Ламихоп-ЭТ

Склад

діючі речовини: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить ефавіренцу 600 мг, ламівудину 300 мг і тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, полоксамер, гідроксипропілцелюлоза, натрію лаурилсульфат, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, крохмаль прежелатинізований, покриття Opadry ІІ White 0ЗК580000: гіпромелоза, лактози моногідрат, титану діоксид (Е 171), триацетин.

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: двоопуклі таблетки капсулоподібної форми, вкриті плівковою оболонкою від білого до кремового кольору, гладкі з обох боків.

Фармакотерапевтична група

Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекції, комбінації. Код АТХ J05A R11.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Ефавіренц являє собою ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ-1. Ефавіренц є неконкурентним інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ-1 та істотно не інгібує зворотну транскриптазу ВІЛ-2 або клітинні ДНК-полімерази (α, β, γ або δ).

Ламівудин – сильний селективний інгібітор ВІЛ-1 і ВІЛ-2. In vitro ламівудин демонструє низьку цитотоксичність до периферичних лімфоцитів, до лімфоцитарних та моноцитарно-макрофагальних ліній клітин та до ряду інших клітин-попередників кісткового мозку. Ламівудин, таким чином, має in vitro високий терапевтичний індекс.

Ламівудин, негативний енантіомер 2'-дезокси-3'-тіацитидину, є аналогом дидезокси нуклеозиду.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат – це фумаратна сіль пропрепарату тенофовіру дизопроксилу. Тенофовіру дизопроксил всмоктується та перетворюється на активну речовину тенофовір, що є аналогом нуклеотиду монофосфату (нуклеотид). Потім тенофовір перетворюється на активний метаболіт, тенофовіру дифосфат, що є обов’язковим закінченням ланцюжка, за допомогою конструктивно експресованих клітинних ферментів. Тенофовіру дифосфат має внутрішньоклітинний період напіввиведення 10 годин в активованому стані та 50 годин в стані спокою в мононуклеарних клітинах периферійної крові. Тенофовіру дифосфат інгібує зворотну транскриптазу ВІЛ‑1 і ДНК полімеразу шляхом конкуренції прямого зв’язування з природним субстратом діоксирибонуклеотиду та обривом ДНК-ланцюжка після приєднання до ДНК. Тенофовіру дифосфат є слабким інгібітором клітинних полімераз α, β та γ. В аналізах in vitro тенофовір у концентраціях до 300 мкмоль/л також показав вплив на синтез мітохондріальної ДНК або утворення молочної кислоти. Ламівудин і тенофовір фосфорилюються клітинними ферментами до ламівудину трифосфату і тенофовіру дифосфату відповідно. Ламівудину трифосфат і тенофовіру дифосфат конкурентно інгібують зворотну транскриптазу ВІЛ-1, в результаті обриву ланцюга ДНК. Обидві речовини активні проти ВІЛ-1 і ВІЛ-2, а також проти вірусу гепатиту.

Фармакокінетика.

Ефавіренц.

Абсорбція:

Біодоступність становить від 40% до 45% без їжі. Їжа значно збільшує абсорбцію. Час піка концентрації в плазмі (3–5 годин) не змінювався після прийому кількох дозувань, а стійкі концентрації в плазмі були досягнуті протягом 2–7 днів.

Після одноразового застосування однієї таблетки Ламіхоп-ЕТ у здорових добровольців середнє значення С_max ефавіренцу було 2689 (± 785) нг/мл, а відповідне значення AUC _{0–72 год} було 64850 (± 21728) нг.г/мл. Середнє значення T_max ефавіренцу було 4,28 (± 1,61) год.

Розподіл:

Ефавіренц має високу здатність зв’язуватися з білками плазми крові, особливо з альбуміном (приблизно 99,5–99,75 %). У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які одержували ефавіренц у дозі від 200 до 600 мг 1 раз на добу протягом щонайменше одного місяця, показники концентрації у спинномозковій рідині мали значення від 0,26 % до 1,19 % (середнє 0,69 %) від відповідної концентрації у плазмі крові. Цей показник приблизно в 3 рази перевищує концентрацію не зв’язаних з білками (вільних) фракцій ефавіренцу у плазмі крові.

Метаболізм: дослідження в людини та in vitro з використанням мікросом печінки людини показали, що ефавіренц перетворюється в гідроксильовані похідні, які утворилися з гідроксильованих метаболітів переважно з участю системи цитохрому Р450, з наступною глюкуронізацією. Ці метаболіти є неактивними відносно ВІЛ-1. На підставі досліджень in vitro було зроблене припущення про те, що CYP3A4 i CYP2B6 є основними ізоферментами, відповідальними за метаболізм ефавіренцу, і що він інгібує ізоферменти 2С9, 2С19 і ЗА4 системи цитохрому Р450. У дослідженнях in vitro ефавіренц не інгібував CYP2E1 та інгібував CYP206 і CYP1A2 тільки при концентраціях, що набагато перевищували концентрації, які досягаються в клінічних умовах.

Метаболізм ефавіренцу у плазмі крові може зрости у пацієнтів, гомозиготних за варіантом G516T ізоферменту CYP2B6. Клінічне значення цього ефекту невідомо; принаймні не виключене збільшення частоти і тяжкості небажаних явищ, пов'язаних із прийомом ефавіренцу. Було виявлено, що ефавіренц індукує ферменти системи цитохрому Р450, а отже, призводить до індукції його власного метаболізму.

Виведення: ефавіренц має відносно великий граничний період напіввиведення, що становить від 52 до 76 годин після застосування одноразової дози і 40–55 годин після прийому багаторазових доз. У сечі виявляється приблизно 14–34 % міченої ізотопом дози ефавіренцу, і менше 1 % дози ефавіренцу виділяється із сечею у незміненому стані.

Фармакокінетика ефавіренцу у дітей була такою, як фармакокінетика в дорослих. У пацієнтів літнього віку фармакокінетичні дослідження не проводили.

Стать і раса: фармакокінетичні властивості ефавіренцу схожі у чоловіків і жінок, а також серед вивчених расових груп.

Ламівудин.

