Квикляйн

Склад

діюча речовина: кветіапін;

1 таблетка містить кветіапіну фумарату еквівалентно 25 мг, 100 мг або 200 мг кветіапіну;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; кальцію гідрофосфат дигідрат; натрію крохмальгліколят (тип А); повідон; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат; Opadry Pink 03B84643 (для 25 мг); Opadry Yellow 03B82651 (для 100 мг); Opadry White 03B28796 (для 200 мг).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Психолептичні засоби. Антипсихотичні засоби. Кветіапін.

Код АТС N05А Н04.

Показання

• Шизофренія.
• Біполярні розлади, включаючи:
• маніакальні епізоди, пов’язані з біполярними розладами.
• великі депресивні епізоди, пов’язані з біполярними розладами.
• Профілактика рецидивів у пацієнтів із біполярними розладами, у яких маніакальні напади піддавалися лікуванню кветіапіном.

Протипоказання

• Підвищена чутливість до активної речовини або будь-якої допоміжної речовини препарату.
• Одночасний прийом інгібіторів ізоферменту 3A4 системи цитохрому P450, наприклад, інгібіторів протеази ВІЛ, азольних протигрибкових засобів, еритроміцину, кларитроміцину і нефазодону (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Спосіб застосування та дози

Існують різні дозування для кожного показання. Тому пацієнти повинні отримувати чітку інформацію про відповідне для їх стану дозування.

Для перорального застосування.

Кветіапін можна приймати незалежно від прийому їжі.

Дорослі

Лікування шизофренії

Кветіапін потрібно приймати двічі на добу. Загальна добова доза препарату протягом перших чотирьох днів лікування наведена у таблиці 1.

Таблиця 1

Починаючи з 4-ої доби, дозу потрібно підвищувати до досягнення необхідного клінічного ефекту в межах доз від 300 до 450 мг на добу. Залежно від клінічної реакції та переносимості препарату окремим пацієнтом дозу можна змінювати у діапазоні від 150 мг до 750 мг на добу.

Лікування маніакальних епізодів, пов’язаних з біполярними розладами

Кветіапін потрібно приймати двічі на добу. Застосування як монотерапії або як додаткової терапії до стабілізаторів настрою. Загальна добова доза препарату протягом перших чотирьох днів лікування наведена у таблиці 2.

Таблиця 2

Подальше збільшення дози до 800 мг у період до 6-ого дня потрібно здійснювати не більше ніж по 200 мг на добу.

Залежно від клінічної реакції та переносимості препарату окремим пацієнтом дозу можна змінювати у діапазоні від 200 мг до 800 мг на добу. Звичайна ефективна доза знаходиться у межах від 400 до 800 мг на добу.

Лікування депресивних епізодів, пов’язаних з біполярними розладами

Кветіапін слід застосовувати один раз на день перед сном. . Загальна добова доза препарату протягом перших чотирьох днів лікування наведена у таблиці 3.

Таблиця 3

Рекомендована добова доза – 300 мг. У ході клінічних дослідженнь не спостерігалось додаткової переваги в групі застосування 600 мг порівняно з групою 300 мг. Доза 600 мг може бути ефективною для окремих пацієнтів. Клінічні дослідження показують, що для окремих пацієнтів у разі виникнення проблем, пов’язаних з непереносимістю препарату, можна розглянути питання про зниження дози до мінімальної – 200 мг. Лікування депресивних епізодів, пов’язаних із біполярним розладом, повинен призначати лікар з досвідом лікування біполярного розладу.

Профілактика рецидивів у пацієнтів із біполярними розладами

Для попередження наступних маніакальних, депресивних або змішаних епізодів при біполярному розладі пацієнти, у яких була відповідь на застосування кветіапіну при невідкладному лікуванні біполярного розладу, повинні продовжувати лікування у тій самій дозі. Дозу можна коригувати залежно від клінічної відповіді і переносимості кожного окремого пацієнта в межах діапазону добової дози від 300 мг до 800 мг, яку призначають два рази на день. Важливо, щоб для підтримуючої терапії застосовувались найнижчі ефективні дози.

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам літнього віку кветіапін, як і інші антипсихотичні засоби та антидепресанти, потрібно призначати з обережністю, особливо на початку лікування. Лікування пацієнтів літнього віку потрібно починати з дози кветіапіну 25 мг на добу. Дозу слід підвищувати щоденно на 25-50 мг/добу до досягнення ефективної дози. Може бути потрібним більш повільне титрування дози кветіапіну, а добова терапевтична доза повинна бути нижчою, ніж та, що застосовується молодшим пацієнтам, залежно від клінічної відповіді та переносимості лікування у кожного окремого пацієнта.

