Ламивудин зидовудин невирапин 150 мг/300 мг/200 мг

Склад

діючі речовини: ламівудин, зидовудин, невірапін;

1 таблетка містить ламівудину 150 мг, зидовудину 300 мг, невірапіну 200 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; натрію крохмальгліколят (тип А); кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат, повідон K-30; опадрі білий 1ЗВ58802 (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь 400, полісорбат 80).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Противірусні засоби для системного застосування. Нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТС J05A R05.

Показання

Лікування пацієнтів з інфекцією ВІЛ-1.

Протипоказання

• Підвищена чутливість до препарату або компонентів, що входять до складу препарату;
• рівень гемоглобіну нижче 75 г/л, або 4,65 ммоль/л, і кількість нейтрофільних гранулоцитів у периферичній крові менше 0,75 х 10⁹/л;
• кліренс креатиніну < 50 мл/хв;
• тяжка дисфункція печінки (за класифікацією Чайлда-П’ю клас С) або попередньо отримане лікування з метою нормалізації рівня АСТ або АЛТ, що був більш ніж у 5 разів вище верхньої межі норми (ВМН);
• тяжкі захворювання печінки в анамнезі;
• панкреатит або наявність такого захворювання в анамнезі;
• периферична нейропатія;
• І триместр вагітності;
• період годування груддю;
• одночасне застосування препаратів, що містять звіробій продірявлений (Hypericum perforatum), через ризик зниження концентрації невірапіну у плазмі крові та зниження його ефективності.

Препарат не слід повторно призначати пацієнтам, яким раніше довелося припинити лікування лікарськими засобами, що містили невірапін, через тяжку форму висипань, а також через висипання, що супроводжувалися симптомами, які свідчать про генералізацію процесу або гіперчутливість, через клінічні прояви гепатиту, спричиненого невірапіном; не слід повторно призначати пацієнтам, у яких раніше рівні АСТ або АЛТ перевищували верхню межу норми у 5 разів під час терапії невірапіном, а також тим, у кого раніше через повторне призначення невірапіну виникли відхилення у функції печінки. 

Спосіб застосування та дози

Таблетку слід ковтати цілою і запивати водою. Препарат застосовують незалежно від прийому їжі. До початку лікування препаратом потрібно провести монотерапію невірапіном у дозі 200 мг 1 раз на добу протягом 14 днів. У разі виникнення висипу або інших проявів побічної дії починати терапію комбінованим препаратом не рекомендується.

При відсутності симптомів побічної дії з боку травної системи та відсутності реакції підвищеної чутливості (наприклад висипу, змінених показників стану печінки) можна розпочинати терапію комбінованим препаратом у рекомендованій дозі.

Дорослі. Рекомендована добова доза – 1 таблетка 2 рази на день. Тривалість терапії визначає лікар індивідуально за допомогою моніторингу кількості СD4-лімфоцитів у крові пацієнтів.

Лікування препаратом необхідно припинити при виникненні макулопапульозного або еритематозного шкірного висипу, алергійних шкірних реакцій у вигляді ангіоневротичного набряку, кропив’янки, у тяжких випадках – синдрому Стівенса-Джонсона, токсичного епідермального некролізу.

При появі висипу легкого або середнього ступеня тяжкості або при зміні показників печінкових проб лікування препаратом потрібно припинити і поновити тільки тоді, коли висип зникне і показники печінкових проб нормалізуються. Розпочинати лікування потрібно знову з монотерапії невірапіном у дозі 200 мг 1 раз на добу протягом 14 діб. Надалі призначають ламівудин та зидовудин. Такий режим дозування повинен тривати не довше 28 днів, після чого слід перейти на звичайний режим. При відсутності шкірних реакцій можна повернутися до лікування препаратом у дозі 1 таблетка 2 рази на день.

Пацієнти з порушенням функції нирок. У зв’язку з необхідністю корекції дози для хворих із нирковою недостатністю (кліренс креатиніну – менше 50 мл/хв) рекомендовано застосовувати ламівудин, зидовудин і невірапін окремо.

Пацієнти з порушенням функції печінки. У зв’язку з тим, що одним із компонентів препарату є невірапін і рівень його кумуляції може бути підвищеним, під час лікування пацієнтів з печінковою недостатністю легкого і середнього ступеня тяжкості необхідно контролювати лабораторні показники функції печінки.

Для корекції дози зидовудину хворим із тяжкою печінковою недостатністю рекомендовано застосовувати ламівудин, зидовудин і невірапін окремо або інші альтернативні схеми лікування.

Пацієнти з гематологічними побічними ефектами. У зв’язку з тим, що коригування дози комбінованого препарату неможливе, у цьому випадку рекомендовано застосовувати ламівудин, зидовудин і невірапін окремо.

Пацієнти літнього віку. Фармакокінетика препарату у пацієнтів віком понад 65 років не вивчалася. Зважаючи на те, що з віком знижується функція нирок та змінюються гематологічні показники, необхідно застосовувати препарат з обережністю та уважно стежити за станом та лабораторними показниками таких пацієнтів.

Побічні реакції

Були повідомлення про виникнення побічних ефектів під час терапії ВІЛ-інфікованих при застосуванні окремо як ламівудину, зидовудину, невірапіну, так і їх комбінації. Для багатьох із цих ефектів залишається нез’ясованим, чи пов’язані вони з прийомом ламівудину, зидовудину, невірапіну або широкого спектра інших ліків, які застосовуються при лікуванні ВІЛ-інфекцій, чи є результатом власне захворювання.

Комбінована антиретровірусна терапія асоційована з перерозподілом (ліподистрофія) жирових відкладень на тілі у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, включаючи зменшення периферичних та підшкірних жирових відкладень на обличчі, збільшення інтраабдомінальних та вісцеральних жирових відкладень, гіпертрофію молочних залоз та кумуляцію жиру у дорсоцервікальних ділянках (горб бізона).

Комбінована антиретровірусна терапія асоційована з метаболічними порушеннями, такими як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеролемія, інсулінорезистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія (див. розділ «Особливості застосування»).

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії можуть виникати запальні реакції на безсимптомні та залишкові опортуністичні інфекції (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлялося про випадки остеонекрозу, головним чином у пацієнтів з підтвердженими ризик-факторами, запущеною ВІЛ-інфекцією або довготривалою антизидовудинусною терапією. Частота виникнення цього побічного ефекту невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції, асоційовані зі складовими компонентами лікарського засобу, описно нижче.

Ламівудин

З боку крові та лімфатичної системи.

Нейтропенія та анемія (іноді тяжкого ступеню), тромбоцитопенія, істинна еритроцитарна аплазія.

Метаболізм і розлади травлення.

Гіперлактатемія; лактоацидоз або перерозподіл/кумуляція жирових відкладень на тілі (див. розділ «Особливості застосування»). Частота виникнення цього залежить від багатьох факторів, включаючи конкретну комбінацію антиретровірусних препаратів.