Абсорбція:

Ламівудин добре абсорбується зі шлунково-кишкового тракту. Біодоступність ламівудину у дорослих при застосуванні внутрішньо становить 80–85 %. Після прийому Ламіхопу-ЕТ максимальні концентрації ламівудину становлять 1,5 (1,3–1,8) мг/мл. Середній час появи піку концентрації ламівудину становить 0,75 (0,50–2,00) години. Ступінь абсорбції ламівудину та період напіввиведення при прийомі Ламіхопу-ЕТ під час їди аналогічні цим показникам при прийомі Ламіхопу-ЕТ натще, хоча швидкість абсорбції (С_max, T_max) знижується. З огляду на ці дані, Ламіхоп-ЕТ можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Розподіл:

У дослідах щодо внутрішньовенного введення ламівудину було показано, що середній об’єм розподілу становить 1,3 л/кг. У терапевтичних дозах ламівудин дає лінійну фармакокінетичну криву та в невеликій кількості зв’язується з головними білками плазми (менше 36 % сироваткового альбуміну in vitro). Ламівудин проникає до центральної нервової системи (ЦНС) і досягає цереброспінальної рідини (ЦСР). Середнє співвідношення кількості ЦСР/сироватки ламівудину через 2–4 години після перорального прийому становить приблизно 0,12. Справжній ступінь проникнення ламівудину до ЦНС та його зв’язок із клінічною ефективністю залишаються невідомими.

Метаболізм:

Ламівудин виводиться головним чином шляхом ниркової екскреції у незміненому стані. Імовірність метаболічної взаємодії з іншими препаратами низька через невисокий ступінь метаболізму в печінці (5–10 %) і низький рівень зв’язування з білками у плазмі.

Виведення:

Період напіввиведення ламівудину становить від 5 до 7 годин. Середній системний кліренс ламівудину становить приблизно 0,32 л/год/кг, виводиться ламівудин головним чином нирками (понад 70 %) за допомогою системи транспорту органічних катіонів. Вивчення показало, що при нирковій недостатності виведення ламівудину гальмується, тому при кліренсі креатиніну, що дорівнює або менше 50 мл/хв, потрібно знизити дози ламівудину (див. «Спосіб застосування та дози»).

Тенофовіру дизопроксилу фумарат.

Абсорбція:

Тенофовіру дизопроксилу фумарат – це розчинний у воді ефір пропрепарату, який швидко перетворюється in vivo на тенофовір та формальдегід.

Тенофовір перетворюється внутрішньоклітинно на тенофовіру монофосфат та на активний компонент – тенофовіру дифосфат. Після перорального введення ВІЛ-інфікованим пацієнтам тенофовіру дизопроксилу фумарат швидко всмоктується та перетворюється на тенофовір. Біодоступність при пероральному прийомі тенофовіру з дизопроксилфумаратом тенофовіру становила приблизно 25%. Після введення численних доз тенофовіру дизопроксилу фумарату з їжею ВІЛ-інфікованим пацієнтам значення C_max, AUC_0‑∞ та C_min тенофовіру становили 326 (36,6 %) нг/мл, 3,324 (41,2 %) нг·год/мл та 64,4 (39,4 %) нг/мл

медіанне значення C_max в сироватці було в діапазоні значень від 213 до 375 нг/мл. Проте введення тенофовіру дизопроксилу фумарату з легкою їжею не мало істотного впливу на фармакокінетику тенофовіру. Дослідження in vitro показали, що ані тенофовіру дизопроксилу фумарат, ані тенофовір не є субстратами ферментів CYP450.

Розподіл:

Після перорального введення тенофовіру дизопроксилу фумарату тенофовір потрапляє до багатьох тканин, при цьому найбільші концентрації спостерігаються в нирках, печінці та у вмісті кишечнику (доклінічні дослідження). Зв’язування in vitro тенофовіру з білком плазми або сироватки крові становило менше 0,7 та 7,2 % відповідно, в діапазоні концентрацій тенофовіру від 0,01 до 25 мкг/мл.

Метаболізм:

Дослідження in vitro показали, що ані тенофовіру дизопроксилу фумарат, ані тенофовір не є субстратами ферментів CYP450.

Виведення:

Тенофовір головним чином виводиться нирками як шляхом фільтрації, так і активною тубулярною транспортною системою, при цьому після внутрішньовенного введення приблизно 70–80 % дози виводиться в незміненому виді з сечею. Загальний кліренс було оцінено приблизно в 230 мл/год/кг (приблизно 300 мл/хв). Нирковий кліренс було оцінено в приблизно 160 мл/год/кг (близько 210 мл/хв), що перевищує швидкість гломерулярної фільтрації. Це вказує на те, що тубулярна секреція є важливою частиною виведення тенофовіру. Після перорального введення остаточний період напіввиведення тенофовіру становить від 12 до 18 годин.

Дослідженнями було встановлено, що шляхом активної тубулярної секреції тенофовіру є потрапляння до проксимальної канальцевої клітини за допомогою транспортерів органічного іону людини 1 та 3 та виведення до сечі за допомогою резистентного до багатьох препаратів білка 4.

Показання

Лікування ВІЛ-інфекції.

Протипоказання

Гіперчутливість до ефавіренцу, ламівудину, тенофовіру дизопроксилу фумарату або до будь-якого складника препарату.

Тяжкі порушення функції печінки (стадія С за шкалою Чайлда–П’ю).

Одночасний прийом разом з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, триазоламом, пімозидом, бепридилом, у зв’язку з конкуренцією ефавіренцу за CYP3A4 ( може призвести до гальмування метаболізму цих лікарських засобів або спричинити серйозні та/чи тяжкі ускладнення: серцеві аритмії, довготривалий седативний ефект, пригнічення дихання), чи алкалоїдами Sekale Cornutum (наприклад, ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном, метилерготаміном).

Одночасний прийом з препаратами рослинного походження, що містять звіробій (Hypericum perforatum), – через можливе зниження концентрацій у плазмі крові і зменшення клінічної ефективності ефавіренцу.

Одночасне лікування вориконазолом.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Оскільки Ламіхоп-ЕТ складається з ламівудину, ефавіренцу та тенофовіру дизопроксилу фумарату, будь-які форми взаємодії, характерні для кожного з цих препаратів, будуть характерні також для Ламіхопу-ЕТ. Взаємодії, що описані нижче, не є вичерпними, але включають в себе головні класи препаратів, призначаючи які рекомендується бути обережними.

