц. Обережно, не торкаючись голки, покладіть шприц на робочу поверхню.
	Приготуйте розчин для ін’єкції: зніміть захисний ковпачок із флакона з порошком Люверісâ, візьміть шприц і повільно введіть розчинник до флакона з порошком. Коловими рухами обережно перемішайте вміст флакона. Не струшуйте.

Після розчинення порошку (яке, як правило, відбувається негайно) перевірте прозорість утвореного розчину та відсутність у ньому сторонніх частинок. Переверніть флакон догори дном та повільно втягніть розчин назад до шприца.

Як альтернативу введення кожного з препаратів окремо також можна змішувати Люверіс^â і препарат фолітропіну альфа в одній ін’єкції. У цьому випадку Люверіс^â слід розчиняти першим і потім використовувати одержаний розчин для розчинення порошку фолітропіну альфа. Після розчинення препарату Люверіс^â втягніть одержаний розчин назад до шприца та введіть його у флакон з порошком фолітропіну альфа. Як тільки порошок розчиниться, втягніть розчин назад до шприца. Перевірте розчин, як і раніше, на відсутність сторонніх частинок і не використовуйте його, якщо він непрозорий. В 1 мл розчинника максимально можна розчиняти вміст 3 флаконів з порошком.

Замініть голку на тонку та видаліть зі шприца бульбашки повітря: злегка постукайте по шприцу, тримаючи його догори голкою, доки все повітря не збереться в його верхній частині. Обережно натискаючи на поршень, видаліть все повітря зі шприца.

Негайно введіть ін’єкцію. Ваш лікар або медична сестра вже порадили Вам, куди вводити ін’єкцію (наприклад у живіт або передню частину стегна). Протріть ділянку, обрану для ін’єкції, тампоном, просоченим спиртом. Міцно стисніть шкіру та вставте голку під кутом 45-90°. Введіть ін’єкцію під шкіру, як Вас навчили. Не вводьте ін’єкцію безпосередньо у вену. Введіть увесь розчин, обережно натискуючи на поршень. Одразу ж вийміть голку та коловими рухами протріть шкіру тампоном, просоченим спиртом.

• Позбавтесь від усіх використаних предметів: одразу ж після завершення ін’єкції покладіть усі голки та порожні скляні контейнери в контейнер для гострих предметів. Також позбавтесь від будь-якого невикористаного розчину.

Побічні реакції

а) Загальний опис

Оскільки Люверіс^â застосовується для стимуляції фолікулярного розвитку разом з фолітропіном альфа, побічні реакції, що спостерігаються, важко віднести до якогось конкретного застосовуваного препарату.

У ході клінічного дослідження незначні та помірні реакції у місці ін’єкції (гематома, біль, почервоніння, свербіж або припухання) спостерігалися відповідно у 7,4 % та 0,9 % випадків від загальної кількості ін’єкцій. Про тяжкі реакції у місці введення препарату не повідомлялося.

Синдром гіперстимуляції яєчників (СГСЯ) спостерігався менш ніж у 6 % пацієнток, які застосовували Люверіс^â. Про тяжкі форми СГСЯ не повідомлялося (див. розділ «Особливості застосування»).

Терапія людським менопаузальним гонадотропіном була пов’язана з поодинокими випадками перекручування яєчників (ускладнення, спричинене збільшенням яєчників) та гемоперитонеуму Хоча при застосуванні препарату Люверіс^â такі побічні явища не спостерігалися, можливості їх появи виключати не можна.

При застосуванні препарату можливі випадки позаматкової вагітності, особливо у жінок із захворюваннями маткових труб в анамнезі.

б) Побічні реакції

Для оцінки частоти побічних реакцій, що можуть спостерігатися при застосуванні препарату Люверіс^â, прийняті такі позначення: рідкісні (< 1/10000), поодинокі (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), непоширені (від ≥ 1/1000 до < 1/100), поширені (від ≥ 1/100 до < 1/10), дуже поширені (≥ 1/10).

Розлади імунної системи

Рідкісні: реакції гіперчутливості від легкого до тяжкого ступеня тяжкості, включаючи анафілактичні реакції та шок.

Розлади нервової системи

Поширені: головний біль.

Судинні розлади

Рідкісні: тромбоемболія, зазвичай пов’язана з тяжким СГСЯ.