Середній плазмовий кліренс кветіапіну був знижений на 30-50 % у пацієнтів літнього віку порівняно з молодшими пацієнтами. Лікування пацієнтів літнього віку слід починати з дози 50 мг/добу.

Ефективність і безпека не були оцінені у пацієнтів віком понад 65 років з депресивними епізодами в рамках біполярного розладу.

Пацієнти з порушенням функції печінки та нирок

У пацієнтів з порушенням функції нирок або печінки при пероральному прийомі кліренс кветіапіну зменшується приблизно на 25 %.

У печінці відбувається інтенсивний метаболізм кветіапіну. Тому пацієнти з порушенням функції печінки повинні застосовувати кветіапін з обережністю, особливо під час початкового періоду поступового збільшення дози.

Лікування пацієнтів з порушенням функції печінки потрібно починати з дози 25 мг на добу. Залежно від клінічної реакції та переносимості препарату пацієнтом дозу потрібно підвищувати щоденно на 25 - 50 мг до досягнення ефективної дози.

Побічні реакції

При застосуванні кветіапіну найчастішими побічними реакціями є сонливість, запаморочення, сухість у роті, астенія легкого ступеня, запор, тахікардія, ортостатична гіпотензія та диспепсія.

Під час лікування кветіапіном, як і при застосуванні інших антипсихотичних засобів, відмічались випадки збільшення маси тіла, появи запаморочення, розвитку злоякісного нейролептичного синдрому, лейкопенії, нейтропенії та появи периферичних набряків.

З боку крові та лімфатичної системи

Зниження гемоглобіну, лейкопенія, еозинофілія, тромбоцитопенія, анемія, агранулоцитоз, нейтропенія (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку імунної системи

Гіперчутливість, у тому числі алергічні реакції, анафілактична реакція³.

Ендокринні порушення

Гіперпролактинемія, зниження рівня тироксину, зниження рівня вільного тироксину, зниження рівня трийодтироніну, збільшення рівня тиреотропного гормону у крові, зменшення рівня вільного трийодтироніну, гіпотеріоз, неадекватна секреція антидіуретичного гормону.

З боку метаболізму та травлення

Збільшення рівня тригліцеридів у крові, збільшення рівня холестерину в крові (в основному холестерин ЛПНЩ), зниження рівня ліпопротеїнів високої щільності, збільшення маси тіла (збільшення маси тіла більше ніж на 7 % порівняно з початковою. Відбувається переважно в перші тижні лікування) (див. розділ «Особливості застосування»), збільшення апетиту, збільшення рівня глюкози до величин, характерних для гіперглікемії¹, гіпонатріємія, цукровий діабет³ (див. розділ «Особливості застосування»), метаболічний синдром.

З боку психіки

Незвичайні сновидіння, кошмари, суїцидальні думки, суїцидальна поведінка, сомнамбулізм і пов’язані з ним реакції, такі як розмови уві сні і пов’язані зі сном харчової розлади.

З боку нервової системи

Запаморочення (див. розділ «Особливості застосування»), сонливість (див. розділ «Особливості застосування»), головний біль, синкопе (див. розділ «Особливості застосування»), екстрапірамідні симптоми (див. розділ «Особливості застосування»), дизартрія, судомні напади (див. розділ «Особливості застосування»), епілепсія, синдром неспокійних ніг, пізня дискінезія³ (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку органів зору

Порушення чіткості зору.

З боку серцево-судинної системи

Тахікардія (див. розділ «Особливості застосування»), посилене серцебиття (див. розділ «Особливості застосування»), ортостатична гіпотензія, подовження інтервалу QT (див. розділ «Особливості застосування»), брадикардія², венозна емболія (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку дихальної системи

Риніт, задишка (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку травної системи

Сухість у роті, запор, диспепсія, блювання, дисфагія, панкреатити.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів

Збільшення рівня трансаміназ (аланінамінотрансфераза, аспартатамінотрансфераза), збільшення рівня гамма-глютамілтрансферази, жовтяниця, гепатит (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку шкіри

Хвороба Квінке³, синдром Стівенса-Джонсона³, токсичний епідермальний некроліз, поліморфна еритема.