Взаємодії з ламівудином

Імовірність метаболічної взаємодії з ламівудином низька через обмежений метаболізм, низький ступінь зв’язування з білками та майже повну ниркову елімінацію ламівудину в незміненому стані. Ламівудин виводиться головним чином шляхом активної органічної катіонної секреції. Існує можливість взаємодії Ламіхопу-ЕТ при одночасному застосуванні з препаратами, головним шляхом виведення яких є активна канальцева секреція, переважно за допомогою системи транспорту органічних катіонів (наприклад з триметопримом). Інші активні речовини (наприклад: ранітидин, циметидин) виділяються тільки частково цим шляхом і тому не взаємодіють з ламівудином. Активні речовини, які виділяються головним чином шляхом активної органічної аніонної секреції або гломерулярної фільтрації, не вступають у значні взаємодії з ламівудином.

Триметоприм

Застосування у профілактичних дозах ко-тримоксазолу (160 мг/800 мг триметоприм/сульфаметоксазол) збільшує на 40 % рівень ламівудину за рахунок триметоприму, що входить до складу ко-тримоксазолу. Але якщо у пацієнта немає ниркової недостатності, коригування дози не потрібне (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Ламівудин не впливає на фармакокінетику триметоприму або сульфаметоксазолу. Взаємодія ламівудину з більш високими дозами ко-тримоксазолу, що застосовується для лікування пневмонії, спричиненої Pneumocystis carinii, та токсоплазмозу, не вивчалася.

Залцитабін

Ламівудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання залцитабіну при одночасному застосуванні цих препаратів. Тому Ламіхоп-ЕТ не рекомендується застосовувати в поєднанні із залцитабіном.

Емтрицитабін

У разі сумісного застосування ламівудин може гальмувати внутрішньоклітинну фосфориляцію емтрицитабіну. Додатково механізм вірусної резистентності до ламівудину та емтрицитабіну опосередковується через мутацію одного й того ж гена вірусної оберненої транскриптази (М184V), і тому терапевтична ефективність цих препаратів у комбінації може бути обмеженою. Ламіхоп-ЕТ не рекомендується застосовувати у комбінації з емтрицитабіном або препаратами фіксованої комбінації, до складу яких входить емтрицитабін.

Взаємодії з ефавіренцом

Ефавіренц in-vivo є індуктором CYP3A4, CYP2B6 та UGT1A1. При одночасному застосуванні ефавіренцу з іншими препаратами, які є субстратами для цих ензимів, може спостерігатися зниження їхніх концентрацій у плазмі крові.

Ефавіренц може бути індуктором CYP2С19 та CYP2С9; однак інгібування спостерігалося in vitro, а загальний ефект сумісного застосування з субстратами цих ензимів не визначений.

Дія ефавіренцу може посилитися у разі одночасного застосування медичних препаратів (наприклад ритонавіру) або вживання продуктів (наприклад грейпфрутового соку), які інгібують активність CYP3A4 та CYP2B6. Складові, що індукують ці ензими, можуть призвести до зменшення концентрації ефавіренцу в плазмі.

Педіатрична популяція

Дослідження взаємодії проводилися тільки у дорослих.

Протипоказання до сумісного застосування

Ефавіренц не слід застосовувати одночасно з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, триазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (наприклад ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном та метилергоновіном), тому що інгібування їх метаболізму може призвести до серйозних, небезпечних для життя наслідків.

Звіробій (Hypericum perforatum)

Супутнє застосування ефавіренцу та звіробою або препаратів, які містять звіробій, протипоказане. Можливе зменшення концентрації ефавіренцу у плазмі при одночасному застосуванні зі звіробоєм, що пов'язано з індукцією метаболічних ензимів препарату та/або транспорту протеїнів звіробоєм. Якщо пацієнт уже приймає звіробій, застосування його слід припинити, перевірити рівень вірусу та, по можливості, рівень ефавіренцу. Рівень ефавіренцу може збільшитись після припинення застосування звіробою, тому може потребуватися корекція дози ефавіренцу.

Індукційний ефект звіробою може продовжуватись щонайменше 2 тижні після припинення його застосування.

Взаємодії з тенофовіру дизопроксилу фумаратом

Зважаючи на результати експериментів in vitro та відомий шлях виведення тенофовіру, можна стверджувати, що імовірність взаємодій, що опосередковуються CYP450, за участю тенофовіру та інших лікарських засобів низька.

Одночасне введення ламівудину, індинавіру, ефавіренцу, нельфінавіру або саквінавіру (підсиленого ритонавіру) разом з тенофовіру дизопроксилу фумаратом не призводило до взаємодії, що має клінічне значення.

Якщо тенофовіру дизопроксилу фумарат застосовували з лопінавіром/ритонавіром, змін у фармакокінетиці лопінавіру та ритонавіру не спостерігалося. Значення AUC тенофовіру було збільшеним приблизно на 30 %, якщо тенофовіру дизопроксилу фумарат застосовували з лопінавіром/ритонавіром. Більш високі концентрації тенофовіру можуть підсилювати несприятливі явища, пов’язані з тенофовіром, включаючи ниркові порушення.

Коли шлунково-резистентні капсули диданозину приймали за 2 години до або одночасно з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, значення AUC диданозину було в середньому збільшене на 48 % та 60 % відповідно. Середнє збільшення значення AUC дидинозину становило 44 %, якщо буферні таблетки приймалися за 1 годину до тенофовіру. В обох випадках параметри фармакокінетики тенофовіру, який приймали з легкою їжею, залишалися незміненими. Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Якщо тенофовіру дизопроксилу фумарат застосовували з атазанавіром, спостерігалося зменшення концентрацій атазанавіру (зменшення на 25 % та 40 % AUC та C_min відповідно порівняно з атазанавіром у дозі 400 мг). Якщо ритонавір додавали до атазанавіру, негативний вплив тенофовіру на C_min атазанавіру був значно зменшеним, тоді як зменшення значення AUC залишалося тим самим (зменшення на 25 % та 26 % AUC та C_min відповідно порівняно з атазанавіром/ритонавіром 300/100 мг). Одночасне введення атазанавіру/ритонавіру з тенофовіром збільшувало експозицію до тенофовіру. Більш високі концентрації тенофовіру можуть підсилювати несприятливі явища, пов’язані з тенофовіром, включаючи ниркові порушення.

Тенофовір виводиться нирками, як шляхом фільтрації, так і шляхом активної секреції через транспортери органічних іонів людини 1. Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з іншими лікарськими препаратами, що також активно виводяться через аніонні транспортери (наприклад із цидофовіром), може підвищувати концентрацію тенофовіру або лікарського препарату, що застосовується одночасно.

