Ламивудин 150 мг/зидовудин 300 мг и эфавиренз 600 мг комби-упак: таб п/о №90 (15х6):

Загальна характеристика

Ламівудин 150 мг і Зидовудин 300 мг

Основні фізико-хімічні властивості

таблетки, вкриті оболонкою, у вигляді каплетів, двоопуклі, білого або майже білого кольору, з відбитками „С” і „60” на одному боці;

Склад

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить ламівудину 150 мг і зидовудину 300 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят, кремнію діоксид колоїдний, магнію стеарат, система для нанесення плівкового покриття – опадрі білий (гіпромелоза, титану діоксид, поліетиленгліколь 400, полісорбат 80).

Ефавіренз 600 мг

Основні фізико-хімічні властивості

двоопуклі довгасті таблетки, вкриті плівковою оболонкою, жовтого кольору, з відбитком «D» на одному боці, та «37» на іншому;

Склад

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить ефавірензу 600 мг.

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лаурилсульфат натрію, натрію кроскармелоза, гідроксипропілцелюлоза, моногідрат лактози, магнію стеарат, система для нанесення плівкового покриття – опадрі жовтий (гіпромелоза, титану діоксид, поліетиленгліколь та заліза оксид жовтий).

Форма випуску

Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Ламівудин 150 мг і Зидовудин 300 мг

Противірусні засоби для системного застосування. Нуклеозидні і нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТС J05A F30.

Ефавіренз 600 мг

Противірусні засоби для системного застосування. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТС J05A G03.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Ламівудин 150 мг і Зидовудин 300 мг

Комбінований лікарський засіб, що містить два противірусних компоненти – ламівудин і зидовудин, які виявляють високу активність відносно ретровірусів, включаючи віруси імунодефіциту людини (ВІЛ). Потрапляючи в клітину, обидва активні компоненти препарату піддаються фосфорилюванню з утворенням трифосфатних сполук – ламівудин-5-трифосфату і зидовудин-трифосфату, які діють одночасно і як субстрати, і як інгібітори для зворотної транскриптази вірусів імунодефіциту людини (ВІЛ). Монофосфатні форми обох компонентів препарату здатні включатись у ланцюги вірусної ДНК, внаслідок чого відбувається розрив ланцюгів з подальшою блокадою утворення вірусної ДНК і пригніченням вірусної активності.

Трифосфати ламівудину і зидовудину мають значно меншу спорідненість з ДНК-полімеразами людських клітин.

Застосування комбінації ламівудину із зидовудином уповільнює розвиток резистентності до зидовудину у пацієнтів, яким раніше не застосовували антиретровірусні препарати, а також значно знижує ризик прогресування ВІЛ-інфекції.

Ефавіренз 600 мг

Противірусний засіб, ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази вірусу імунодефіциту людини типу І (ВІЛ-1). Дія ефавірензу не пов'язана із конкурентним впливом щодо нуклеозидів і трифосфатів нуклеозидів. Пригнічує активність немутованого типу або стійкого до зідовудину лабораторного чи клінічного штаму вірусу. Препарат не впливає на зворотну транскриптазу вірусу імунодефіциту людини типу II (ВІЛ-2), а також неактивний відносно ДНК-полімерази людини (α, β, γ та δ). Не ефективний при використанні для монотерапії, у зв’язку з швидкою (протягом декількох тижнів) появою мутантних вірусів, та розвитком перехресної резистентності до вірусу.

Фармакокінетика.

Всмоктування. 

Ламівудин 150 мг і Зидовудин 300 мг

Активні компоненти препарату швидко і практично цілком абсорбуються з кишечнику, біодоступність ламівудину становить 80-85 %, зидовудину – 60-70 %. Після перорального застосування препарату максимальна концентрація ламівудину в сироватці крові досягається через 1 год, зидовудину – через 30 хв.

Розподіл. Обидва активні компоненти проникають крізь гематоенцефалічний та плацентарний бар’єр, виявляються у спермі, грудному молоці, крові плода. Через 2-4 год після перорального застосування співвідношення між концентрацією активної речовини в лікворі і в сироватці крові становить для ламівудину – 0,12, для зидовудину – 0,5.