З боку скелетно-м’язової та сполучної тканини

Рабдоміоліз.

Вагітність, пуерперій та перинатальні стани

Синдром відміни у новонароджених (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»)

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Сексуальна дисфункція, пріапізм, галакторея, набряклість грудей, менструальні порушення.

Системні порушення

Синдром відміни (див. розділ «Особливості застосування»), слабко виражена астенія, периферичні набряки, дратівливість, пірексія, злоякісний нейролептичний синдром (див. розділ «Особливості застосування»), гіпотермія.

Результати обстежень і аналізів

Збільшення рівня креатинфосфокінази у крові (не асоційоване зі злоякісним нейролептичним синдромом).

Класові ефекти

При застосуванні нейролептичних засобів відмічались випадки збільшення тривалості інтервалу QT, шлуночкової аритмії, раптової смерті з нез’ясованої причини, зупинки серця та піруетної тахікардії («torsades de pointes»). Ці явища розцінюються як побічні ефекти, характерні для усього класу цих засобів.

¹ Рівень глюкози натще ≥ 126 мг/дЛ (≥ 7,0 ммоль/л) або рівень глюкози не натще ≥ 200 мг/дЛ (≥ 11.1 ммоль/л) принаймні один раз.

² Може спостерігатися під час або на початку лікування та бути пов’язана з артеріальною гіпотензією та/або непритомністю. Частота зазначена на основі звітів про побічну реакцію брадікардію та пов’язані з нею випадки в ході усіх клінічних випробуваннь кветіапіну.

³ Розрахунок частоти цієї побічної реакції було зроблено тільки на основі постмаркетингових даних кветіапіну у лікарській формі з негайним вивільненням.

Передозування

Симптоми та ознаки. Летальний наслідок відмічався у ході клінічних досліджень після гострого передозування препарату у кількості 13,6 г, а також під час постмаркетингових дослідженнь при введенні одного кветіапіну навіть у невеликій дозі 6 г. З другого боку, відмічались також випадки, коли пацієнти виживали після гострого передозування в наслідок прийому 30 г. У ході постмаркетингових досліджень повідомлялося про поодинокі випадки передозування одного кветіапіну, яке призводило до смерті або коми. Крім того, такі наступні події були зареєстровані при передозуванні кветіапіну, який застосовували як монотерапію: збільшення інтервалу QT, судоми, епілептичний статус, рабдоміоліз, пригнічення дихання, затримка сечі, сплутаність свідомості, маренням та/або збудження.

Пацієнти з існуючим тяжким серцево-судинним захворюванням можуть мати збільшений ризик появи ефектів передозування (див. розділ «Особливості застосування»).

Загалом, виникали ознаки і симптоми, пов’язані з посиленням відомих фармакологічних ефектів активної субстанції, тобто сонливість, седативний ефект, тахікардія та артеріальна гіпотензія.

Лікування. Специфічного антидоту для кветіапіну немає. У разі значних проявів передозування необхідно враховувати ймовірність впливу декількох препаратів, які приймає пацієнт. Проводити інтенсивне лікування, включаючи відновлення та контроль прохідності дихальних шляхів, забезпечення адекватної вентиляції та оксигенації, а також контроль та підтримку серцево-судинної системи. Необхідно розглянути можливість прийому активованого вугілля.

У разі передозування кветіапіну та стійкої артеріальної гіпотензії необхідно вжити відповідних заходів, таких як внутрішньовенне введення рідини та/або симпатоміметиків. Слід уникати прийому адреналіну та допаміну, оскільки бета-стимуляція може погіршити стан при артеріальній гіпотензії в умовах альфа-блокади, спричиненої кветіапіном.

Ретельний медичний контроль за пацієнтом повинен тривати до повного відновлення стану пацієнта.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Фертильність

Відповідних даних не отримано.

Вагітність

Під час вагітності кветіапін можна застосовувати лише тоді, коли очікувана користь такого лікування перевищує можливий ризик.

Безпеку та ефективність застосування кветіапіну в період вагітності для людини ще не вивчали. У тварин при застосовуванні кветіапіну під час вагітності, спостерігались випадки розвитку синдрому відміни у новонароджених.