Дію тенофовіру дизопроксилу фумарату не оцінювали у пацієнтів, які отримували нефротоксичні лікарські засоби (наприклад аміноглікозиди, амфотерицин B, фоскармет, ганцикловір, пентамідин, ванкоміцин, цидофовір або інтерлейкін‑2). Слід уникати застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату у разі одночасного або недавнього застосування нефротоксичних лікарських засобів. Якщо одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та нефротоксичних засобів уникнути неможливо, потрібно проводити щотижневу перевірку функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та метадону, рибавірину, рифампіцину, адефовіру, дипівоксилу або гормональних контрацептивів норгестимату/етинілестрадіолу не спричиняло жодної фармакокінетичної взаємодії.

Особливості застосування

Нижченаведені спеціальні застереження стосуються окремих складників препарату, а саме: ламівудину, ефавіренцу та тенофовіру дизопроксилу фумарату. Оскільки Ламіхоп-ЕТ є фіксованою комбінацією, не слід застосовувати його разом із іншими препаратами, що містять такі самі діючі речовини: ефавіренц, ламівудин або тенофовіру дизопроксилу фумарат.

У разі якщо необхідна корекція дози, рекомендується застосовувати окремі препарати ламівудину, ефавіренцу та тенофовіру дизопроксилу фумарату. У таких випадках слід звертатись до інформації щодо кожного з цих препаратів.

Пацієнтам необхідно пояснити, що сучасна антиретровірусна терапія, включаючи Ламіхоп-ЕТ, не запобігає передачі ВІЛ іншим особам статевим шляхом або при контакті з кров’ю. Тому потрібно продовжувати вживати адекватних заходів безпеки.

У пацієнтів, незважаючи на застосування Ламіхопу-ЕТ або будь-якої іншої антиретровірусної терапії, можуть розвинутись опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Тому такі пацієнти мають постійно перебувати під клінічним наглядом досвідчених лікарів.

Ламіхоп-ЕТ не слід призначати з іншими лікарськими засобами, що містять емтрицитабін та кладрибін. Не рекомендоване одночасне застосування таблеток Ламіхоп-ЕТ разом із диданозином, оскільки вплив диданозину значно збільшується після сумісного застосування із тенофовіру дизопроксилу фумаратом.

Одночасне застосування з вориконазолом.

Ефавіренц значно знижує концентрації вориконазолу в плазмі, а вориконазол значно підвищує концентрацію ефавіренцу в плазмі. Оскільки таблетки Ламіхоп-ЕТ є продуктом із фіксованою комбінацією, доза ефавіренцу не може бути змінена; тому не рекомендовано застосовувати Ламіхоп-ЕТ разом із вориконазолом.

Панкреатит. При наявності у пацієнта болю в животі, нудоти, блювання або підвищення рівня біохімічних показників потрібно запідозрити панкреатит і припинити прийом Ламіхопу-ЕТ до виключення діагнозу панкреатит.

Лактоацидоз. При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомлялося про випадки лактоацидозу, звичайно асоційовані з гепатомегалією та печінковим стеатозом. До ранніх симптомів (симптоматична гіперлактатемія) належать доброякісні гастроентерологічні симптоми (нудота, блювання та абдомінальний біль), неспецифічне нездужання, втрата апетиту, втрата маси тіла, респіраторні симптоми (швидке та/або глибоке дихання) або неврологічні симптоми (включаючи рухову слабкість). Лактоацидоз має високу смертність та може асоціюватися з панкреатитом, печінковою або нирковою недостатністю. Лактоацидоз виникає звичайно після кількох або більше місяців лікування. У разі появи симптоматичної гіперлактатемії та метаболічного ацидозу/лактоацидозу, прогресуючої гепатомегалії або швидкого підвищення рівня амінотрансфераз лікування нуклеозидними аналогами слід припинити. З обережністю слід призначати аналоги нуклеозидів для лікування будь-яких пацієнтів (особливо жінок з ожирінням) з гепатомегалією, гепатитом або іншими відомими факторами ризику захворювань печінки та печінкового стеатозу (включаючи деякі медичні препарати та алкоголь). Особливий ризик мають пацієнти, коінфіковані гепатитом С, які лікуються альфа-інтерфероном і рибавірином.

Пацієнтам з підвищеним ризиком необхідне подальше спостереження.

Мітохондріальні дисфункції. Було продемонстровано, що нуклеотидні та нуклеозидні аналоги in vitro та in vivo спричиняють мітохондріальні порушення різного ступеня. Були повідомлення про мітохондріальні дисфункції у ВІЛ-негативних немовлят, які зазнали впливу нуклеозидних аналогів внутрішньоутробно або у постнатальний період. Серед побічних реакцій головним чином повідомлялося про гематологічні порушення (анемія, нейтропенія), метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпідемія). Ці явища часто мали транзиторний характер. Часто повідомлялося про пізні неврологічні порушення (гіпертонія, судоми, аномальна поведінка). Чи є неврологічні порушення транзиторними, чи постійними, наразі невідомо. Будь-яка дитина, навіть з ВІЛ-негативним статусом, яка зазнала впливу нуклеозидних або нуклеотидних аналогів внутрішньоутробно, повинна знаходитись під клінічним та лабораторним наглядом. Такі педіатричні пацієнти потребують повного обстеження щодо виникнення мітохондріальних дисфункцій у разі появи відповідних симптомів. Ці дані не впливають на чинні рекомендації щодо застосування антриретровірусної терапії вагітним жінкам для запобігання вертикальної трансмісії ВІЛ.

Перерозподіл жирових відкладень. Комбінована антиретровірусна терапія асоціюється з перерозподілом жирових відкладень (ліподистрофією) у ВІЛ-інфікованих пацієнтів. Довгострокові наслідки цього на сьогодні невідомі. Механізм виникнення їх вивчений недостатньо. Є припущення про взаємозв’язок між вісцеральним ліпоматозом і інгібіторами протеаз та між ліпоатрофією і нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази. Існують індивідуальні фактори підвищеного ризику ліподистрофії, такі як літній вік, та медикаментознозалежні фактори, такі як тривалість антиретровірусної терапії та супутні метаболічні розлади. Під час клінічного обстеження слід оцінювати фізичні ознаки жирового перерозподілу, визначати рівень ліпідів сироватки крові та рівень глюкози крові. Лікування порушення розподілу ліпідів слід проводити згідно з відповідними клінічними рекомендаціями (див. розділ «Побічні реакції»).