Виведення. Ламівудин виводиться нирками переважно у незміненому вигляді, період напіввиведення (Т_1/2) становить приблизно 5-7 год. Зидовудин піддається розпаду в печінці шляхом кон’югації з глюкуроновою кислотою, приблизно 30 % зидовудину виводиться нирками в незміненому вигляді. При нирковій недостатності концентрації обох активних компонентів у крові підвищуються внаслідок уповільнення їх елімінації. При печінковій недостатності може мати місце кумуляція зидовудину внаслідок уповільнення його зв’язування з глюкуроновою кислотою.

Ефавіренз 600 мг

Максимальна концентрація ефавірензу на рівні 1,6 - 9,1 µМ в сироватці крові досягається приблизно через 5 год після внутрішнього застосування препарату в одноразовій дозі від 100 мг до 1 600 мг. Збільшення максимальної концентрації (С_max)  та площі під кривою концентрація – час (AUC), пов’язане з розміром дози, спостерігається до 1 600 мг, збільшення С_max та AUC при підвищенні дози від 200 мг до 400 мг та 600 мг – пропорційне; при застосуванні дози більше, ніж 600 мг на добу збільшення не є пропорційним, що свідчить про зниження рівня поглинання.

Час досягнення максимальних концентрацій (3 - 5 год) не змінюється при багаторазовому застосуванні. Стабільні концентрації в плазмі спостерігаються після застосування препарату протягом 6 - 7 діб.

При застосуванні будь якої дози ефавірензу разом з жирною їжею С_max та AUC більші, ніж для такої ж дози за умови приймання натщесерце .

Розподіл. Зв'язування з білками плазми крові (здебільшого з альбуміном) становить – 99,5 - 99,75 %. В основному метаболізується системою цитохромів Р₄₅₀ до гідроксильованих метаболітів з наступною їх глюкоронізацією. Головними ізоферментами, відповідальними за метаболізм, є CYРЗА4 та CYP2B6. Препарат виявляє спрямовану дію на ізоферменти цитохрому Р₄₅₀: інгібує 2С9, 2С19, ЗА4, а в концентраціях значно більших за терапевтичні інгібує CYP2D6, CYPIA2, стимулює індукцію CYP2E1, CYP3A4, що в свою чергу призводить до прискорення власного метаболізму.

Виведення: у ефавірензу порівняно тривалий період напіввиведення – 52 - 76 год після застосування одноразової дози та 40 - 50 год після багаторазового приймання. Приблизно 14 – 34 % виводиться з сечею у вигляді метаболітів (1 % в незміненому вигляді) та 16 – 61 % з калом.

У пацієнтів зі складними ураженнями печінки період напіввиведення подовжується, що означає можливість більшого накопичення.

У пацієнтів дитячого віку фармакокінетика ефавірензу подібна фармакокінетиці дорослих. У дітей, які отримували дозу препарату еквівалентну 600 мг для дорослих (коригування дози було проведене залежно від маси тіла дитини), стабільні С_max  була 14,1 µМ, С_min – 5,6 µМ, AUC – 216 µМ.

Показання для застосування

У складі комбінованої антиретровірусної терапії ВІЛ-інфекції.

Спосіб застосування та дози

Для лікування ВІЛ-інфекції дорослим та дітям старше 12 років з масою тіла > 40 кг комплекс призначають внутрішньо, одна таблетка „Ламівудин 150 мг і Зидовудин 300 мг”, вранці, незалежно від приймання їжі. Таблетку слід ковтати цілою і запивати водою.

Друга таблетка „Ламівудин 150 мг і Зидовудин 300 мг” та таблетка „Ефавіренз 600 мг” – ввечері, натщесерце, бажано перед сном. Таблетки слід ковтати цілими і запивати водою.

Тривалість терапії визначається лікарем індивідуально, враховуючи кількость CD4-лімфоцитів пацієнта.

Корекція дозування для хворих літнього віку. Фармакокінетика препарату у літніх пацієнтів не вивчалася. Зважаючи на те, що з віком знижується ниркова функція та змінюються гематологічні показники, необхідно уважно стежити за перебігом лікування у таких пацієнтів.