З боку нервової системи.

Головний біль, безсоння, парестезія. Описаноі випадки периферичної нейропатії.

З боку дихальної системи: кашель, симптоми застуди.

З боку шлунково-кишкового тракту.

Нудота, блювання, біль у верхніх відділах живота, діарея, панкреатит, підвищення рівня амілази сироватки.

З боку гепатобіліарної системи.

Минуще підвищення рівня печінкових ферментів (АСТ, АЛТ), гепатит.

З боку шкіри.

Висипання, алопеція, ангіоневротичний набряк.

З боку опорно-рухового апарату.

Артралгія, розлади з боку м’язів, рабдоміоліз.

Загальні розлади: втомлюваність, погане самопочуття, гарячка.

При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомлялося про випадки лактоацидозу, інколи летальні, асоційовані з тяжкою гепатомегалією та печінковим стеатозом (див. розділ «Особливості застосування»).

Зидовудин

З боку крові та лімфатичної системи.

Анемія (що може потребувати гемотрансфузій), нейтропенія та лейкопенія.

Частіше це зустрічається при застосуванні високих доз (1200-1500 мг на добу) та у пацієнтів з розвинутими стадіями ВІЛ (особливо при поганому резерві кісткового мозку до початку лікування), переважно у хворих з кількістю СD₄+ клітин менше 100/мм³. У зв’язку з цими побічними ефектами може бути необхідним зменшення дози або відміна терапії. Частота нейтропенії збільшується також у пацієнтів, у яких на початку лікування зидовудином були знижені кількість нейтрофілів, рівень гемоглобіну та вітаміну В₁₂ у сироватці.

Тромбоцитопенія та панцитопенія з гіпоплазією кісткового мозку, істинна еритроцитарна аплазія, апластична анемія.

Метаболізм і розлади травлення.

Гіперлактатемія, лактоацидоз (див. розділ «Особливості застосування»), анорексія. Перерозподіл/кумуляція жирових відкладень на тілі (див. розділ «Особливості застосування»). Частота виникнення цього залежить від багатьох факторів, включаючи конкретну антиретровірусну комбінацію препаратів.

З боку психіки.

Тривога та депресія.

З боку нервової системи.

Головний біль, запаморочення, безсоння, парестезія, сонливість, зниження розумової діяльності, судоми.

З боку серцево-судинної системи.

Кардіоміопатія.

З боку системи дихання.

Задишка, кашель.

З боку шлунково-кишкового тракту.

Нудота, блювання, біль у животі та діарея, метеоризм, пігментація слизової оболонки рота, порушення смаку та диспепсія, панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи.

Підвищення рівня печінкових ферментів та білірубіну, печінкові дисфункції, зокрема тяжка гепатомегалія зі стеатозом.

З боку шкіри та підшкірних тканин.

Висипання та свербіж, пігментація нігтів та шкіри, кропив’янка, підвищена пітливість.

З боку скелетно-м’язової системи.

Міалгії, міопатії.

З боку сечовидільної системи.

Часте сечовиділення.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз.

Гінекомастія.

Загальні реакції.

Нездужання, пропасниця, генералізований біль, астенія, озноб, біль у грудях, грипоподібний синдром.

За даними клінічних досліджень, частота випадків нудоти та інших побічних ефектів, що часто зустрічаються, послідовно зменшується з часом після перших тижнів лікування зидовудином.

Побічні реакції при попередженні материнсько-ембріональної трансмісії.

Під час досліджень зидовудин при застосуванні у рекомендованих дозах добре переносився вагітними жінками. Частота побочних ефектів була такою ж самою, що і в групі плацебо. За данними дослідження, рівень гемоглобіну у немовлят, яких лікували зидовудином, був трохи нижчий, ніж у плацебо-групі, але гемотрансфузія не була потрібна. Анемія минала через 6 тижнів після завершення лікування зидовудином. Інші побічні ефекти та зміни лабораторних показників були подібні у плацебо-групі і групі, що лікувалась зидовудином. Віддалені результати впливу препарату на плід та немовля невідомі.

При застосуванні нуклеозидних аналогів (ламівудину та зидовудину) повідомлялося про випадки лактоацидозу, інколи летальні, асоційовані з тяжкою гепатомегалією та печінковим стеатозом (див. розділ «Особливості застосування»).

Невірапін

У пацієнтів, які приймали невірапін, спостерігалися випадки гепатиту, серйозної, загрозливої для життя гепатотоксичності та летального миттєвого гепатиту.

Перші 18 тижнів лікування є критичним періодом, який потребує пильного нагляду.

З боку крові та лімфатичної системи.

Гранулоцитопенія, анемія.

З боку імунної системи.

Гіперчутливість (включаючи анафілактичні реакції, ангіоневротичний набряк, кропив’янку), анафілактичні реакції, висипання з еозинофілією та системними симптомами.

З боку нервовової системи.

Головний біль.

З боку гастроінтестинальної системи.

Нудота, блювання, абдомінальний біль, діарея.

З боку гепатобіліарної системи.

Гепатит (включаючи серйозну та загрозливу для життя гепатотоксичність), жовтяниця, миттєвий гепатит (який може бути летальним).

З боку шкіри та підшкірних тканин.

Висипання, синдром Стівенса-Джонсона/токсичний епідермальний некроліз (який може бути летальним), ангіневротичний набряк, кропив’янка.

З боку опорно-рухового апарату.

Артралгія, міалгія.

Загальні розлади

Гарячка, втомлюваність.

Лабораторні дослідження.

Зміна функції печінки (проявляється зростанням рівня білірубіну, підвищенням активності печінкових ферментів – АЛТ, АСТ, гамаглютамілтрансферази, лужної фосфатази). Гіпофосфатемія, підвищення артеріального тиску. Побічні рекції виникали при одночасному застосуванні з тенофовіру дезопроксилу фумаратом та емтрицитабіном.

Найбільш серйозними побічними реакціями при застосуванні невірапіну були: синдром Стівенса-Джонсона; токсичний епідермальний некроліз; тяжка форма гепатиту; серйозна дисфункція печінки; синдром гіперчутливості, що супроводжувався висипаннями з підвищенням температури тіла, артралгією, міалгією, збільшенням лімфатичних вузлів; вісцеральні ураження, такі як гепатит; еозинофілія, гранулоцитопенія і ниркова дисфункція.

Повідомлялось про аутоімунні порушення (такі як хвороба Грейса), початок розвитку таких порушень дуже різний. Хвороба може розвинутись після багатьох місяців лікування.

Повідомлялось також про такі побічні реакції, як панкреатит, периферична невралгія, тромбоцитопенія. Про виникнення гепаторенального синдрому повідомлялось дуже рідко.

У пацієнтів, які приймали невірапін, спостерігалися випадки гепатиту, серйозної, загрозливої для життя гепатотоксичності та з летальним наслідком миттєвого гепатиту.