Синдром імунного відновлення. У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку лікування антиретровірусними препаратами може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію, що може спричинити тяжкий клінічний стан або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції виникають під час перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, що спричинені мікобактеріями або Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Будь-які запальні явища потрібно негайно дослідити та при необхідності розпочати їх лікування. Під час імунного відновлення також повідомлялося про виникнення аутоімунних порушень (таких як хвороба Грейвса, поліміозит та синдром Гійєна–Барре), які можуть виникати через багато місяців після початку лікування та інколи мати нетипову картину.

Хвороби печінки.

Ламіхоп-ЕТ можна застосовувати пацієнтам із хворобами печінки, тільки якщо користь від застосування переважає ризики, а отже за ними слід ретельно спостерігати під час лікування.

При комбінованій антиретровірусній терапії хворих із хронічним гепатитом В або С існує підвищений ризик тяжких та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки. У разі супутнього застосування антивірусних препаратів для лікування гепатитів В або С слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування цих препаратів.

Якщо лікування Ламіхопом-ЕТ пацієнтів, коінфікованих вірусом гепатиту В, припиняється, слід періодично контролювати функціональні печінкові тести та маркери реплікації вірусу гепатиту В протягом 4 місяців, оскільки припинення застосування може спричинити загострення гепатиту.

Хворі з уже наявними печінковими дисфункціями, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищений ризик порушення функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії і повинні знаходитися під медичним наглядом. У разі появи ознак ускладнення хвороби печінки у таких пацієнтів слід розглянути можливість перерви або припинення лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти, коінфіковані вірусом гепатиту С

Пацієнти з хронічним гепатитом В або С, які лікуються комбінованою антиретровірусною терапією, піддаються підвищеному ризику розвитку тяжких і потенційно небезбечних печінкових побічних реакцій.

Остеонекроз. Хоча етіологія остеонекрозу вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, зловживання алкоголем, тяжку імуносупресію, високий індекс маси тіла), випадки остеонекрозу спостерігалися головним чином у пацієнтів із запущеною хворобою та/або при довготривалому застосуванні комбінованої антиретровірусної терапії. Пацієнтів слід попередити про необхідність звертатися за медичною допомогою у разі появи болю, ригідності суглобів або рухових порушень.

Вплив на кістки. Можуть відбуватися зниження мінеральної щільності кісткової тканини хребта і зміни в кісткових біомаркерах. Ламіхоп-ЕТ можна застосовувати підліткам віком від 12 років, якщо користь перевищує ризик. Кісткові аномалії (що нечасто були однією з причин переломів) можуть бути пов’язані з проксимальною нирковою тубулопатією. Якщо виникає підозра на кісткові аномалії, то слід отримати відповідні консультації.

Висипи. Дуже часто спостерігаються легкі та помірні висипи протягом двох тижнів після початку застосування Ламіхопу-ЕТ, у такому разі припинення лікування не потрібно. Висипи зазвичай проходять протягом двох тижнів. Тяжкі форми висипів або еритема, в тому числі синдром Стівенса–Джонсона, вимагають негайного припинення лікування.

Центральна нервова система та психіатричні ефекти. Побічні реакції центральної нервової системи та психіатричні побічні ефекти дуже поширені після початку лікування ефавіренцом. Ці симптоми зазвичай з'являються протягом першого тижня лікування і, як правило, проходять протягом 4 тижнів. Існує імовірність додаткових побічних реакцій, пов'язаних із алкоголем та іншими психоактивними речовинами. Пацієнти повинні знати, що, якщо вони відзначають симптоми, такі як тяжка депресія, психоз і суїцидальні думки, вони повинні негайно проконсультуватись зі своїм лікарем або звернутися за медичною допомогою, щоб визначити, чи буде користь продовження терапії переважати ризики.

Функція нирок. Тенофовір, в першу чергу, виділяється нирками через комбінації клубочкової фільтрації та активної канальцевої секреції. Таким чином, кліренс зменшується у хворих з порушеннями функції нирок. Є деякі дані про безпеку та ефективність застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату у пацієнтів з порушенням функції нирок (<80 мл/хв). Таким хворим, Ламіхоп-ЕТ слід застосовувати, тільки якщо потенційна користь лікування переважає потенційні ризики. У пацієнтів з помірною та тяжкою нирковою недостатністю період напіввиведення збільшується за рахунок зменшення кліренсу. Зниження дози рекомендується для пацієнтів з кліренсом креатиніну <50 мл/хв. Лікування Ламіхопом-ЕТ не рекомендується пацієнтам із кліренсом креатиніну <50 мл/хв, оскільки відповідне зниження дози неможливе при застосуванні комбінованої таблетки. Рекомендується визначати кліренс креатиніну у всіх пацієнтів до початку терапії і, якщо потрібно, під час терапії Ламіхопом-ЕТ. Рекомендується визначати кліренс креатиніну та рівень фосфату в сироватці у пацієнтів з ризиком порушення ниркової функції. У будь-якого пацієнта, який отримує тенофовіру дизопроксилу фумарат, слід провести повторну оцінку функції нирок протягом 1 тижня, включаючи визначення рівня глюкози в крові, калію в крові та концентрації глюкози в сечі, якщо рівень фосфату в сироватці <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) або кліренс креатиніну падає нижче 50 мл/хв. Слід також припинити лікування Ламіхопом-ЕТ хворих, у яких кліренс креатиніну падає нижче 50 мл/хв або у яких рівень фосфату в сироватці падає нижче 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Слід уникати одночасного застосування Ламіхопу-ЕТ разом із нефротоксичними лікарськими засобами (наприклад аміноглікозидами, амфотерицином B, фоскарнетом, ганцикловіром, пентамідином, ванкоміцином, цидофовіром та інтерлейкіном-2). Якщо одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та нефротоксичних засобів уникнути неможливо, слід щотижня перевіряти функцію нирок.

Опортуністичні інфекції. У пацієнтів, що отримують антиретровірусну терапію, можуть продовжувати розвиватися опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Тому пацієнти повинні перебувати під ретельним клінічним спостереженням спеціалістів у лікуванні ВІЛ-інфекції.

Літні пацієнти. Літні пацієнти більш схильні до зниження ниркової функції; тому слід проявляти обережність при лікуванні літніх пацієнтів препаратами, в складі яких є тенофовіру дизопроксилу фумарат.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Застосування комбінації діючих речовин у період вагітності не досліджувалося, але є дані щодо застосування діючих речовин як монопрепаратів.