Застосування антипсихотичних препаратів (включаючи кветіапін) вагітним протягом третього триместру вагітності може призвести до виникнення у новонароджених побічних реакцій, включаючи екстрапірамідальні розлади та/або синдром відміни, що можуть варіювати за тяжкістю та тривалістю після пологів. Були повідомлення про ажитацію, артеріальну гіпертензію, артеріальну гіпотензію, сонливість, респіраторний дистрес-синдром або розлади харчування. Отже, новонароджені повинні перебувати під ретельним наглядом.

Період годування груддю

Жінкам рекомендується припинити годування груддю під час лікування кветіапіном. Опубліковано дані щодо виділення кветіапіну у грудне молоко, але ступінь екскреції не визначений.

Діти

Кветіапін не рекомендовано застосовувати дітям (віком до 18 років) у зв’язку із відсутністю даних щодо застосування цій віковій групі (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Особливості застосування

Оскільки кветіапін показаний для лікування декількох показань, слід ретельно розглянути профіль безпеки препарату з огляду на встановлений конкретному пацієнту діагноз та дозу, яку він приймає.

Діти (віком до 18 років)

Кветіапін не рекомендується для застосування дітям (віком до 18 років) через відсутність даних щодо застосування цій віковій групі. Клінічні дослідження кветіапіну показали, що, окрім відомого профілю безпеки, визначеного для дорослих (див. розділ «Побічні реакції»), частота деяких небажаних явищ є вищою у дітей, ніж у дорослих (підвищений апетит, зростання рівня пролактину в сироватці та екстрапірамідні симптоми), а також визначалося підвищення артеріального тиску, що раніше не спостерігалось у ході досліджень за участю дорослих пацієнтів. Крім цього, у дітей спостерігались зміни показників функції щитовидної залози.

Слід також зазначити, що відстрочений вплив лікування кветіапуну на ріст та статеве дозрівання не вивчався протягом періоду понад 26 тижнів. Довготривалий вплив на когнітивний та поведінковий розвиток невідомий.

Під час плацебо-контрольованих клінічних досліджень кветіапіном за участю пацієнтів дитячого віку лікування кветіапіном супроводжувалось підвищеною порівняно з плацебо частотою екстрапірамідних симптомів (ЕПС) у пацієнтів, яких лікували з приводу шизофренії та біполярної манії (див. розділ «Побічні реакції»).

Суїцид/суїцидальні думки або клінічне погіршення

Депресія, асоційована з підвищеним ризиком виникнення суїцидальних думок, самоушкоджень і суїциду (подій, пов’язаних із суїцидом). Такий ризик зберігається до встановлення вираженої ремісії. Оскільки покращення може не спостерігатись протягом перших тижнів лікування або довше, за станом пацієнтів слід ретельно спостерігати до часу появи такого покращення. Згідно з загальним клінічним досвідом, ризик суїциду може зростати на ранніх етапах покращення.

Крім того, необхідно враховувати потенційний ризик виникнення подій, пов’язаних із суїцидом, після різкого припинення лікування кветіапіном з причини відомих факторів ризику при захворюванні, стосовно якого проводиться лікування. Інші психічні захворювання, з приводу яких призначається кветіапін, можуть також асоціюватися з підвищеним ризиком пов’язаних із суїцидом явищ. Крім того, ці захворювання можуть протікати одночасно з депресивними епізодами. Отже, при лікуванні інших психічних розладів слід вживати таких самих запобіжних заходів, яких дотримуються при лікуванні депресивних епізодів.

Пацієнти з пов’язаними із суїцидом явищами в анамнезі або ті, хто демонструє значний ступінь суїцидальних думок до початку лікування, мають вищий ризик суїцидальних думок або суїцидальних спроб і потребують ретельного моніторингу під час лікування. Метааналіз плацебо-контрольованих клінічних досліджень із застосуванням антидепресивних лікарських засобів за участю дорослих пацієнтів з психічними розладами показав підвищений ризик суїцидальної поведінки на тлі лікування антидепресантами порівняно з плацебо у пацієнтів віком до 25 років.

Ретельне спостереження за пацієнтами і, зокрема, тими, хто має високий ризик, повинне супроводжуватись медикаментозною терапією, особливо на початку лікування та при подальших змінах дози. Пацієнтів (та доглядачів за пацієнтами) потрібно попередити про необхідність моніторингу щодо клінічного погіршення, суїцидальної поведінки або думок та незвичайних змін у поведінці і негайного звернення за медичною допомогою при появі симптомів. 