Передозування

Симптоми. Можливе посилення проявів побічної дії.

Лікування. Специфічного антидоту не існує. Промивання шлунка та кишечнику, застосування ентеросорбентів (активоване вугілля), симптоматична терапія.

У разі передозування пацієнт має перебувати під наглядом лікаря з метою виявлення проявів токсичності, при необхідності слід провести стандартну підтримуючу терапію.

Гемодіаліз та перитонеальний діаліз неефективні для видалення активних компонентів препарату, але посилюють виведення метаболіту зидовудину – глюкуроніду.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Даних про вплив ламівудину або зидовудину на жіночу фертильність немає. Встановлено, що ці препарати не впливають на кількість, морфологію та рухливість сперматозоїдів чоловіків.

Препарат не рекомендується застосовувати в перші три місяці вагітності (див. розділ «Протипоказання»).

Безпека застосування препарату вагітним не встановлена. За даними репродуктивних досліджень на тваринах, застосування аналогів нуклеозиду асоціювалося з деякими негативними наслідками, тому виключати канцерогенний ризик для плода людини не можна. Застосування препарату не рекомендоване до 14 тижня гестації. У вагітних підвищені гепатотоксичність, індукція ферментів, частота мутацій стійкості до препарату – близько 20 % навіть при одно- чи дворазовому застосуванні. Тому застосування комбінованого препарату у період вагітності можливе лише у разі, коли очікувана користь для матері перевищує можливий ризик для плода.

Повідомлялося про такі скороминущі побічні реакції, як гематологічні порушення (анемія та нейтропенія), метаболічні зміни (гіперлактатемія, підвищення рівня ліпази), що можуть бути наслідком порушення функції мітохондрій, у ВІЛ-негативних новонароджених, матері яких застосовували нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази під час вагітності або пологів. Спостерігалися також запізнілі порушення з боку нервової системи (артеріальна гіпертензія, судоми, неадекватна поведінка), хоча причинний взаємозв’язок цих явищ із застосуванням нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази у період вагітності або пологів не встановлений.

У ході дослідження застосування зидовудину жінкам з терміном вагітності більше 14 тижнів і подальше лікування новонароджених призвело до значного зменшення рівня трансмісії ВІЛ від матері до плода дитини (23 % у плацебо-групі порівняно з 8 % у групі). Вагітним пероральну терапію зидовудином розпочинали у період з 14 до 34 тижня вагітності і продовжували до початку пологів. Під час пологів зидовудин застосовувався внутрішньовенно. Новонароджені отримували зидовудин після досягнення віку 6 тижнів. Немовлятам, які не могли перорально приймати зидовудин, призначали препарат внутрішньовенно.

Віддалених даних про вплив зидовудину на плід та немовля немає. З огляду на дані досліджень канцерогенності та мутагенності на тваринах, ризик канцерогенезу в людини не можна виключити. Важливість цих даних для інфікованих і неінфікованих немовлят, яким застосовують зидовудин, невідома. Однак вагітні, які вирішують лікуватися зидовудином, мають знати про це.

Після перорального застосування один з компонентів – невірапін – легко проникає через плаценту та екскретується у грудне молоко. Оскільки невірапін і вірус проникають у грудне молоко, матерям не рекомендується годувати немовлят груддю, щоб уникнути вертикальної передачі ВІЛ від матері до дитини (див. розділ «Протипоказання»).

Діти

Препарат не можна призначати дітям у зв’язку з неможливістю коригування доз активних компонентів препарату.

Особливості застосування

Лікування препаратом слід проводити під наглядом лікаря, який має досвід лікування пацієнтів з ВІЛ та хворих на СНІД. У ході лікування необхідний моніторинг вірусного навантаження пацієнта та кількості СD4-лімфоцитів у крові.

Під час лікування необхідно інформувати пацієнта, що прийом препарату не запобігає передачі вірусу імунодефіциту людини статевим шляхом або через заражену кров і не виліковує від ВІЛ-інфекції, тому у пацієнтів зберігається ризик розвитку розгорнутої картини хвороби з пригніченням імунітету та виникненням опортуністичних інфекцій і злоякісних новоутворень. Хоча встановлено, що ризик розвитку опортуністичних інфекцій зменшується, даних про розвиток пухлин, включаючи лімфоми, недостатньо. За даними лікування пацієнтів з розвинутою стадією ВІЛ-хвороби, ризик розвитку лімфоми у них такий же, як і у пацієнтів, що не лікувалися зидовудином. У пацієнтів з початковою стадією ВІЛ-хвороби ризик розвитку лімфоми на тлі тривалого лікування зидовудином невідомий.

Вагітні, які вирішують питання про лікування препаратом з метою попередження ВІЛ-трансмісії до плода, мають знати, що у деяких випадках, незважаючи на лікування, ВІЛ-трансмісія можлива.

До початку лікування препаратом потрібно здійснити монотерапію невірапіном у дозі 200 мг на добу, протягом 14 діб. Якщо в цей час з’явилися:

• нетяжкі прояви шкірних реакцій у вигляді висипання на шкірі, пацієнту потрібно обов’язково перевірити лабораторні показники функції печінки. У разі помірного або значного відхилення АСТ та АЛТ від норми лікування препаратом розпочинати не слід;
• тяжкі прояви шкірних реакцій у вигляді висипу, що супроводжується пропасницею, пухирями, ранами у роті, кон’юнктивітом, набряками обличчя та/або гепатитом, еозинофілією, гранулоцитопенією, лімфаденопатією або нирковою недостатністю, лікування препаратом розпочинати не слід.

Комбінації зі ставудином бажано уникати у зв’язку з антагонізмом щодо зидовудину.

Перші 18 тижнів лікування невірапіном є критичним періодом, який потребує ретельного нагляду за пацієнтами для виявлення можливих тяжких та загрозливих для життя шкірних реакцій (включаючи синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз) або гепатиту/печінкової недостатності. Проте ризик розвитку порушення функції печінки залишається і після цього періоду, тому слід продовжувати проводити часте обстеження. На початку лікування невірапіном у жінок та у пацієнтів з підвищеною кількістю клітин СD4 (>250/мм² у дорослих жінок і > 400/мм² у дорослих чоловіків) спостерігається підвищений ризик розвитку побічних явищ з боку печінки, якщо у плазмі крові пацієнта виявляється РНК ВІЛ-1, тобто якщо концентрація РНК ВІЛ-1 становить ≥ 50 копій в 1 мл. У ході контрольованих і неконтрольованих досліджень серйозні та загрозливі для життя прояви гепатотоксичності спостерігалися в основному у пацієнтів із вірусним навантаженням ВІЛ-1 у плазмі крові 50 копій/мл або вище. У деяких випадках відбувалося прогресування порушення функції печінки навіть після припинення лікування. Пацієнтам, у яких з’явилися ознаки та симптоми гепатиту, виражені реакції шкіри або гіперчутливості, необхідно припинити застосування невірапіну і одразу звернутися за медичною консультацією до лікаря.