Дослідження ефавіренцу на тваринах виявили репродуктивну токсичність, у тому числі тератогенні ефекти. Надходила інформація про випадки дефектів нервової трубки у немовлят, народжених жінками, що приймали ефавіренц під час вагітності. Ефавіренц не слід застосовувати під час першого триместру вагітності.

Дослідження на тваринах не виявили прямого або непрямого шкідливого впливу тенофовіру дизопроксилу фумарату на вагітність, розвиток плода, пологи або постнатальний розвитоку. У людей безпека застосування тенофовіру під час вагітності повністю не встановлена. Однак була вивчена достатня кількість випадків впливу в першому триместрі, щоб виявити щонайменше дворазове збільшення ризику загальних вроджених дефектів.

Безпека застосування ламівудину при вагітності для людини не встановлена. Однак ризики для плода не можна виключити. На підставі дослідів, пов’язаних з вивченням канцерогенності та мутагенності у тварин, виключити канцерогенний ризик для людини не можна. Повідомлялося про легке минуще підвищення рівня лактату в сироватці крові, що може бути наслідком порушення функції мітохондрій, у новонароджених та немовлят, які зазнали впливу нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази внутрішньоутробно або під час пологів. Клінічне значення цього підвищення рівня лактату в сироватці крові невідоме. Існують також поодинокі повідомлення про затримку розвитку, судоми та інші неврологічні захворювання. Проте причинний взаємозв’язок цих явищ із впливом нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази під час вагітності або пологів не встановлений. Ці дані не стосуються рекомендацій із застосування антиретровірусних препаратів для попередження вертикальної передачі ВІЛ у вагітних.

Годування груддю

Експерти ВООЗ рекомендують ВІЛ-інфікованим жінкам за будь-яких умов не годувати груддю, щоб уникнути передачі ВІЛ-інфекції. Ламівудин екскретується в грудне молоко людини в концентраціях, подібних до тих, які виявляються в сироватці крові.

Невідомо, чи потрапляє ефавіренц та тенофовір у грудне молоко. Оскільки ламівудин та вірус імунодефіциту людини проникають у грудне молоко, жінкам, які лікуються Ламіхопом-ЕТ, не рекомендується годувати дітей груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Спеціальні дослідження з цього приводу не проводилися. Однак були повідомлення про випадки запаморочення під час лікування Ламіхопом-ЕТ. Ефавіренц також може викликати порушення концентрації уваги та/або сонливість. Якщо пацієнти відчувають ці симптоми, їм слід уникати потенційно небезпечної діяльності, наприклад керування автомобілем і експлуатації обладнання.

Спосіб застосування та дози

Лікування призначає лікар, який має досвід лікування хворих на ВІЛ-інфекцію.

Рекомендовано приймати таблетки Ламіхоп-ЕТ запиваючи водою. Рекомендовано застосовувати Ламіхоп-ЕТ натщесерце, оскільки їжа може посилювати дію евафіренцу і спричиняти побічні реакції. Щоб уникнути небажаних ефектів ефавіренцу на нервову систему, рекомендовано застосування перед сном.

Дорослі та діти віком від 12 років, маса тіла яких не менше 30 кг

Рекомендована доза Ламіхопу-ЕТ – 1 таблетка 1 раз на день.

Корекція дози

У ситуаціях, коли потрібно або припинити лікування одним зі складників Ламіхопу-ЕТ, або зменшити дозу, можна скористатись іншими формами випуску ефавіренцу, ламівудину та тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Ниркова недостатність

Ламіхоп-ЕТ не рекомендовано пацієнтам із помірною або тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 50 мл/хв). Пацієнти з помірною або тяжкою нирковою недостатністю потребують регулювання інтервалу прийому ламівудину і тенофовіру дизопроксилу фумарату, що неможливо при застосуванні комбінованої таблетки, тому рекомендується застосовувати ефавіренц, ламівудин та тенофовіру дизопроксилу фумарат в інших лікарських формах.

Печінкова недостатність

Протипоказано при тяжкій печінковій недостатності. Якщо лікування Ламіхопом-ЕТ припиняється, слід ретельно контролювати стан пацієнтів, коінфікованих ВІЛ і гепатитом В, оскільки можливе загострення гепатиту. У разі припинення лікування Ламіхопом-ЕТ слід брати до уваги тривалий період напіввиведення ефавіренцу і внутрішньоклітинний період напіврозпаду тенофовіру і ламівудину.

Дозування для хворих літнього віку

Спеціальних даних немає, але рекомендується звертати особливу увагу на цю групу хворих у зв’язку з можливим віковим зниженням ниркової функції або зміною гематологічних показників.

Діти

Ламіхоп-ЕТ не рекомендовано дітям до 12 років через відсутність даних з безпеки та ефективності.

Передозування

Дані щодо передозування Ламіхопу-ЕТ обмежені. Специфічних симптомів гострого передозування ефавіренцу, ламівудину та тенофовіру дизопроксилу фумарату, крім тих, що описані в розділі «Побічні реакції», не виявлено. Летальних випадків не було, всі пацієнти одужали.

У разі передозування пацієнт повинен перебувати під наглядом з метою виявлення токсичності (див. розділ «Побічні реакції»), при необхідності проводять стандартну підтримувальну терапію. Є повідомлення, що у деяких пацієнтів, які приймали ефавіренц 600 мг два рази на день, були виражені симптоми порушення нервової системи. Зафіксовано один випадок мимовільного скорочення м'язів. Можна застосувати активоване вугілля, щоб допомогти видаленню надмірної кількості ефавіренцу. Специфічного антидоту не існує. Оскільки ефавіренц зв'язується з білками, діаліз навряд чи буде ефективним, щоб видалити значну кількість його з крові.

Ламівудин піддається діалізу, тому при передозуванні можна використати постійний гемодіаліз, хоча цей спосіб лікування недостатньо вивчений. Тенофовір видаляється за допомогою гемодіалізу.