Побічна дія

Ламівудин 150 мг і Зидовудин 300 мг

Побічні ефекти, які можливі при застосуванні комбінованого препарату „Ламівудин 150 мг і Зидовудин 300 мг”, перелічені нижче за органами і системами.

Загальні прояви: нездужання, втомлюваність, пропасниця, грипоподібний синдром, задишка, кашель, больовий синдром різної локалізації, астенія.

З боку центральної і периферичної нервової системи, психічної сфери: головний біль, запаморочення, безсоння, парестезії, сонливість, судоми, зниження швидкості мислення, тривога, депресія.

З боку системи кровотворення: анемія, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, панцитопенія, апластична анемія.

З боку системи травлення: нудота, блювання, порушення смакових відчуттів, діарея, біль у верхніх відділах живота, метеоризм, пігментація слизової оболонки порожнини рота, підвищення рівня білірубіну, амілази в сироватці крові; підвищення активності печінкових ферментів; гепатомегалія із стеатозом.

З боку шкіри і її придатків: свербіж, висип, пігментація нігтів і шкіри, кропив'янка, підвищене потовиділення.

З боку серцево-судинної системи: кардіоміопатія.

З боку опорно-рухового апарату: міалгія, міопатія.

З боку сечовидільної системи: прискорене сечовипускання.

З боку ендокринної системи та обміну речовин: гінекомастія, гіперлактатемія з подальшим розвитком лактоацидозу.

Ефавіренз 600 мг

Найбільш поширеними побічними ефектами при застосуванні препарату ефавіренз були висипи (11,6 %), нудота (8,5 %), головний біль (5,7 %) та втома (5,5 %).

У пацієнтів, які приймали препарат, були зафіксовані сильні психічні відхилення у вигляді депресивного стану, появи думок про самогубство, маячні, агресивної поведінки, параноїдальних та маніакальних реакцій. Необхідно звертати увагу на те, що психічні відхилення частіше спостерігаються у тих пацієнтів, які раніше мали депресії чи будь-які відхилення у психічному стані.

Побічні ефекти, зареєстровані частіше, ніж поодинокі випадки, при комплексній терапії препаратом разом із Інгібітори протеаз (ІП) чи/або Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ), перелічені нижче за органами і системами.

З боку нервової системи: запаморочення, головний біль, порушення сну (безсоння, сонливість), втома, розсіяна увага, збудження, амнезія, атаксія, порушення координації, психози, судоми; розлад мислення (симптоми з боку нервової системи зазвичай виникали протягом перших двох днів лікування, і зникали через 2 - 4 тижні).

З боку психічної сфери: сильна депресія, суїцидальне мислення, несмертельні спроби самогубства, агресивна поведінка, параноїдальні та маніакальні реакції, функціональна нерухомість, ейфорія, галюцинації. 

З боку зору:  поява туману перед очима.

З боку системи травлення: нудота, блювання, діарея, біль у животі.

З боку печінки/підшлункової залози: зміна показників печінкових проб, порушення функції печінки, гепатит, панкреатит.

З боку шкіри: висипи, зазвичай макулопапулярні або уртикарні, висипи без системних симптомів (з’являлись протягом перших двох тижнів, у більшості пацієнтів висипи зникали після місяця лікування), дуже рідко – поліморфна еритема, синдром Стівенса-Джонсона; прогресуючі висипи, з подальшим ураженням та відшаруванням слизових оболонок (разом з підвищенням температури тіла), фотоалергічні дерматити.

З боку лабораторних показників: підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) та аспартат- амінотрансферази (ACT), гамма-глутамілтрансферази (ГТТ), асимптоматичне зростання рівня амілази в сироватці, збільшення загального рівня холестерину.

Протипоказання

Підвищена чутливість до компонентів, що входять до складу препарату. Вагітність до 14 тижня гестації, годування груддю, дитячий вік до 12 років з масою тіла < 40 кг. Комплекс не призначають пацієнтам з рівнем гемоглобіну менше 7,5 г/дл чи 4,65 моль/л та кількістю нейтрофільних гранулоцитів у периферичній крові менше 0,75 х 10⁹/л.