Шлунково-кишкові розлади

Поширені: біль та відчуття дискомфорту у черевній порожнині, нудота, блювання, діарея.

Розлади репродуктивної системи та молочних залоз

Поширені: СГСЯ від легкого до помірного ступеня тяжкості (включаючи супутні симптоми), кісти яєчників, біль у грудях, біль у тазовій ділянці.

Загальні розлади та реакції у місці введення

Поширені: реакції у місці ін’єкції (наприклад біль, еритема, гематома, припухання та/або подразнення у місці ін’єкції).

Передозування

Ефекти передозування Люверісу^â невідомі. Проте при передозуванні існує можливість розвитку синдрому гіперстимуляції яєчників (СГСЯ) (див. розділ «Особливості застосування»). У випадку передозування слід проводити симптоматичне лікування.

Введення здоровим жінкам-добровольцям разових доз до 40000 МО лютропіну альфа добре переносилось і не спричиняло розвитку серйозних побічних реакцій.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Показань для застосування Люверісу^â у період вагітності немає. Дані, одержані для невеликої кількості випадків застосування препарату у період вагітності, вказують на відсутність негативного впливу гонадотропінів після проведення контрольованої оваріальної стимуляції на вагітність, розвиток ембріона або плода, пологи та післяпологовий розвиток. У випадку застосування Люверісу^â у період вагітності клінічних даних для виключення тератогенного ефекту недостатньо.

Годування груддю

Препарат Люверіс^â не показаний для застосування у період лактації.

Діти

Препарат Люверіс^â не застосовують для лікування дітей.

Особливості застосування

Перед початком лікування слід оцінити неплідність пари з огляду на її придатність для лікування і для виявлення передбачуваних протипоказань до вагітності. Зокрема пацієнтів слід обстежити щодо наявності гіпотиреозу, недостатності кори надниркових залоз, гіперпролактинемії і призначити їм відповідне специфічне лікування.

Пацієнтки з порфірією

У пацієнток з порфірією або з випадками порфірії у сім’ї Люверіс^â слід застосовувати під ретельним медичним наглядом. При появі перших ознак розвитку цього стану або його погіршенні може виникнути потреба у відміні лікування.

Синдром гіперстимуляції яєчників (СГСЯ)

Очікуваним наслідком контрольованої оваріальної стимуляції є певне збільшення розмірів яєчників. Це явище, яке найбільш поширене серед жінок, хворих на синдром полікістозних яєчників, зазвичай минає без відповідного лікування.

На відміну від неускладненого збільшення яєчників, СГСЯ є синдромом, який проявляється з наростанням ступеня тяжкості. Він включає помітне збільшення яєчників, високі сироваткові рівні статевих стероїдів та зростання судинної проникності, яке може призвести до накопичення рідини у черевній, плевральній та зрідка у перикардіальній порожнинах.

Легкі форми СГСЯ проявляються абдомінальним болем, відчуттям розтягнення та дискомфорту у черевній порожнині та збільшенням яєчників. СГСЯ помірного ступеня тяжкості додатково може супроводжуватися нудотою, блюванням, асцитом, підтвердженим за допомогою ультразвукового обстеження, та суттєвим збільшенням яєчників. У тяжких випадках СГСЯ можуть додатково спостерігатися такі симптоми як значне збільшення яєчників, збільшення маси тіла, задишка та олігурія. При клінічному обстеженні можуть бути виявлені гіповолемія, гемоконцентрація, електролітний дисбаланс, асцит, плевральні виливи та гостра дихальна недостатність. У дуже рідкісних випадках тяжкий СГСЯ може бути ускладнений перекручуванням яєчників та тромбоемболічними ускладненнями, такими як емболія легеневої артерії, ішемічний інсульт та інфаркт міокарда.

Незалежні фактори ризику розвитку СГСЯ включають молодий вік, низьку масу тіла, синдром полікістозних яєчників, застосування вищих доз екзогенних гонадотропінів, високі абсолютні або швидко зростаючі сироваткові рівні естрадіолу та попередні епізоди СГСЯ, велику кількість зростаючих фолікулів або велику кількість ооцитів, одержаних у циклах допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ).

Дотримання рекомендованого дозування та режиму введення Люверісу^â та ФСГ може мінімізувати ризик розвитку оваріальної гіперстимуляції. Для раннього встановлення відповідних факторів ризику рекомендується проводити моніторинг циклів стимуляції за допомогою ультразвукового дослідження та визначення рівня естрадіолу.