Побічні реакції

Були повідомлення про побічні ефекти під час терапії ВІЛ-інфікованих як при застосуванні окремо ефавіренцу, ламівудину та тенофовіру дизопроксилу фумарату, так і їх комбінації. Для багатьох з цих ефектів залишається нез’ясованим, чи пов’язані вони із застосуванням ефавіренцу, ламівудину та тенофовіру дизопроксилу фумарату або широкого спектра інших ліків, які застосовуються при лікуванні ВІЛ-хвороб, чи є результатом самої хвороби. У зв’язку з тим, що Ламіхоп-ЕТ містить комбінацію ефавіренцу, ламівудину та тенофовіру дизопроксилу фумарату, можна очікувати, що тип та тяжкість побічних ефектів будуть пов’язані з цими трьома складниками. Збільшення токсичності внаслідок сумісного прийому цих трьох складників виявлено не було.

При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомлялося про випадки лактоацидозу, інколи летальні, асоційовані з тяжкою гепатомегалією та печінковим стеатозом (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінована антиретровірусна терапія асоційована з перерозподілом жирових відкладень на тілі (ліподистрофія) у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, включаючи зменшення периферичних та підшкірних жирових відкладень на обличчі, збільшення інтраабдомінальних та вісцеральних жирових відкладень, гіпертрофію молочних залоз та кумуляцію жиру у дорсоцервікальних ділянках («горб бізона»).

Комбінована антиретровірусна терапія асоційована з метаболічними порушеннями, такими як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеролемія, інсулінорезистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія (див. розділ «Особливості застосування»).

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії можуть виникати запальні реакції на безсимптомні та залишкові опортуністичні інфекції. Також були повідомлення про аутоімунні порушення (такі як хвороба Грейвса), які можуть виникати через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлялося про випадки остеонекрозу, головним чином у пацієнтів з підтвердженими ризик-факторами, запущеною ВІЛ-хворобою або у зв’язку з довготривалою антиретровірусною терапією. Частота цього явища невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Частота виникнення побічних ефектів класифікується таким чином: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1 000, <1/100), рідко (>1/10 000, <1/1 000), дуже рідко (<1/10 000).

Ефавіренц

З боку нервової системи.

Часто: патологічні сновидіння, розлад уваги, запаморочення, головний біль, безсоння, сонливість.

Нечасто: відчуття занепокоєння, амнезія, атаксія, порушення координації, сплутаність свідомості, судоми, патологічне мислення.

Симптоми з боку нервової системи зазвичай спостерігаються протягом першого або другого дня терапії і у більшості випадків зникають після перших 2–4 тижнів. Симптоми з боку нервової системи можуть зустрічатися частіше, коли ефавіренц приймати разом з їжею, можливо внаслідок підвищених концентрацій ефавіренцу у плазмі крові. Для того, щоб поліпшити переносимість цих симптомів, протягом перших тижнів терапії рекомендується приймати препарат перед сном. Цей режим прийому рекомендується і тим пацієнтам, у яких продовжують спостерігатися ці симптоми. Зниження дози або дробовий прийом добової дози зазвичай не дають сприятливого ефекту.

З боку органів зору.

Нечасто: розпливчасте бачення.

З боку органів слуху і лабіринту.

Нечасто: запаморочення, шум у вухах.

З боку травної системи.

Часто: біль у животі, діарея, нудота, блювання.

Нечасто: гострий панкреатит.

З боку шкіри і підшкірної клітковини.

Дуже часто: висипання.

Часто: свербіж.

Нечасто: ексудативна мультиформна еритема, синдром Стівенса–Джонсона.

Зазвичай спостерігаються макулопапульозні шкірні висипи легкого і середнього ступеня тяжкості, що виникають протягом перших двох тижнів після початку терапії ефавіренцом. У більшості пацієнтів висипи зникають при продовженні прийому ефавіренцу протягом одного місяця. Можливе повторне призначення ефавіренцу пацієнтам, які припинили його прийом через появу висипів. При повторному призначенні ефавіренцу рекомендується також призначати і відповідні антигістамінні та/або кортикостероїдні препарати.

Загальні порушення.

Часто: підвищена втомлюваність.

З боку імунної системи.

Часто: алергія.

З боку гепатобіліарної системи.

Нечасто: гострий гепатит.

З боку репродуктивної системи і молочних залоз.

Нечасто: гінекомастія.

З боку психіки.

Часто: занепокоєння, депресія.

Нечасто: схильність до стану афекту, агресія, ейфоричний настрій, галюцинації, манія, параноя, спроби самогубства, суїцидальне мислення.

Пацієнти, які мають в анамнезі психіатричні розлади, мають підвищений ризик серйозних небажаних явищ з боку психіки із частотою виникнення від 0,3 % для маніакальних реакцій до 2 % для тяжкої депресії і суїцидального мислення.

Синдром реактивації імунної системи. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом під час застосування комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) запальні реакції на безсимптомні і залишкові опортуністичні патогени можуть почастішати.

Ліподистрофія та метаболічні порушення. Вважається, що комбінована антиретровірусна терапія спричиняє перерозподіл жирових відкладень (ліподистрофію) у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, що включає втрату периферичної та лицьової підшкірно-жирової клітковини, збільшення інтраабдомінального і вісцерального жирового шару, гіпертрофію молочних залоз і нагромадження жиру у спинно-шийному відділі («горб бізона»).

Комбіновану антиретровірусну терапію пов'язують із такими метаболічними порушеннями, як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінорезистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія.

Остеонекроз. У клінічних дослідженнях є повідомлення про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновідомими факторами ризику, СНІДом або у тих, хто тривалий час знаходиться на КАРТ. Частота виникнення цих випадків невідома.

Печінкові ферменти.

Часто: підвищення активності аспартатамінотрансферази (ACT) і аланінамінотрансферази (АЛТ), підвищення гамма-глютамілтрансферази (ГГТ) Ізольоване підвищення ГГТ у пацієнтів, які приймають ефавіренц, може бути ознакою індукції ферментів.

Амілаза.

Дуже часто: безсимптомне підвищення концентрацій амілази в сироватці крові.

Клінічне значення асимптоматичного підвищення концентрацій амілази в сироватці крові невідоме.

Ламівудин

З боку крові та лімфатичної системи

Нечасто: анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

Дуже рідко: істинна еритроцитарна аплазія.

З боку метаболізму

Часто: гіперлактатемія.

Рідко: лактоацидоз.

Перерозподіл/кумуляція жирових відкладень на тілі (див. розділ «Особливості застосування»). Частота виникнення цього явища залежить від багатьох факторів, включаючи конкретну антиретровірусну комбінацію препаратів.

З боку нервової системи

Часто: головний біль, безсоння.