У пацієнтів, у яких у зв’язку з застосуванням невірапіну з’явилися шкірні реакції та/або порушення функції з боку печінки, спостерігався гострий некроз скелетних мязів.

Показано, що одночасне застосування преднізону (40 мг на добу протягом перших 14 днів прийому невірапіну) не призводить до зменшення частоти висипань, пов’язаних із застосуванням невірапіну, а, навпаки, може збільшити частоту і вираженість висипань протягом перших 6 тижнів лікування. Були ідентифіковані деякі чинники ризику розвитку тяжких шкірних реакцій, що включають порушення схеми лікування у початковій дозі 200 мг на добу протягом початкового періоду лікування, а також тривале зволікання з медичною консультацією після появи симптомів. Пацієнтів слід попередити, що висипання є головною ознакою токсичності невірапіну. У разі появи висипання необхідно негайно звернутися до лікаря. Більшість висипань, пов’язаних із невірапіном, виникають у межах перших 6 тижнів після початку лікування. Тому пацієнтам слід перебувати під наглядом лікаря для виявлення висипань протягом цього періоду. Пацієнтів необхідно попередити, що у разі виникнення висипання протягом двотижневого початкового періоду, не можна підвищувати дозу, поки ці висипання не зникнуть. Тривалість застосування препарату у дозі 200 мг на добу не повинна перевищувати 28 днів, після чого необхідно розпочати інше лікування через можливий ризик недостатньої дії на вірус та розвиток резистентності. Збільшення рівня АСТ або АЛТ у 2,5 раза і більше порівняно з верхньою межею норми та/або наявність супутнього гепатиту В та/або С на початку антиретровірусної терапії супроводжується підвищеним ризиком розвитку побічних реакцій з боку печінки під час проведення будь-якої антиретровірусної терапії, у тому числі і під час застосування схем, що включають невірапін. Пацієнтів слід попередити, що реакції з боку печінки є головними проявами токсичності невірапіну, тому протягом перших 18 тижнів потрібне ретельне спостереження. Пацієнтам слід повідомити, що у разі появи симптомів, які вказують на розвиток гепатиту, необхідно припинити застосування невірапіну і негайно звернутися до лікаря.

Перевірка функції печінки до початку лікування. Клінічні біохімічні аналізи, які включають аналізи для перевірки функціональної активності печінки, слід проводити перед початком лікування невірапіном і через відповідні інтервали під час лікування. При застосуванні невірапіну повідомлялося про зміни показників функції печінки, що іноді виникають уже в перші тижні лікування. Безсимтомне підвищення рівня ферментів печінки описується часто, і це не є безумовним протипоказанням для застосування невірапіну. Безсимтомне підвищення рівня гамаглутамілтрансферази не є протипоказанням для продовження лікування. Аналізи для перевірки функції печінки слід проводити через кожні 2 тижні протягом перших 2-х місяців лікування, на 3-му місяці лікування, а потім – регулярно під час усього періоду лікування. Аналізи для перевірки функціональної активності печінки слід також провести, якщо у пацієнта виникли ознаки або симптоми, які вказують на гепатит та/або підвищену чутливість. Якщо перед лікуванням або протягом лікування рівень АСТ або АЛТ у 2,5 раза або більше перевищує верхню межу норми, то аналізи для перевірки функціональної активності печінки слід проводити частіше. Лікарі і пацієнти повинні пильно стежити за появою будь-яких продромальних проявів, що вказують на наявність гепатиту. Пацієнтів слід попередити про те, що у разі появи цих ознак потрібно звертатися до лікаря. У цьому випадку застосування невірапіну слід припинити. Пацієнтам, які потребують припинення лікування через появу клінічних ознак гепатиту внаслідок застосування невірапіну, не можна поновлювати лікування невірапіном. Лікування невірапіном пацієнтів з помірною дисфункцією печінки (ступінь В за класифікацією Чайлда-П’ю) слід проводити з обережністю. Пацієнти з хронічним гепатитом В або С, яким проводять супутнє антиретровірусне лікування, мають підвищений ризик розвитку тяжких і потенційно летальних побічних явищ з боку печінки.

У пацієнтів з існуючою дисфункцією печінки, включаючи хронічний активний гепатит, відзначалася збільшена частота порушень функції печінки під час комбінованого протиретровірусного лікування, і тому за такими пацієнтами слід здійснювати ретельний нагляд. У разі появи ознак посилення захворювання печінки у таких пацієнтів рекомендується призупинити або повністю припинити лікування.

Захворювання печінки. У пацієнтів, які отримували невірапін, спостерігалася тяжка і загрозлива для життя гепатотоксичність, включаючи летальний фулмінантний гепатит. Ризик розвитку печінкових реакцій є найбільшим протягом перших 6 тижнів терапії (критичними є 18 тижнів). Протягом усього лікування препаратом, у зв’язку з тим, що в його складі є невірапін, слід продовжувати контроль за функціями печінки. Пацієнтів слід повідомити про те, що печінкові реакції є головними проявами токсичності з боку невірапіну. Пацієнтам із симптомами гепатиту слід відмінити препарат і негайно звернутися за медичною допомогою з обов’язковим проведенням лабораторного обстеження печінки.

Пацієнти з високим імунним статусом (велика кількість СD₄-лімфоцитів), з підвищеним рівнем АЛТ і АСТ і/або коінфіковані гепатитом В або С належать до групи підвищеного ризику.

З огляду на серйозні і загрозливі для життя випадки гепатотоксичності, препарат не слід призначати жінкам, показник СD₄+ яких перевищує 250 клітин/мм³, або чоловікам з показником СD₄+ більше 400 клітин/мм³, якщо користь від прийому препарату не перевищує ризик, пов'язаний з ним.

У жінок ризик розвитку реакцій з боку печінки з появою висипань у 3 рази більший (5,8 % порівняно з 2,2 %), а пацієнти з підвищеним показником СD₄ на початку прийому препарату мають більший ризик розвитку реакцій з боку печінки, пов'язаних з невірапіном.

Згідно з ретроспективним оглядом, жінки з показником СD₄ >250 клітин/мм³ мають у 12 разів більший ризик побічних реакцій з боку печінки порівняно з жінками, в яких показник СD₄ <250 клітин/мм³ (11,0 % порівняно з 0,9 %). Підвищений ризик спостерігався у чоловіків з показником СD₄ >400 клітин/мм³ (6,3 % порівняно з 1,2 % у чоловіків з показником СD₄ <400 клітин/мм³). Під час вибору антиретровірусних препаратів потрібно керуватися насамперед їх противірусною ефективністю.

Контроль стану печінки в процесі лікування. Клінічний і лабораторний контроль має тривати протягом усього періоду лікування препаратом, до складу якого входить невірапін. Лікарям і пацієнтам слід ретельно стежити за появою будь-яких продромальних проявів або даних аналізів, що свідчать про гепатит, таких як анорексія, нудота, жовтяниця, білірубінурія, ахолічний кал або збільшення болючості печінки. Пацієнтів слід застерегти, що у разі виявлення цих ознак необхідно звернутися за медичною допомогою.