Під час коротких плацебо-контрольованих клінічних досліджень за участю пацієнтів з депресивними епізодами при біполярному розладі серед дорослих пацієнтів молодшого віку (до 25 років), які отримували лікування кветіапіном, спостерігався підвищений ризик пов’язаних з суїцидом явищ порівняно з тими, хто приймав плацебо (3 % порівняно з 0 % відповідно).

Екстрапірамідні симптоми

У ході плацебо-контрольованих досліджень кветіапін асоціювався зі зростанням частоти виникнення екстрапірамідних симптомів (ЕПС) порівняно з плацебо у пацієнтів, які отримували лікування при епізодах великої депресії, пов’язаної з біполярним розладом (див. розділ «Побічні реакції»).

Застосування кветіапіну асоціювалось із розвитком акатизії, що характеризувалась суб’єктивно неприємним чи таким, що спричиняє дистрес, неспокоєм та потребою рухатись, що нерідко супроводжувалась нездатністю нерухомо сидіти чи стояти. Ці явища з вищою ймовірністю спостерігаються протягом перших декількох тижнів лікування. Збільшення дози пацієнтам, у яких розвиваються такі симптоми, може їм зашкодити.

Тардитивна дискінезія

При появі ознак та симптомів тардитивної дискінезії слід розглянути питання про необхідність зниження дози або припинення застосування кветіапіну. Симптоми тардитивної дискінезії можуть посилюватись або навіть виникати після припинення лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Сонливість

Лікування кветіапіном асоційоване з сонливістю і подібними симптомами, такими як седація (див. розділ «Побічні реакції»). Сонливість зазвичай виникає протягом перших двох тижнів лікування та зазвичай зникає при продовженні застосування кветіапіну. У ході клінічних досліджень лікування пацієнтів з біполярною депресією такі симптоми виникали, як правило, протягом перших 3 днів лікування і були переважно від легких до помірних за інтенсивністю. Стосовно пацієнтів з біполярною депресією, у яких виникає сонливість, може бути необхідним спостереження протягом 2 тижнів після появи сонливості або до того часу, поки зникнуть симптоми, або може виникнути необхідність розглянути питання про припинення лікування.

Запаморочення

Лікування кветіапіном супроводжувалось ортостатичною гіпотензією та супутнім запамороченням, тахікардією, синкопе у деяких пацієнтів (див. розділ «Побічні реакції»), що, подібно до сонливості, зазвичай виникають під час періоду титрування дози. Ці явища можуть сприяти зростанню частоти випадкових травм (падіння), особливо серед пацієнтів літного віку. Тому пацієнтам слід радити бути обережними, доки вони не звикнуть до можливих ефектів лікарського засобу.

Серцево-судинні захворювання

Кветіапін потрібно призначати з обережністю пацієнтам із серцево-судинним захворюванням, цереброваскулярним захворюванням або при інших станах, які можуть спричинити артеріальну гіпотензію.

Кветіапін може спричинити ортостатичну гіпотензію, особливо під час початкового періоду поступового збільшення дози. Якщо це трапиться, то потрібно зменшити дозу або швидкість поступового збільшення дози. Режим повільного титрування може бути розглянутий для пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями.

Судомні напади

Не відмічалося різниці у частоті судомних нападів між пацієнтами, які приймали кветіапін, та тими, хто отримував плацебо. Немає даних про випадки судом у пацієнтів з епілепсією. Як і при застосуванні інших антипсихотичних препаратів, рекомендується дотримуватись обережності при лікуванні пацієнтів з наявністю судомних нападів в анамнезі (див. розділ «Побічні реакції»).

Злоякісний нейролептичний синдром

Проведення антипсихотичного лікування, включаючи лікування кветіапіном, може супроводжуватись розвитком злоякісного нейролептичного синдрому (див. розділ «Побічні реакції»). Клінічні прояви синдрому включають гіпертермію, змінений психічний статус, м’язову ригідність, нестабільність вегетативної нервової системи та збільшення рівня креатинфосфокінази. У таких випадках лікування кветіапіном потрібно припинити та провести відповідне симптоматичне лікування.