Комплекс не призначають пацієнтам, у яких кліренс креатиніну < 50 мл/хв.

Комплекс не слід призначати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю – рівень С по шкалі Child-Pugh, цирозом печінки, спричиненим вірусом гепатиту В.

Оскільки до складу комплексу входить Ефавіренз, його не слід приймати разом з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, тріазоламом, пімозидом, бепридилом, у зв’язку з конкуренцію ефавірензу за CYРЗА4 (він може призвести до гальмування метаболізму цих лікарських засобів або утворити можливість серйозних та/або тяжких ускладнень – серцевих аритмій, довготривалого седативного ефекту, пригнічення дихання). Також не слід приймати комплекс разом алкалоїдами Sacale Cornutum (наприклад – ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном, метилерготаміном).

Передозування

Симптоми передозування препарату „Ламівудин 150 мг і Зидовудин 300 мг”: слабкість, головний біль, блювання, посилення проявів побічної дії.

Лікування: промивання шлунка та кишечнику, застосування ентеросорбентів (активоване вугілля), симптоматична терапія.

Гемо- та перитонеальний діаліз неефективні для видалення активних компонентів препарату, але посилюють виведення метаболіту зидовудину – глюкуроніду.

Симптоми передозування препарату „Ефавіренз 600 мг”: порушення з боку нервової системи, посилення проявів побічної дії.

Оскільки Ефавіренз легко зв’язується з білками, діаліз не ефективний.

Лікування: Складається з моніторингу основних показників життєдіяльності та загальних методів підтримки пацієнта. Для швидшого виведення Ефавірензу можна використати активоване вугілля.

Особливості застосування

Лікування комплексом повинно проходити під спостереженням лікаря, який має досвід лікування пацієнтів, інфікованих вірусом імунодефіциту людини та хворих на СНІД. У ході лікування необхідний моніторинг вірусного навантаження пацієнта та кількості CD4-лімфоцитів.

Під час лікування необхідно інформувати пацієнта, що приймання комплексу не запобігає зараженню вірусом імунодефіциту людини через статевий контакт або через заражену кров і що препарати не виліковують від ВІЛ-інфекції, тому у пацієнтів зберігається ризик розвитку розгорнутої картини хвороби з пригніченням імунітету та виникненням опортуністичних інфекцій і злоякісних новоутворень.

Якщо під час лікування один з препаратів відміняють у зв’язку з підозрою на несприйняття пацієнтом, слід ретельно зважити можливість одночасної відмови від усіх противірусних препаратів, що входять до складу комплексу. Після виключення можливості не сприйняття бажано починати лікування всім комплексом одночасно. Періодична монотерапія та послідовне вторинне призначення не рекомендоване, у зв’язку з вірогідністю появи мутантних вірусів, стійких до препаратів комплексу.

Препарат „Ефавіренз 600 мг” не бажано приймати разом із жирною їжею, бо при цьому AUC та С_max у дослідженнях з неінфікованими пацієнтами збільшувалося на 28 % та 79 % відповідно.

Симптоми побічної дії з боку нервової системи можуть з’явитися в перші кілька днів лікування препаратом. Прояви алергічної реакції, у вигляді висипань на шкірі – протягом перших двох тижнів. У більшості випадків вони зникають самі по собі при тривалому лікуванні. Відповідні антигістамінні та/або кортикостероїдні препарати можуть покращити перенесення та прискорити зникнення алергійних реакцій, у вигляді висипань. Пацієнтам із прогресуючими висипаннями, відшаруванням та ураженням слизових оболонок, що може супроводжуватися підвищенням температури тіла – лікування Ефавірензом слід припинити. При перериванні терапії Ефавірензом необхідно розглянути можливість одночасного переривання терапії всіма іншими противірусними препаратами, щоб уникнути розвинення резистентного вірусу. 

Пацієнтам, яким призначено лікування комплексом, необхідний контроль розгорнутих аналізів периферичної крові. На ранній стадії захворювання на ВІЛ-інфекцію аналізи крові можна контролювати через кожні 1–3 місяці. При розгорнутій клінічній картині захворювання контроль необхідний один раз на 2 тижні протягом перших трьох місяців терапії, у подальшому – один раз на місяць.