Якщо АСТ або АЛТ становить > 2,5 х ULN (верхня межа норми) до або під час лікування, аналіз функції печінки слід проводити частіше. Невірапін протипоказано призначати пацієнтам, у яких АСТ або АЛТ до лікування становить > 5 х ULN (див. розділ «Протипоказання»).

Якщо АСТ або АЛТ збільшується до рівня > 5 х ULN протягом лікування, застосування невірапіну слід негайно припинити. Якщо АСТ або АЛТ повернулися до своїх початкових рівнів і у пацієнта немає жодних клінічних ознак або симптомів гепатиту або загальних симптомів і якщо результати аналізів не свідчать про будь-які порушення функцій органів, можна поновити прийом невірапіну, ґрунтуючись на клінічних потребах. У разі повторного виникнення відхилень у функції печінки застосування невірапіну слід припинити зовсім.

Під час вибору антиретровірусних препаратів потрібно керуватися насамперед їх противірусною ефективністю.

У зв’язку з наявністю у складі препарату невірапіну можливий розвиток рабдоміолізу у тих пацієнтів, у яких спостерігалися реакції з боку шкіри та/або печінки.

Гематологічні реакції. Пацієнтам, яким призначене лікування препаратом, необхідний контроль розгорнутих аналізів периферичної крові. На ранній стадії захворювання на ВІЛ-інфекцію аналізи крові можна контролювати через кожні 1–3 місяці. При розгорнутій клінічній картині захворювання контроль необхідний 1 раз на 2 тижні протягом перших трьох місяців терапії, у подальшому – 1 раз на місяць.

У разі тяжкої анемії або мієлосупресії під час лікування препаратом або для пацієнтів з уже ураженим кістковим мозком (тобто гемоглобін нижче 9 г/дл (5,59 ммоль/л) або кількість нейтрофілів менше 1,0 х 10⁹/л) може бути потрібним зниження дози зидовудину. У зв’язку з неможливістю зниження дози комбінованого препарату потрібно призначити окремо зидовудин та ламівудин. Рибавірин підвищує ризик розвитку анемії при одночасному застосуванні з зидовудином, тому не рекомендується суміщати рибавірин та зидовудин. Це особливо важливо для пацієнтів з відомою зидовудиніндукованою анемією в анамнезі.

Порушення функції нирок. У зв’язку з необхідністю корекції дози для хворих із нирковою недостатністю (кліренс креатиніну – менше 50 мл/хв) рекомендовано застосовувати ламівудин, зидовудин і невірапін окремо.

Панкреатит. У пацієнтів, які лікувалися ламівудином, зидовудином і невірапіном, описані поодинокі випадки панкреатиту. Однак залишається нез’ясованим, чи пов’язані ці випадки з лікуванням медичними препаратами, чи вони є наслідком власне хвороби. До встановлення діагнозу слід припинити лікування препаратом.

Лактоацидоз.  Ризик розвитку молочнокислого ацидозу, вираженої гепатомегалії зі стеатозом, які спостерігаються при лікуванні антиретровірусними препаратами – аналогами нуклеозиду, можуть призвести до тяжкої необоротної печінкової і ниркової недостатності. До ранніх симптомів (симптоматична гіперлактатемія) належать доброякісні гастроентерологічні симтоми (нудота, блювання та абдомінальний біль), неспецифічне нездужання, втрата апетиту, втрата маси тіла, респіраторні симптоми (швидке або глибоке дихання) або неврологічні симптоми (включаючи рухову слабкість). Лактоацидоз має високу смертність та може асоціюватися з панкреатитом, печінковою або нирковою недостатністю. Вони можуть з’явитися через кілька місяців лікування та призвести до летального наслідку; частіше виникають у жінок (особливо жінок з ожирінням), у пацієнтів з гепатомегалією, гепатитом та іншими відомими факторами ризику захворювань печінки та печінкового стеатозу (включаючи деякі препарати та алкоголь). Особливий ризик становлять пацієнти, ко-інфіковані гепатитом С, та ті, хто лікується альфа-інтерфероном та рибаверином.

У разі клінічних проявів ацидозу/лактоацидозу і значного погіршення лабораторних показників функції печінки застосування препарату рекомендовано припинити.

Вплив на мітохондрії. Нуклеозидні та нуклеотидні аналоги призводять до ураження мітохондрій різного ступеня тяжкості. Кожна дитина, яка зазнає in utero впливу нуклеозидних чи нуклеотидних аналогів, навіть ВІЛ-негативна, повинна пройти клінічне та лабораторне обстеження щодо можливого ураження мітохондрій. Серед побічних реакцій головним чином повідомлялося про гематологічні порушення (анемія, нейтропенія), метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпідемія). Ці явища мали транзиторний характер. Повідомлялося про пізні неврологічні порушення (гіпертонія, судоми, аномальна поведінка).

Остеонекроз. Про випадки розвитку остеонекрозу повідомляли особливо часто пацієнти, які мали розгорнуту картину ВІЛ-інфекції та/або довготривале лікування антиретровірусними препаратами та/або застосування кортикостероїдів, зловживання алкоголем, тяжку імуносупресію, високий індекс маси тіла. У цих випадках потрібно дослідити стан суглобів та розпочати лікування (у разі необхідності). Пацієнтів слід попередити про необхідність звертатися за медичною допомогою у разі появи болю, ригідності або рухових порушень.

Перерозподіл жирових відкладень. Перерозподіл/кумуляція жирових відкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального ґенезу, дорсоцервікальне жирове відкладення, зменшення жирових відкладень на кінцівках та обличчі і збільшення молочних залоз, підвищений рівень ліпідів у сироватці крові та глюкози крові спостерігаються як окремо, так і разом у деяких пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію. При клінічному обстеженні слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жирових відкладень, визначати рівень ліпідів сироватки та глюкози крові. Лікування порушення розподілу ліпідів слід проводити згідно з відповідними клінічними рекомендаціями у стаціонарі.

Постконтактна профілактика. Про появу серйозних ознак гепатотоксичності, включаючи розвиток печінкової недостатності, що вимагає трансплантації печінки, повідомляли при багаторазовому застосуванні невірапіну з метою постконтактної профілактики для осіб, які не були ВІЛ-інфікованими, що не належить до схвалених показань для застосування цього препарату. Застосування невірапіну для постконтактної профілактики, зокрема тривалість лікування, не оцінювали у ході спеціального дослідження, і тому застосовувати препарат з цією метою не рекомендується.

Комбіноване лікування із застосуванням невірапіну не дає змоги вилікувати, інфікованих ВІЛ-1, тому у пацієнтів можуть і надалі виникати захворювання, пов’язані із прогресуванням ВІЛ-1-інфекції, включаючи розвиток умовно патогенних інфекцій.