Тяжка нейтропенія

У ході досліджень із застосуванням кветіапіну нечасто виникала тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів <0,5 х 10⁹/л). Більшість випадків тяжкої нейтропенії виникали в межах декількох місяців після початку лікування кветіапіном (див. розділ «Побічні реакції»). Чітка залежність від дози не спостерігалась. Під час постмаркетингових досліджень після припинення лікування кветіапіном лейкопенія та нейтропенія минали. Можливі чинники ризику розвитку нейтропенії включають попередню наявність у пацієнта зниженої кількості лейкоцитів та наявність в анамнезі пацієнта нейтропенії, спричиненої будь-яким препаратом. Для пацієнтів із кількістю нейтрофілів <1 х 10⁹/л лікування кветіапіном потрібно припинити. Необхідно провести спостереження за пацієнтами для виявлення можливих ознак і симптомів інфекції та для визначення кількості нейтрофілів (доки кількість не буде перевищувати 1,5 х 10⁹/л).

Супутнє застосування індукторів ферментів печінки

Супутнє застосування кветіапіну та сильного індуктора ферментів печінки, наприклад, карбамазепіну або фенітоїну, значно знижує концентрації кветіапіну у плазмі, що може знизити ефективність терапії кветіапіном (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнтам, які отримували індуктори ферментів печінки, потрібно починати лікування, тільки якщо лікар вважає, що користь від застосування кветіапіну переважає ризик припинення лікування індуктором ферментів печінки. Важливо, щоб зміна лікування таким індуктором проводилась поступово, і у разі необхідності індуктор можна замінити препаратом, який не має індукуючого впливу на ферменти печінки (наприклад, вальпроатом натрію).

Збільшення маси тіла

У пацієнтів, яким проводили лікування кветіапіном, спостерігалися випадки збільшення маси тіла, і тому потрібно контролювати масу тіла і у разі клінічної необхідності проводити корекцію згідно з відповідними рекомендаціями для застосування антипсихотичних засобів (див. розділ «Побічні реакції»).

Гіперглікемія

У рідкісних випадках повідомлялось про появу гіперглікемії та/або розвиток чи загострення цукрового діабету, який іноді супроводжувався кетоацидозом або комою (див. розділ «Побічні реакції»). У деяких випадках ці явища виникали у пацієнтів зі збільшеною масою тіла, що могло бути сприяючим чинником. Рекомендується здійснювати адекватний клінічний контроль згідно з відповідними рекомендаціями для застосування антипсихотичних засобів. За пацієнтами, яким проводиться лікування будь-яким антипсихотичним засобом, включаючи кветіапін, потрібно проводити спостереження для виявлення можливих ознак і симптомів гіперглікемії (таких як полідипсія, поліурія та слабкість), а за пацієнтами з цукровим діабетом або чинниками ризику розвитку цукрового діабету потрібно проводити регулярне спостереження для виявлення можливого погіршення контролю глюкози. Потрібно регулярно контролювати масу тіла.

Ліпіди

Описані випадки збільшення рівня тригліцеридів, ліпопротеїдів низької щільності та загального холестерину, а також зменшення рівня холестерину ліпопротеїдів високої щільності (див. розділ «Побічні реакції»). При зміні рівня ліпідів потрібно проводити лікування згідно з клінічними показаннями.

Метаболічний ризик

З огляду на зміни, що спостерігались під час клінічних досліджень, стосовно показників маси тіла, глюкози крові (див. гіперглікемія) і ліпідів існує ймовірність погіршення профілю метаболічного ризику в окремих пацієнтів (включаючи пацієнтів із нормальними вихідними показниками), при якому слід призначити відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Збільшення інтервалу QT

При застосуванні препарату відповідно до інструкцій прийом кветіапіну не супроводжувався стійким збільшенням абсолютної величини інтервалу QT. Подовження інтервалу QT було зафіксовано при прийомі терапевтичних доз (див. розділ «Побічні реакції») та при передозуванні (див. розділ «Передозування»). Як і у випадку з іншими антипсихотиками, слід дотримуватися обережності при призначенні кветіапіну пацієнтам з серцево-судинними захворюваннями або пацієнтам з подовженим інтервалом QT в сімейному анамнезі. У разі призначення кветіапіну, як і інших нейролептичних засобів, одночасно з препаратами, які збільшують інтервал QТс, необхідно дотримуватись обережності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), особливо пацієнтам літнього віку, пацієнтам із вродженим синдромом збільшення інтервалу QТс, серцевою недостатністю, гіпертрофією серця, гіпокаліємією або гіпомагніємією, а також пацієнтам зі збільшенням інтервалу QТ у сімейному анамнезі.