Молочнокислий ацидоз (лактоацидоз), виражені гепатомегалія із стеатозом, які спостерігаються при лікуванні антиретровірусними препаратами – аналогами нуклеозиду, приводять до тяжких необоротних порушень печінкової і ниркової діяльності і можуть спостерігатися через декілька місяців лікування комплексом. Тому під час лікування необхідний контроль:

• рівня холестерину;
• біохімічних показників крові, рівня ліпідів сироватки та глюкози крові (бо комбінована противірусна терапія може спричинити перерозподіл жирів – ліпоатрофію) ;
• розмірів печінки та показників печінкових проб;
• маси тіла.

У разі клінічних проявів лактоацидозу і значного погіршення лабораторних показників функції печінки застосування комплексу рекомендується припинити.

При застосуванні комплексу необхідно спостереження на предмет виникнення симптомів панкреатиту. При появі болю в животі, нудоти, блювання або при підвищенні рівня ферментів підшлункової залози у сироватці крові рішення про відміну комплексу приймає лікар.

Особливу увагу слід звернути на пацієнтів, які мають схильність до депресії чи інших психічних розладів, а також на тих , хто приймає протиконвульсивні ліки. Зважаючи на те, що одним із поширених проявів побічної дії препарату „Ефавіренз 600 мг” є розлад психічного стану, необхідно повідомляти пацієнтам, що при виникненні суїцидальних думок, галюцинацій, психозу тощо, їм слід негайно повідомити про це лікаря, щоб він міг визначити співвідношення очікуваного терапевтичного ефекту та можливого ризику проявів побічної дії при подальшій терапії препаратом.

Вагітність та годування груддю. Вагітність повинна виключатися під час комплексної терапії, до якої входить Ефавіренз (в дослідах на приматах препарат проявляв тератогенну дію). Перед початком лікування жінки дітородного віку повинні тестуватися на вагітність. Під час терапії вони повинні застосовувати методи бар’єрної контрацепції разом з іншими методами контрацепції.

Під час вагітності лікування ефавірензом у складі комплексної терапії припустимо тільки у тих випадках, коли можлива користь виправдовує потенційний ризик.

Годування груддю не рекомендоване у зв’язку з потенційним ризиком передачі вірусу від матері до дитини. До того ж досліди на щурах продемонстрували, що ефавіренз екскретується з грудним молоком.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Комплекс, який складається з комбінованого препарату „Ламівудин 150 мг і Зидовудин 300 мг” та „Ефавіренз 600 мг”, може вступати у характерні для кожного з його діючих компонентів взаємодії з іншими лікарськими засобами.

Дослідження взаємодії між Ефавірензом та комбінацією Зидовудину та Ламівудину проводилось на ВІЛ-інфікованих пацієнтах. Жодних клінічно важливих фармакокінетичних взаємодій виявлено не було. Спеціальні дослідження взаємодії Ефавірензу та інших НІЗТ не проводились. Це пов’язано з тим, що НІЗТ метаболізуються іншим способом, ніж Ефавіренз, а тому не повинні конкурувати за ті ж метаболічні ферменти та шляхи виведення.

Взаємодії за участі ламівудину.

При одночасному застосуванні ламівудину з диданозином, сульфаніламідами, зальцитабіном збільшується ризик розвитку панкреатиту.

Ламівудин також може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання зальцитабіну, тому одночасне застосування ламівудину і зальцитабіну не рекомендується.

При одночасному застосуванні ламівудину з дапсоном, диданозином, ізоніазидом, ставудином, зальцитабіном збільшується ризик розвитку периферичної невропатії.

Триметоприм підвищує рівень ламівудину в плазмі крові.

Взаємодії за участі зидовудину.

Пробенецид знижує глюкуронізацію та підвищує період напіввиведення (Т_1/2) і показник площі під фармакокінетичною кривою „концентрація/час” (AUC) зидовудину. Ниркова екскреція глюкуроніду і Зидовудину в присутності пробенециду знижується.

Рибавірин є антагоністом зидовудину (слід уникати їх комбінації).