Жінкам, які приймають невірапін, не слід застосовувати гормональні протизаплідні засоби, крім депо-медроксипрогестерону ацетату як єдиного методу контрацепції, оскільки невірапін може знижувати концентрацію цих засобів у плазмі крові. Крім того, у разі застосування постменопаузальних гормональних засобів під час лікування невірапіном слід контролювати терапевтичний ефект таких засобів.

Шкірні реакції. У пацієнтів, які отримували препарат, спостерігалися тяжкі та загрозливі для життя шкірні реакції, які можуть спричинити летальний наслідок. У разі виникнення навіть поодиноких висипань слід ретельно спостерігати за станом пацієнта. Застосування препарату потрібно припинити і згодом не поновлювати, якщо у пацієнта спостерігаються висипання, у тому числи такі, що супроводжуються системними симптомами (такими як пропасниця, пухирі, ураження слизової оболонки порожнини рота, кон’юнктивіт, набряк обличчя, біль у м’язах або суглобах, загальний дискомфорт), включаючи синдром Стівенса-Джонсона або токсичний епідермальний некроліз.

У зв’язку з наявністю у складі препарату невірапіну можливий розвиток рабдоміолізу у тих пацієнтів, у яких спостерігалися реакції з боку шкіри та/або печінки.

Пацієнти літнього віку. Спеціальних даних немає, однак рекомендується приділяти особливу увагу цій групі хворих у зв’язку з віковими змінами, таким, як зниження функції нирок і порушенням гематологічних показників.

Синдром імунного відновлення. Застосування комбінованої антиретровірусної терапії може спричинити активізацію повільно прогресуючих і резидуальних опортуністичних інфекцій (наприклад, інфекцій, збудниками яких є Mycobacterium avium, Cytomegalovirus, або пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecil [PCP], туберкульозу). У такому разі застосовується відповідна адекватна терапія. Повідомлялося про аутоімунні порушення (такі як хвороба Грейса, поліміозит та синдром Гійєна-Барре), початок розвитку таких порушень дуже різний. Хвороба може розвинутись після багатьох місяців лікування.

Даний препарат містить 120 мг моногідрату лактози у кожній таблетці. При прийомі в рекомендованій дозі 2 таблетки на добу добова доза лактози становитиме 240 мг. Пацієнтам зі спадково зумовленою аномалією обміну речовин – галактоземією – препарат не призначають.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Спеціальних досліджень з цього приводу не проводилося. Враховуючи можливі побічні ефекти з боку нервової системи, пацієнтів, які приймають комплекс ламівудин, зидовудин, невірапін, потрібно попередити про можливість виникнення реакцій, які негативно вплинуть на здатність керувати механізмами.

Слід враховувати загальний стан пацієнта та профіль побічних ефектів препарату при вирішенні питання про можливість здійснення цих видів діяльності.

У зв’язку з тим що лікарський засіб є рекомендованою схемою І ряду ВАРТ, взаємодії з іншими лікарськими засобами, які застосовують для антиретровірусної терапії, у даній інструкції не наводяться. Для посилення цієї схеми рекомендується звернутися до Інструкції для медичного застосування інших антиретровірусних засобів, які планується застосовувати у лікуванні.

Оскільки до складу препарату входять ламівудин, зидовудин та невірапін, будь-які форми взаємодії, притаманні для кожного з цих препаратів, будуть характерні також для нього. Нижче наведено неповний перелік взаємодій, але зазначено основні класи препаратів, які рекомендується призначати з обережністю.

Ламівудин/зидовудин

Імовірність метаболічної взаємодії з ламівудином низька, враховуючи обмежений метаболізм препарату і низький рівень його зв’язування з білками, а також практично повне виведення його нирками у незміненому вигляді.

Ламівудин виводиться здебільшого шляхом активної органічної катіонної секреції. Необхідно враховувати можливість взаємодії з препаратами, що застосовуються одночасно з ламівудином, особливо тоді, коли основним шляхом виведення є активна ниркова секреція за участю органічної катіонної транспортної системи (наприклад із триметоприм). Активні речовини, що виводяться переважно способом активної органічної аніонної секреції або гломерулярної фільтрації, очевидно, не призводять до клінічно значимої взаємодії з ламівудином.

Спостерігається помірне збільшення максимального рівня зидовудину (28 %) при одночасному призначенні зидовудину та ламівудину, хоча загалом концентрація суттєво не змінюється. Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину (див. розділ «Фармакологічні властивості», «Фармакокінетика»).

Зидовудин елімінується, головним чином, шляхом кон’югації у печінці до неактивного глюкуронідного метаболіту. Активні речовини, що також елімінуються шляхом печінкового метаболізму, особливо через глюкуронізацію, потенційно можуть затримувати метаболізм зидовудину.

Інші активні речовини, серед яких ацетилсаліцилова кислота, кодеїн, морфін, метадон, індометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, клофібрат, дапсон та ізопринозин (перелік не обмежується лише цими препаратами), можуть впливати на метаболізм зидовудину шляхом конкурентного пригнічення глюкуронізації або прямого пригнічення печінкового мікросомального метаболізму. Тому потрібно враховувати можливість взаємодії при призначенні цих медичних препаратів, особливо для хронічного лікування, у комбінації з зидовудином.

Сумісне застосування, здебільшого в гострих випадках, з потенційно нефротоксичними або мієлосупресивними препаратами (наприклад із системним пентамідином, дапсоном, піриметаміном, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловіром, інтерфероном, вінкристином, вінбластином та доксорубіцином) також може збільшувати ризик побічної дії зидовудину. Коли одночасне застосування цих медичних препаратів необхідне, слід ретельно контролювати функцію нирок та гематологічні параметри, у разі необхідності – зменшувати дозу одного або кількох препаратів.

Оскільки у деяких хворих, які застосовують Зидовудин, можуть розвинутись опортуністичні інфекції, може бути доцільним профілактичне призначення антимікробних препаратів. Така профілактика може включати ко-тримоксазол, пентамідин у вигляді аерозолю, піриметамін та ацикловір. Обмежені дані клінічних досліджень свідчать, що при одночасному застосуванні з цими препаратами не спостерігається збільшення частоти розвитку побічних реакцій на зидовудин.

Протягом одночасного лікування гепатиту С у разі застосування рибаверину у зв’язку з присутністю зидовудину повідомлялося про посилення анемії. Тому застосування рибаверину разом з зидовудином не рекомендується.

Ламівудин не застосовують разом із препаратами, які містять емприцитабін.

Ламівудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфоритування залцитабіну при одночасному застосуванні, тому одночасне застосування не рекомендується.

↑ підвищення, ↓ зниження, ↔ рівні залишаються не зміненими: максимальної концентрації (далі – ), площі під кривою концентрації (далі – AUC), мінімальної концентрації (далі – ).

Невірапін.