Відміна лікування

При різкому припиненні застосування кветіапіну може виникати синдром відміни, який проявляється безсонням, нудотою, головним болем, діареєю, блюванням, запамороченням та дратівливістю. Частота цих реакцій значно зменшується через 1 тиждень після відміни лікування. Тому відміняти препарат слід поступово, протягом одного або двох тижнів (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнти літнього віку з психозом, пов’язаним з деменцією

Кветіапін ще не був схвалений як засіб для лікування пацієнтів із психозом, пов’язаним з деменцією. При застосуванні деяких атипових антипсихотичних засобів спостерігалось збільшення ризику розвитку цереброваскулярних побічних явищ приблизно в 3 рази. Механізм такого збільшення ризику залишається невідомим. При застосуванні інших антипсихотичних засобів або іншим групам пацієнтів не можна виключити збільшення такого ризику. Пацієнтам з чинниками ризику розвитку інсульту кветіапін потрібно застосовувати з обережністю.

За даними метааналізу атипових антипсихотиків відомо, що пацієнти літнього віку, які страждають на психоз, пов’язаний з деменцією, становлять групу підвищеного ризику смерті, порівняно з плацебо. Однак за даними двох 10-тижневих плацебо-контрольованих досліджень застосування кветіапіну в однакових популяціях (n=710, вік 83 роки, діапазон 56-99 років) смертність у пацієнтів, які лікувалися кветіапіном становила 5,5 % порівняно з 3,2 % у плацебо-групі. Смертність пацієнтів під час досліджень була з різних причин, що є очікуваними для цієї популяції пацієнтів. Ці дані не встановили причинно-наслідковий зв’язок між лікуванням кветіапіном і смертністю пацієнтів із деменцією.

Ефекти з боку печінки

У разі появи жовтяниці застосування кветіапіну потрібно припинити.

Дисфагія

При застосуванні кветіапіну відмічалася дисфагія (див. розділ «Побічні реакції»). Слід з обережністю застосовувати кветіапін пацієнтам, яким загрожує ризик аспіраційної пневмонії. Збільшення частоти виникнення дисфагії при застосування кветіапіну в порівнянні з плацебо спостерігалося тільки в клінічних випробуваннях біполярної депресії.

Венозна тромбоемболія

На тлі застосування антипсихотичних засобів відмічалися випадки венозної тромбоемболії (ВТЕ). Оскільки у пацієнтів, які застосовують антипсихотичні засоби, часто наявні набуті фактори ризику розвитку ВТЕ, всі можливі фактори ризику появи ВТЕ слід визначити до та під час лікування кветіапіном пролонгованої дії та вжити запобіжних заходів.

Панкреатити

Повідомлялося про випадки панкреатиту.

Серед повідомлень у маркетингових звітах, зазначалося, що багато пацієнтів, хоча і не всі, мали фактори, які, як відомо, пов’язані з панкреатитом, такі як підвищення рівня тригліцеридів (див. розділ «Особливості застосування», «Ліпіди»), жовчні камені і вживання алкоголю.

Комбінація з вальпроатом семінатрію або літієм

При помірних або тяжких гострих маніакальних епізодах дані про застосування кветіапіну у комбінації з вальпроатом семінатрію або літієм обмежені; проте таке комбіноване лікування добре переносилось. Отримані дані вказували на наявність адитивного ефекту через 3 тижні (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Підвищення плазмових трансаміназ

Асимптоматичне підвищення (перехід від нормального до >ЗхULN в будь-який час) в плазмі крові трансаміназ (АЛТ, АСТ) або ГГТ-рівня спостерігалося у деяких пацієнтів, що лікувалися кветіапіном (див. розділ «Побічні реакції»). Це підвищення було, як правило, оборотне при продовженні лікування кветіапіном.

Задишка та посилене серцебиття

Випадки диспное та посиленого серцебиття часто спостерігалися в умовах тахікардії, запаморочення, ортостатичної гіпотензії та/або основних серцево/респіраторних захворювань (див. розділ «Побічні реакції»).

Лактоза

До складу препарату входить лактози моногідрат. Цей препарат не рекомендується застосовувати пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, синдромом дефіциту лактази або мальабсорбцією глюкози-галактози.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

З огляду на основну дію кветіапіну на центральну нервову систему препарат може впливати на види діяльності, що вимагають особливої уваги. Пацієнтам не рекомендується керувати автомобілем та користуватися іншими механізмами, поки не буде з’ясовано індивідуальної чутливості до препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Лікарські засоби центральної дії, алкоголь та нейролептики

З огляду на основний вплив кветіапіну на центральну нервову систему цей препарат потрібно застосовувати з обережністю в комбінації з іншими лікарськими засобами центральної дії. Кветіапін потенціює дію алкоголю. Слід уникати вживання алкоголю.