Комбінація з рифампіцином призводить до зниження показника площі під фармакокінетичною кривою „концентрація/час” (AUC) для зидовудину на 48±34 % (клінічне значення цього змінення не відоме).

Зидовудин пригнічує внутрішньоклітинне фосфорилювання ставудину; знижує концентрацію фенітоїну в крові (при одночасному застосуванні необхідний контроль рівня фенітоїну у плазмі).

Парацетамол, ацетилсаліцилова кислота, кодеїн, морфін, індометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофібрат, дапсон, ізопринозин можуть порушувати метаболізм зидовудину (конкурентно інгібують глюкуронізацію або пригнічують мікросомальний метаболізм в печінці). Такі комбінації слід призначати з обережністю.

Комбінація зидовудину з нефротоксичними або мієлотоксичними препаратами – пентамідином, дапсоном, піриметаміном, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флюцитозином, ганцикловіром, інтерфероном, вінкристином, вінбластином, доксорубіцином – підвищує ризик виникнення побічних реакцій Зидовудину (необхідний контроль функції нирок, показників крові та зниження доз, якщо потрібно).

Променева терапія посилює мієлосупресивну дію зидовудину.

Взаємодії за участі ефавірензу.

Ефавіренз є індуктором CYРЗА4, тому при одночасному застосуванні препаратів, які є субстратами CYРЗА4, можливе зниження їх концентрації в плазмі.

Відомі взаємодії з лікарськими засобами.

Інгібітори протеаз

Ефавіренз/ампренавір. Ефавіренз знижував C_max, AUC та C_min ампренавіру майже на 40 % у дорослих. Але якщо ампренавір приймати разом з ритонавіром, дія Ефавірензу компенсується фармакокінетичним ревакцинаторним ефектом ритонавіру. Тому при застосуванні Ефавірензу разом із ампренавіром (600 мг двічі на день) та ритонавіром (100 або 200 мг двічі на день), коригування дози не потрібне.

При одночасному застосуванні Ефавірензу з ампренавіром та нелфінавіром коригування дози не потрібне для жодного з препаратів.

Лікування Ефавірензом одночасно з ампренавіром та саквінавіром не рекомендовано, оскільки вплив на обидва ІП значно знизиться.

Немає ніяких рекомендацій щодо дозування при одночасному застосуванні ампренавіру та іншого ІП з Ефавірензом для дітей та пацієнтів з нирковою недостатністю.

Пацієнти з печінковою недостатністю мають уникати приймання таких комбінацій ліків.

Ефавіренз/індиновір – зменшується AUC та С_max індинавіру, приблизно на 31 та 40 %, відповідно. Тому рекомендована доза індинавіру в комбінації з Ефавірензом має становити 1000 мг кожні 8 годин. Корекція доз Ефавірензу не потрібна.

Ефавіренз/лопінавір/ритонавір. При комбінованому застосуванні Ефавірензу та двох НІЗТ, 533/133 мг лопінавіру/ритонавіру двічі на день дали однакові концентрації лопінавіру в плазмі у порівнянні з прийманням 400/100 мг лопінавіру/ритонавіру двічі на день без Ефавірензу (дані за тривалий період часу). При одночасному застосуванні з Ефавірензом потрібно збільшити дозу лопінавіру/рітонавіру на 33 % (4 капсули/6,5 мл сиропу двічі на день замість 3 капсул/5 мл сиропу двічі на день). Це слід робити обережно, оскільки таке коригування дози може бути недостатнім для деяких пацієнтів.

Ефавіренз/нелфінавір. При одночасному застосуванні з ефавірензом AUC та C_max нелфінавіру збільшується на 20 та 21 % відповідно. Взагалі, така комбінація переносилась добре, і у коригування дози при одночасному прийманні Ефавірензу та нелфінавіру не було потреби. 

Ефавіренз/ритонавір – при вивченні одночасного застосування ритонавіру (500 мг кожні 12 год) та Ефавірензу (600 мг один раз на добу/на ніч), комбінація погано сприймалася не- інфікованими пацієнтами та призводила до збільшення частоти виникнення клінічно не бажаних ефектів (запаморочення, нудота, блювання, парестезія) та відхилення лабораторних показників (збільшення активності печінкових трансаміназ).