На абсорбцію невірапіну не впливає прийом їжі, антацидні або лікарські засоби, до складу яких входить лужний буферний препарат.

Невірапін може зменшувати концентрацію у плазмі крові засобів, які активно метаболізуються в організмі людини за допомогою ферментів цитохрому Р450.

Застосування препарату у комбінації з аналогами нуклеозидів (диданозин, залцитабін) не потребує змін у режимі дозування.

Невірапін зменшує показник площі під кривою «концентрація – час» (AUC) ефавірензу на 28 %, тому при одночасному застосуванні з невірапіном доцільно підвищити дозу ефавірензу до 800 мг на добу.

Препарати звіробою продірявленого (Hypericum perforatum) зменшують концентрацію невірапіну та інших ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази в крові (навіть до рівня нижче терапевтичного), тому їх одночасне застосування не рекомендується (можливі втрата ефективності і розвиток стійкості вірусів).

При одночасному застосуванні невірапіну із циметидином збільшується мінімальна стійка концентрація невірапіну у плазмі крові.

Еритроміцин інгібує утворення гідроксильованих метаболітів невірапіну.

↑ підвищення, ↓ зниження, ↔ рівні залишаються не зміненими: максимальної концентрації (далі – ), площі під кривою концентрації (далі – AUC), мінімальної концентрації (далі – ).

Лікарські засоби		Результати взаємодії	Рекомендації щодо застосування
Антиретровірусні засоби
Тенофовір 300 мг 4 рази		Рівні концентрацій у плазмі для обох препаратів залишаються незміненими	Одночасне застосування не потребує корекції дози
Атазанавір/ ритонавір 300/100 мг 4 рази 400/100 мг 4 рази		Атазанавір/ ритонавір 300/100 мг: AUC атазанавіру/ ритонавір  ↓ 0,58  атазанавіру/ ритонавір  ↓ 0,28  атазанавіру/ ритонавір  ↓ 0,72 Атазанавір/ ритонавір 400/100 мг: AUC атазанавіру/ ритонавір  ↓ 0,81  атазанавіру/ ритонавір  ↓ 0,41  атазанавіру/ ритонавір  ↔ 1,02 (поріняно з 300/100 мг без невірапіну) AUC невірапіну ↑ 1,25  невірапіну ↑ 1,32  невірапіну ↑ 1,17	Не слід застосовувати одночасно
Дарунавір/ ритонавір 400/100 мг 2 рази		AUC дарунавіру ↑ 1,24  дарунавіру ↔ 1,02  дарунавіру ↑ 1,40 AUC невірапіну ↑ 1,27  невірапіну ↑ 1,47  невірапіну ↑ 1,18	Можна застосовувати одночасно. Взаємодія комбінації дарунавір/ритонавір (ритонавір у низьких дозах) з ламівудином/ зидовудином не вивчалась. Різний метаболізм, взаємодія не очікується
Фосампревір 1,4 мг 2 рази		AUC ампренавіру ↓ 0,67  ампренавіру ↓ 0,65  ампренавіру ↓ 0,75 AUC невірапіну ↑ 1,29  невірапіну ↑ 1,34  невірапіну ↑ 1,25	Не слід застосовувати одночасно (якщо фосампревір не посилений ритонавіром)
Фосампревір/ ритонавір 700/100 мг 2 рази		AUC ампренавіру ↔ 0,89  ампренавіру ↓ 0,81  ампренавіру ↔ 0,97 AUC невірапіну ↑ 1,14  невірапіну ↑ 1,22 невірапіну ↑ 1,13	Одночасне застосування не потребує корекції дози. Взаємодія комбінації фосампревіру/ритонавіру (у дослідженнях використовувався ампренавір) з ламівудином/ зидовудином не вивчалась. Взаємодія не очікується
Лопінавір/ритонавір 400/100 мг, капсули, 2 рази		AUC лопінавіру ↓ 0,73  лопінавіру ↓ 0,54  лопінавіру ↓ 0,81	Рекомендується підвищувати дозу лопінавіру/ритонавіру до 533/133 мг двічі на добу (4 капсули) або 500/125 мг (5 таблеток по100/25 мг) з їжею. Корекція дози не потрібна
Ритонавір 600 мг 2 рази		AUC ритонавіру ↔ 0,92  ритонавіру ↔ 0,93  ритонавіру ↔ 0,93 Ритонавір не впливає на фармакокінетичні показники невірапіну	Одночасне застосування не потребує корекції дози
Саквінавір/ритонавір		Немає даних. Взаємодія не очікується	Одночасне застосування не потребує корекції дози
Тапранавір		Не очікується значимої взаємодії	Одночасне застосування не потребує корекції дози
Нелфінавір		Не очікується значимої взаємодії	Одночасне застосування не потребує корекції дози
Енфувіртид		Різний метаболізм, взаємодія не очікується	Одночасне застосування не потребує корекції дози
Маравірок 300 мг 4 рази		AUC маравіроку ↔  маравіроку ↔  маравіроку ↔	Одночасне застосування не потребує корекції дози
Ралтеглавір 400 мг 2 рази		Немає даних. Взаємодія не очікується	Одночасне застосування не потребує корекції дози
Антибактеріальні засоби
Кларитроміцин		AUC невірапіну ↑ 26 %, AUC кларитроміцину ↓ 30 %	Здійснювати моніторинг ефективності або призначити альтернативний препарат
Рифабутин		↓ AUC невірапіну ↑ рифабутину	У деяких пацієнтів спостерігаються значні збільшення в експозиції рифабутину, що може збільшити ризик токсичності. Проте необхідності в корекції дози немає
Рифампіцин		↓ AUC невірапіну 20-58 %	Не слід застосовувати одночасно
Протигрибкові засоби
Флуконазол	AUC флуконазолу ↔ 0,94  флуконазолу ↔ 0,93  флуконазолу ↔ 0,92 Всі фармакокінетичні показники ↑100 %		Підвищений ризик гепатотоксичності, що потребує ретельного моніторингу функції печінки
Ітраконазол	Немає даних. Ймовірна двобічна взаємодія		За можливості – моніторинг рівня невірапіну та ітраконазолу
Кетоконазол	↓ кетоконазолу 63 % ↑ AUC невірапіну 15-30 %		Одночасне застосування не рекомендовано
Антациди
Циметидин	AUC невірапіну не впливає на параметри циметидіну. ↑  та AUC невірапіну на 1,07 %		Одночасне застосування не потребує корекції дози
Антикоагулянти
Варфарин	Немає даних		Можливе підвищення або зниження рівнів варфарину, тому рекомендовано здійснювати моніторинг
Контрацептиви
Ін’єкційні медроксипрогестерону ацетат 150 мг тричі на місяць	AUC ДМПА ↔  ДМПА ↔  ДМПА ↔ ↑ AUC невірапіну 1.20  невірапіну ↑ 1.20		Можна застосовувати одночасно
Гормональні контрацептиви	↓ АUС етиніл-естрадіолу 20 %		Слід використовувати додаткові або альтернативні методи
Пероральні	АUС етнілестрадіол + норгестімат ↔
Метадон
Метадон	↓ АUС метадону AUC невірапіну ↔		Часто розвивається абстинентний синдром та необхідне ↑ дози метадону

Загальні взаємодії

Слід уникати застосування комбінації зі ставудином у зв’язку з виявленим антагонізмом щодо складових комбінованого препарату – ламівудину і зидовудину.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Комбінований лікарський засіб, що містить три противірусні компоненти – ламівудин, зидовудин і невірапін – які виявляють високу активність відносно ретровірусів, включаючи ВІЛ.