Дуже рідко: парестезія. Описані випадки периферичної нейропатії, хоча зв’язок її з лікуванням до кінця не з’ясований.

З боку дихальної системи

Часто: кашель, назальні симптоми.

З боку травної системи

Часто: нудота, блювання, біль у верхній частині живота, діарея.

Рідко: панкреатит, хоча зв’язок його з лікуванням до кінця не з’ясований. Підвищення рівня амілази сироватки.

З боку гепатобіліарної системи

Нечасто: транзиторне підвищення рівня печінкових ферментів аспартатамінотрансферази (ACT) і аланінамінотрансферази (АЛТ).

Рідко: гепатит.

З боку шкіри та її похідних

Часто: висип, алопеція.

Рідко: ангіоневротичний набряк.

З боку опорно-рухового  апарату

Часто: артралгія, м’язові розлади.

Рідко: рабдоміоліз.

Загальні розлади

Часто: втомлюваність, погане самопочуття, гарячка.

Тенофовір

Метаболічні порушення: гіпофосфатемія, гіпокаліємія, лактоацидоз.

З боку нервової системи: запаморочення, головний біль.

З боку травного тракту: діарея, блювання, нудота, біль у животі, здуття живота, метеоризм, панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи: підвищений рівень трансамінази, жирова дегенерація печінки, гепатит.

З боку шкіри: висипання, ангіоневротичний набряк.

З боку кістково-м’язової системи: рабдоміоліз, м’язова слабкість, остеомаляція (проявляється як біль у кістках і нечасто є однією з причин переломів), міопатія.

З боку сечовидільної системи: підвищений креатинін, гостра ниркова недостатність, ниркова недостатність, гострий тубулярний некроз, проксимальна ниркова тубулопатія (у тому числі синдром Фанконі), нефрит (у тому числі гострий інтерстиціальний нефрит), нефрогенний нецукровий діабет.

Загальні порушення: астенія, втомлюваність.

Такі побічні реакції, як гіпофосфатемія, гіпокаліємія, рабдоміоліз, м’язова слабкість, можуть виникнути як наслідок проксимальної ниркової тубулопатії. Не вважається, що вони причинно пов’язані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом за відсутності цього захворювання.

Такі побічні реакції, як остеомаляція (проявляється як біль у кістках і нечасто є однією з причин переломів) та  нефрит (у тому числі гострий інтерстиціальний нефрит), були встановлені під час постмаркетингового дослідження, але не спостерігалася під час рандомізованих контрольованих досліджень та у програмі розширеного доступу до тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Щодо виникнення таких побічних реакцій, як панкреатит, лактатоацидоз, жирова дегенерація печінки, див. розділ «Опис окремих побічних реакцій» нижче.

Опис окремих побічних реакцій

ВІЛ-1 та гепатит В.

Ниркова недостатність.

Оскільки препарат може призвести до порушення роботи нирок, рекомендується спостерігати за функцією нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

ВІЛ-1.

Взаємодія з диданозином. Одночасне введення тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину не рекомендується, оскільки це призводить до підвищення на 40–60 % дії диданозину і збільшує ризик виникнення побічних реакцій, пов’язаних з диданозином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Рідко повідомлялося про випадки захворювання панкреатитом та лактатоацидозом, іноді з летальним наслідком.

Ліпіди, ліподистрофія та метаболічні відхилення.

Комбінована антиретровірусна терапія була пов’язана з метаболічними відхиленнями від норми, такими як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінова резистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінована антиретровірусна терапія була пов’язана з перерозподілом жирів в організмі ВІЛ-пацієнтів (ліподистрофія), включаючи втрату периферійного та лицевого підшкірного жиру, підвищену кількість внутрішньочеревного та нутрощевого жиру, гіпертрофію грудей та накопичення жиру у спинно-шийній ділянці («горб бізона») (див. розділ «Особливості застосування»).

Синдром імунної реактивації. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на час введення комбінованої антиретровірусної терапії може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні патогени (див. розділ «Особливості застосування»).

Остеонекроз. Випадки остеонекрозу спостерігалися, зокрема, у пацієнтів із факторами ризику, розвиненим ВІЛ-захворюванням або у разі тривалого впливу комбінованої антиретровірусної терапії. Частота виникнення зазначеного явища невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Лактатоацидоз та гепатомегалія тяжкої форми з жировою дегенерацією. Про лактатоацидоз, що звичайно пов’язаний з жировою дегенерацією печінки, повідомлялося при застосуванні аналогів нуклеозидів. Лікування аналогами нуклеозиду потрібно припинити за умов симптоматичної гіперлактатемії та метаболічного або молочного ацидозу, поступово зростаючої гепатомегалії або швидкого підвищення рівнів амінотрансферази (див. розділ «Особливості застосування»).

Гепатит В.

Загострення гепатиту протягом лікування. В межах досліджень серед пацієнтів, які раніше не приймали нуклеозиди, підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) протягом лікування з перевищенням верхньої межі норми в 10 разів та перевищенням початкового рівня в 2 рази спостерігалося у 2,6 % пацієнтів, які отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом. Підвищення рівня АЛТ мало середній час прояву та становило 8 тижнів, корегувалося тривалим лікуванням. У більшості випадків такі підвищення АЛТ пов’язувалися із зменшенням вірусного навантаження ≥ 2 log₁₀ копій/мл, що передувало або збігалося з підвищенням АЛТ. Протягом лікування рекомендується регулярно спостерігати за функцією печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

Загострення гепатиту після припинення лікування. Після припинення терапії гепатиту В у пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту В, виникали клінічні та лабораторні ознаки загострення гепатиту (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші особливі популяції.

Пацієнти літнього віку. Дослідження впливу тенофовіру дизопроксилу фумарату у пацієнтів віком понад 65 років не проводилось. Пацієнти літнього віку більш схильні мати знижену ниркову функцію, тому під час лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом слід дотримуватися обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з нирковою недостатністю. Оскільки тенофовіру дизопроксилу фумарат може спричинити нефротоксичність, рекомендується контролювати ниркову функцію всіх пацієнтів з нирковою недостатністю, які приймають препарат (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 30°С в оригінальній упаковці.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 30 таблеток у флаконі, по 1 флакону у картонній упаковці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

МАКЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛІМІТЕД.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Віледж Тхеда, ПО Лодхімайра, Техсіл Бадді, Дістрікт Солан, Хімачал Прадеш, 174101, Індія.