Тому така комбінація не рекомендована.

Ефавіренз/саквінавір. При прийманні саквінавіру (1200 мг тричі на день, м’які капсули) з ефавірензом AUC та C_max саквінавіру знизились на 62 та 50 % відповідно. Застосування Ефавірензу у комбінації з саквінавіром як єдиного ІП не рекомендовано.

Ефавіренз/саквінавір/ритонавір. Даних щодо можливої взаємодії Ефавірензу з комбінацією саквінавір/ритонавір немає.

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази

Дослідження взаємодії між Ефавірензом та комбінацією зидовудину та ламівудину проводилось на ВІЛ-інфікованих пацієнтах. Жодних клінічно важливих фармакокінетичних взаємодій помічено не було. Спеціальні дослідження взаємодії Ефавірензу та інших НІЗТ не проводились. Це пов’язано з тим, що НІЗТ метаболізуються іншим способом, ніж Ефавіренз, а тому не повинні конкурувати за ті ж метаболічні ферменти та шляхи виведення.

Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази

Спеціальні дослідження взаємодії Ефавірензу та інших ННІЗТ не проводились і можлива фармакокінетична чи фармакодинамічна взаємодія невідома.

Протимікробні засоби

Рифампіцин: у інфікованих добровольців рифампіцин знизив AUC Ефавірензу на 26 % та C_max на 20 % відповідно. При застосуванні з рифампіцином необхідно збільшити дозу Ефавірензу до 800 мг/день, коригування дози рифампіцину не потрібно.

Рифабутин: в одному з досліджень на неінфікованих добровольцях Ефавіренз знизив індукцію в C_max та AUC рифабутіну на 32 та 38 % відповідно. Рифабутін значно не вплинув на фармакокінетику Ефавірензу. Ці дані говорять про те, що денну дозу рифабутіну слід збільшити на 50 % при одночасному застосуванні з Ефавірензом, а для режимів лікування, коли рифабутін приймають 2 - 3 рази на тиждень в комбінації з Ефавірензом, дозу рифабутіну можна подвоїти.

Макролідні антибіотики

Азитроміцин. При застосуванні одноразових доз азитроміцину та багаторазових доз Ефавірензу неінфікованими добровольцями ніяких клінічно важливих фармакокінетичних взаємодій не виникло. При комбінованому застосуванні Ефавірензу та азитроміцину коригування дози не потрібно.

Кларитроміцин. Одночасне застосування 400 мг Ефавірензу один раз на день із кларитроміцином по 500 мг через кожні 12 год протягом семи днів спричинило значний вплив Ефавірензу на фармакокінетику кларитроміцину. AUC та C_max кларитроміцину знизились на 39 % та 26 % відповідно, а AUC та C_max активного гідроксиметаболіта кларитроміцину збільшились на 34 та 49 % відповідно. Клінічне значення зміни рівнів концентрації кларитроміцину в плазмі не відомо.

У 46 % неінфікованих добровольців при застосуванні кларитроміцину з ефавірензом з’явилися висипання. Коригування дози Ефавірензу при одночасному застосуванні з кларитроміцином не потрібно, але можна розглянути альтернативу лікування кларитроміцином.

Інші макролідні антибіотики, такі як еритроміцин, не досліджувались у комбінації з Ефавірензом.

Протигрибкові засоби

При комбінованому застосуванні Ефавірензу та флуконазолу неінфікованими добровольцями жодних клінічно важливих фармакокінетичних взаємодій помічено не було. Можливу взаємодію Ефавірензу та інших протигрибкових засобів, таких як ітраконазол та кетоконазол, не досліджували.

Інші взаємодії

Антациди/фамотидін. Ні антациди гідроксиду алюмінію/магнію, ні фамотидін не змінили абсорбцію Ефавірензу у неінфікованих добровольців. Ці дані свідчать про те, що зміна рН шлунка іншим медичним продуктом не повинна впливати на абсорбцію Ефавірензу.