Існують докази, що лХГ відіграє ключову роль в ініціації СГСЯ, і що цей синдром може ставати тяжчим та тривалішим при настанні вагітності. Тому при наявності ознак оваріальної гіперстимуляції рекомендується відмінити введення лХГ та порадити пацієнтці утриматись від статевих зносин або застосовувати бар’єрні засоби контрацепції упродовж щонайменше 4 днів. СГСЯ може швидко прогресувати (у межах 24 годин) і протягом кількох днів стати серйозним медичним ускладненням. Тому після введення лХГ пацієнтки повинні перебувати під медичним наглядом щонайменше протягом 2 тижнів.

Зазвичай СГСЯ легкого або помірного ступеня тяжкості минає спонтанно. Якщо спостерігається СГСЯ у тяжкій формі, лікування гонадотропінами необхідно припинити, якщо воно ще продовжується, пацієнтку слід госпіталізувати та розпочати відповідну терапію СГСЯ.

Перекручування яєчників

Повідомлялося про випадки перекручування яєчників після лікування іншими препаратами гонадотропінів. Ці випадки можуть бути пов’язані з іншими факторами ризику, такими як СГСЯ, вагітність, попередні абдомінальні хірургічні втручання, перекручування яєчників в анамнезі, попередні або існуючі кісти яєчників або синдром полікістозних яєчників. Пошкодження яєчника через недостатність кровопостачання можна мінімізувати при проведенні ранньої діагностики та негайного розкручування.

У пацієнток при індукції овуляції частота багатоплідних вагітностей зростає порівняно з природним заплідненням. Більшість множинних запліднень представлена двійнями. Багатоплідна вагітність, особливо вищого порядку, несе підвищений ризик несприятливого результату пологів і перинатального періоду.

Для мінімізації ризику багатоплідної вагітності вищого порядку рекомендується ретельно контролювати оваріальну реакцію.

При проведенні процедур ДРТ ризик багатоплідної вагітності пов’язаний головним чином з кількістю пересаджених ембріонів, їхньою якістю та віком пацієнтки.

Є повідомлення про розвиток як доброякісних, так і злоякісних новоутворень у яєчниках та інших органах репродуктивної системи жінок, які для лікування неплідності застосовували кілька лікарських препаратів. Ще не з’ясовано, чи збільшує лікування гонадотропінами ризик розвитку таких пухлин у неплідних жінок.

Поширеність уроджених вад після проведення ДРТ може бути трохи вищою, ніж після спонтанного запліднення, хоча ще не з’ясовано, чи це пов’язано із причинами, що зумовили неплідність, чи власне з процедурами ДРТ. При проведенні клінічних досліджень та післяреєстраційного нагляду не було одержано доказів того, що гонадотропіни збільшують ризик появи вроджених вад.

У жінок з існуючими або нещодавніми тромбоемболічними захворюваннями та у жінок, для яких загалом встановлені фактори ризику розвитку тромбоемболічних явищ, такі як індивідуальні або сімейні випадки, тромбофілія або тяжка форма ожиріння (індекс маси тіла > 30 кг/м²), лікування гонадотропінами може призвести до подальшого підвищення ризику розвитку або загострення подібних розладів. У таких жінок необхідно оцінити перевагу застосування гонадотропінів над ризиком розвитку подібних явищ. Проте слід відзначити, що власне вагітність та СГСЯ збільшують ризик розвитку тромбоемболічних ускладнень.

Препарат Люверіс^â не впливає або майже не впливає на здатність пацієнтів керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Досліджень лікарських взаємодій препарату Люверіс^â не проводилось.

Препарат Люверіс^â не слід вводити у вигляді суміші з іншими лікарськими препаратами в одній ін’єкції, за винятком фолітропіну альфа, для якого було доведено, що їх сумісне введення суттєво не впливає на активність, стабільність, фармакокінетичні та фармакодинамічні характеристики діючих речовин.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Лютропін альфа, рекомбінантний людський лютеїнізуючий гормон, – це глікопротеїн, що складається з нековалентно зв’язаних a- та b-субодиниць. На клітинах теки (і гранульози) яєчників та на клітинах Лейдига сім’яників лютеїнізуючий гормон зв’язується з рецепторами, які також зв’язують людський хоріонічний гонадотропін (лХГ). Цей ЛГ/лХГ трансмембранний рецептор належить до суперсімейства рецепторів, зв’язаних із протеїном G; специфічною для нього є наявність великого надклітинного домену. Спорідненість in vitro рекомбінантного лЛГ до рецептора ЛГ/лХГ, виділеного із пухлинних клітин Лейдига (МА-10), має проміжне значення між спорідненістю лХГ та гіпофізарного лЛГ, але такий же порядок.