Ламівудин – противірусний засіб з високою активністю відносно ретровірусів, включаючи віруси імунодефіциту людини (ВІЛ).

Потрапляючи у клітину (як в інфіковану, так і в інтактну), ламівудин за участю клітинних кіназ піддається фосфорилюванню з утворенням 5-трифосфатної похідної сполуки, якій властиве інгібування ДНК- і РНК-залежної зворотної транскриптази вірусів імунодефіциту людини, що призводить до пригнічення реплікації вірусів. Ламівудин-5-трифосфат діє як інгібітор і одночасно як субстрат для зворотної транскриптази вірусу. Утворення вірусної ДНК також блокується за рахунок вбудовування ламівудин–фосфату у відповідні ланцюжки її молекули із наступним розривом ланцюжків. Конкуруюча взаємодія ламівудин-5-трифосфату зі зворотною транскриптазою вірусу імунодефіциту людини приблизно в 100 разів сильніша, ніж із людською клітинною α-полімеразою.

Ламівудин активний відносно зидовудин–резистентних штамів ВІЛ, а при застосуванні у комбінації із зидовудином уповільнює розвиток стійкості до зидовудину у пацієнтів, які раніше не отримували лікування антиретровірусними препаратами. Пригнічує слабше, ніж зидовудин, клітини-попередники кісткового мозку, а також проявляє менш виражену цитотоксичну дію на лімфоцити периферичної крові, лімфоцитарні і моноцитарно-макрофагальні клітинні лінії.

Зидовудин – противірусний засіб із високою активністю відносно ретровірусів, включаючи віруси імунодефіциту людини (ВІЛ). Конкурентко блокує зворотну транскриптазу, вибірково інгібує реплікацію вірусної ДНК.

Потрапляючи у клітину (як в інфіковану, так і в інтактну), зидовудин за участю клітинних кіназ піддається фосфорилюванню з утворенням трифосфатної сполуки. Зидовудин–трифосфат діє як інгібітор і одночасно як субстрат для зворотної транскриптази вірусу. Утворення вірусної ДНК також блокується завдяки вбудові зидовудин–фосфату у відповідні ланцюжки її молекули з розривом ланцюжків. Конкуруюча взаємодія зидовудину–трифосфату зі зворотною транскриптазою вірусу імунодефіциту людини приблизно у 100 разів сильніша, ніж з людською a-полімеразою.

Невірапін – ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази вірусу імунодефіциту людини І типу (ВІЛ-1). Невірапін безпосередньо зв’язується зі зворотною транскриптазою і блокує РНК- і ДНК-залежну активність ДНК-полімерази, що призводить до руйнування каталітичного центру вірусного ензиму. Дія невірапіну не пов’язана із конкурентним впливом щодо нуклеозидів і трифосфатів нуклеозидів. Препарат не впливає на зворотну транскриптазу вірусу імунодефіциту людини II типу (ВІЛ-2), а також неактивний відносно ДНК полімерази людини α, β, γ, δ.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Всі три компоненти препарату швидко абсорбуються з кишечнику, біодоступність невірапіну становить > 90 %, ламівудину – 80-85 %, зидовудину – 60-70 %. 

Після внутрішнього прийому (одноразової дози 200 мг) спочатку досягається максимальна концентрація зидовудину – приблизно через 30 хвилин, через 1 годину – ламівудину і тільки через 4 години – невірапіну. Зв’язування з білками плазми крові становить для зидовудину – приблизно 36 %, для ламівудину 34-38 %, для невірапіну – приблизно 60 %.

Розподіл. Усі три компоненти проникають крізь гематоенцефалічний та плацентарний бар’єри, виявляються у спермі, грудному молоці, крові плода. Через 2-4 години після перорального прийому співвідношення між концентрацією активної речовини у лікворі і в сироватці крові становить для ламівудину – 0,12, для зидовудину – 0,5. Концентрація невірапіну у спинномозковій рідині становить 45 ± 5 % від її концентрації у плазмі.

Невірапін піддається біотрансформації у печінці за допомогою ферментів цитохрому Р450 з утворенням кількох гідроксильованих метаболітів.

Виведення. Ламівудин виводиться нирками переважно у незміненому вигляді, період напіввиведення становить приблизно 5-7 годин.

Зидовудин піддається розпаду у печінці шляхом кон’югації з глюкуроновою кислотою, приблизно 30 % зидовудину виводиться нирками у незміненому вигляді.

Невірапін – близько 81,3 ± 11,1 % препарату виводиться нирками, близько 10,1 ± 1,5 % – із калом. Менш ніж 5 % незміненого невірапіну визначається у сечі, інша кількість виводиться у вигляді глюкуронідних кон’югатів гідроксильованих метаболітів. Період напіввиведення після одноразового прийому 200 мг невірапіну становить 45 годин, при курсовому застосуванні зменшується до 25-30 годин. 

При нирковій недостатності концентрації ламівудину і зидовудину у крові підвищуються внаслідок уповільнення їх елімінації кислотою.

Невірапін та ламівудин не кумулюють в організмі.

При печінковій недостатності може відзначатись кумуляція зидовудину внаслідок уповільнення його зв’язування з глюкуроновою кислотою. Хворим із тяжкою печінковою недостатністю може бути потрібним зменшення дози зидовудину (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Карциногенез, мутагенез: наявність мутагенного та карциногенного потенціалу ламівудину, зидовудину і невірапіну за результатами досліджень не підтверджується.

Основні фізико-хімічні властивості

таблетки, вкриті оболонкою, двоопуклі, продовгуваті, білого кольору, з відбитком «С» з одного боку та «72» з іншого.

Упаковка

По 60 таблеток у пластиковому контейнері з кришечкою та з контролем першого розкриття, по 1 пластиковому контейнеру в картонній пачці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Ауробіндо Фарма Лімітед (Юніт ІІІ)/Aurobindo Pharma Limited (Unit III).

Місцезнаходження

Юніт ІІІ, Сарвей № 313, № 314 Блоки I, II, III та IV, Бачупалі Віладж, Кутубуллапур Мандал, Ранджа Реді Дістрікт (А.Р), Індія/

Unit III, Survey No 313, 314, - Block I, II, III, IV, Bachupally Village, Quthubullapur Mandal, Ranga Reddy District, (А.Р), India