Пероральні контрацептиви. При лікуванні Ефавірензом разом із застосуванням пероральних контрацептивів досліджено лише фармакокінетику етинілестрадіолу. AUC одиничної дози етинілестрадіолу збільшився (37 %) після багаторазових доз Ефавірензу. Значних змін C_max етинілестрадіолу помічено не було. Клінічне значення цих результатів не встановлено. Ніякого впливу одиничної дози етінилестрадіолу на C_max та AUC Ефавірензу помічено не було.

Оскільки можлива взаємодія Ефавірензу з пероральними контрацептивами належно не вивчена, потрібно користуватися надійним методом бар’єрної контрацепції на додаток до пероральних контрацептивів.

Протиконвульсивні засоби. Жодних даних про можливу взаємодію Ефавірензу з фенітоіном, карбамазепіном чи фенобарбіталом, а також будь-якими іншими протиконвульсивними засобами, немає. При застосуванні Ефавірензу разом з цими засобами існує імовірність зменшення чи збільшення концентрацій кожного з них в плазмі, тому слід проводити періодичні перевірки рівня плазми.

Метадон. При дослідженні ВІЛ-інфікованих наркозалежних людей було виявлено, що спільне застосування Ефавірензу та метадону спричиняло зниження рівнів метадону в плазмі та зменшення проявів опіатної абстиненції. Для послаблення цих симптомів було збільшено дозу метадону в середньому на 22 %. Пацієнтів треба перевіряти на ознаки абстиненції та збільшувати дозу метадону для послаблення даного синдрому.

Звіробій. При спільному застосуванні препаратів, виготовлених з трави звіробою (Hypericum perforatum), може знижуватися концентрація Ефавірензу в плазмі. Це відбувається через індукцію метаболічних ферментів та транспортних білків травою звіробою. Препарати із трав, що містять звіробій, не слід приймати одночасно з Ефавірензом. Якщо пацієнт вже приймає звіробій, перервіть лікування, перевірте рівні вірусів та, якщо можливо, рівні Ефавірензу. Рівні Ефавірензу можуть збільшитись при відмові від звіробою, і може знадобитись корекція дозування Ефавірензу. Стимулююча дія звіробою може тривати що найменше 2 тижні після відміни лікування.

Антидепресанти. При комбінованому застосуванні Ефавірензу та пароксетину ніяких клінічно суттєвих впливів на фармакокінетичні параметри помічено не було. Жодних коригувань дози ні для Ефавірензу, ні для пароксетину при комбінованому застосуванні не потрібно.

Оскільки флуоксетин має схожий метаболічний шлях з пароксетином, наприклад, сильна пригнічуючувальна дія CYP2D6, очікується, що у флуоксетину буде такий самий брак взаємодії. Сертралін, субстрат CYРЗА4, фармакокінетику Ефавірензу значно не змінює. Ефавіренз знизив C_max сертраліну, С24 та AUC на 28,6 та 46,3 %. Виходячи з клінічної реакції, необхідно збільшувати дозу сертраліну.

Цетиризин. Н-1 антигістаміни та цетиризин не мали клінічно важливого впливу на фармакокінетичні параметри Ефавірензу. Ефавіренз зменшив AUC та C_max цетиризину на 24 % але не змінив його AUC. Ці зміни не вважають клінічно важливими. При спільному застосуванні Ефавірензу та цетиризину для жодного з них не потрібно коригування дози.

Лоразепам. Ефавіренз збільшив C_max та AUC лоразепаму на 16,3 та 7,3 % відповідно. Ці зміни не вважають клінічно важливими. При спільному застосуванні Ефавірензу та лоразепаму для жодного з них не потрібно коригування дози.

Умови та термін зберігання

Зберігати в сухому, захищеному від світла, недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 °С, в оригінальній упаковці.

Термін придатності − 2 роки.

Умови відпуску

За рецептом.

Упаковка

2 таблетки білого кольору + 1 таблетка жовтого кольору у мікроблістері; 5 мікроблістерів, з’єднані у блістер. По 6 блістерів у картонній коробці.

Виробник

„Ауробіндо Фарма Лімітед”.

Адреса

Плот № 2, Маітрівіхар, Амірпет, Гідерабад – 500 038, Індія.