У яєчниках упродовж фолікулярної фази ЛГ у клітинах теки стимулює секрецію андрогенів, які використовуються у клітинах гранульози як субстрат ферменту ароматази для продукування естрадіолу, що підтримує індукований ФСГ розвиток фолікулів. У середині циклу високий рівень ЛГ ініціює утворення жовтого тіла та овуляцію. Після овуляції ЛГ стимулює у жовтому тілі продукування прогестерону, що відбувається за рахунок збільшення перетворення холестерину на прегненолон.

При стимуляції розвитку фолікулів у жінок з ановуляцією і недостатньою секрецією ЛГ та ФСГ первинним ефектом уведення лютропіну альфа є збільшення секреції естрадіолу фолікулами, ріст яких стимулюється ФСГ.

У клінічних дослідженнях пацієнтки, яким було показано застосування препарату, визначалися у центральній лабораторії за сироватковим рівнем ендогенного ЛГ < 1,2 МО/л. Однак слід враховувати, що значення рівнів ЛГ, виміряних у різних лабораторіях, можуть відрізнятися. У цих дослідженнях частота овуляцій на цикл становила 70-75 %. 

Фармакокінетика

Фармакокінетика лютропіну альфа вивчалась у жінок-добровольців з десенсибілізованим гіпофізом при застосуванні доз від 75 МО до 40000 МО.

Фармакокінетичний профіль лютропіну альфа подібний до профілю сечового лЛГ. Після внутрішньовенного введення лютропін альфа швидко розподіляється з початковим періодом напіввиведення, який становить приблизно 1 годину, і виводиться з організму з кінцевим періодом напіввиведення, який становить приблизно 10-12 годин. Рівноважний об’єм розподілу становить приблизно 10-14 л. Для лютропіну альфа характерна лінійна фармакокінетика, що оцінювалась за значеннями AUC (площа під кривою), які були прямо пропорційні до величини введеної дози. Загальний кліренс лютропіну альфа становить майже 2 л/годину, причому менше 5 % від величини введеної дози виводиться із сечею. Середній час перебування лютропіну альфа в організмі становить приблизно 5 годин.

Після підшкірного введення абсолютна біодоступність лютропіну альфа становить приблизно 60 %, а кінцевий період напіввиведення дещо подовжується. Фармакокінетика лютропіну альфа після разового введення порівнювана з такою після багаторазового введення; коефіцієнт його кумуляції є мінімальним. При одночасному введенні препарату з фолітропіном альфа фармакокінетичних взаємодій не спостерігається.

Основні фізико-хімічні властивості

препарат являє собою білий ліофілізат у вигляді пелети, розчинник являє собою прозору безбарвну рідину.

Значення рН розчину препарату становить 7,5-8,5.

Несумісність

Препарат Люверіс^â не можна змішувати з іншими лікарськими препаратами, за винятком фолітропіну альфа (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Термін придатності

3 роки.

Препарат призначений для негайного та одноразового використання після першого відкривання та розведення. Невикористаний розчин слід знищити.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25 ºС.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

1 або 3 флакони з порошком у комплекті з 1 або 3 флаконами (або ампулами) з розчинником по 1 мл у контурній чарунковій упаковці; по 1 контурній чарунковій упаковці в картонній коробці;

5 флаконів з порошком у комплекті з 5 флаконами (або ампулами) з розчинником по 1 мл у контурній чарунковій упаковці; по 2 контурних чарункових упаковки в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Мерк Сероно С.А., відділення у м. Обонн/Merck Serono S.A., Succursale d’Aubonne.

Місцезнаходження

Зон Індустрієль де Л’Урьєтаз, СН-1170 Обонн, Швейцарія/

Zone Industrielle de l'Ouriettaz, CH-1170 Aubonne, Switzerland.