Інгібітор CYP3A4

Ізофермент CYP3A4 цитохрому P450 є основним ферментом, який бере участь у метаболізмі кветіапіну, обумовленому цитохромом Р450. Під час дослідження за участю здорових добровольців для оцінки взаємодії супутнє застосування кветіапіну (25 мг) і кетоконазолу (інгібітор CYP3A4) призводило до збільшення в 5-8 разів площі під кривою залежності концентрації від часу (AUC) для кветіапіну. Тому кветіапін не слід застосовувати на тлі лікування будь-яким інгібітором CYP3A4 (див. розділ «Протипоказання»).

Карбамазепін, фенітоїн – індуктори печінкових ферментів

У ході дослідження оцінки фармакокінетики кветіапіну при його багаторазовому застосуванні до і під час лікування карбамазепіном (відомий індуктор ферментів печінки) супутнє застосування карбамазепіну призводило до значного збільшення кліренсу кветіапіну. Таке збільшення кліренсу призводило до зниження системної дії кветіапіну (за величиною AUC) у середньому на 13 % порівняно із системною дією при застосуванні одного кветіапіну; при цьому у деяких пацієнтів спостерігався ще більший ефект. Внаслідок такої взаємодії може зменшуватись концентрація у плазмі, що може впливати на ефективність кветіапіну.

Одночасне введення кветіапіну та фенітоїну (інші індуктори мікросомальних ферментів) призводило до значного збільшення кліренсу кветіапіну (приблизно на 450 %). Для пацієнтів, які приймають індуктор ферментів печінки, лікування кветіапіном потрібно починати, тільки якщо лікар вважає, що переваги такого лікування більші за ризик при припиненні лікування індуктором ферментів печінки. Важливо, щоб будь-які зміни у лікуванні таким індуктором відбувались поступово, і у разі необхідності індуктор можна замінити препаратом, який не має індукуючого впливу на ферменти печінки (наприклад, вальпроатом натрію) (див. розділ «Особливості застосування»).

Іміпрамін, флуоксетин

Після супутнього введення кветіапіну і таких антидепресантів, як іміпрамін (відомий інгібітор CYP 2D6) або флуоксетин (відомий інгібітор CYP 3A4 і CYP 2D6), не відбувалось значної зміни фармакокінетики кветіапіну.

Рисперидон, галоперидол, тіоридазин

Після супутнього введення кветіапіну і таких антипсихотичних засобів, як рисперидон або галоперидол, не відбувалось значної зміни фармакокінетики кветіапіну. Проте при супутньому введенні кветіапіну і тіоридазину відбувалось підвищення кліренсу кветіапіну приблизно на 70 %.

Циметидин

Фармакокінетика кветіапіну не змінювалась при супутньому введенні циметидину.

Літій

Фармакокінетика літію не змінювалась при супутньому введенні кветіапіну.

Вальпроєва кислота

При супутньому введенні вальпроєвої кислоти та кветіапіну не відбувалось клінічно значущої зміни фармакокінетики цих препаратів.

Ретроспективне дослідження за участю дітей, які отримували вальпроат, кветіапін або обидва препарата, показало більш високу захворюванність лейкопенією та нейтропенією у комбінованій групі ніж у групі, яка приймала монотерапію.

Препарати, які можуть подовжувати інтервал QT

Формальні дослідження взаємодії зі стандартними серцево-судинними препаратами не проводились. Рекомендується вживати запобіжних заходів при супутньому лікуванні іншими лікарськими препаратами, здатними збільшувати інтервал QT, наприклад іншими нейролептичними засобами, антиаритмічними засобами класу ІА і III, галофантрином, левометадилу ацетатом, мезоридазином, тіоридазином, пімозидом, спарфлоксацином, гатифлоксацином, моксифлоксацином, долансетрону мезилатом, мефлоквіном, сертиндолом або цисапридом.

Препарати, які можуть призводити до порушення електролітного балансу

Потрібно дотримуватись обережності при супутньому застосуванні кветіапіну з іншими лікарськими засобами, здатними призводити до порушення електролітного балансу або збільшення QT-інтервалу. Були повідомлення про помилкові позитивні результати в імуноферментному визначенні метадону та трициклічних антидепресантів у пацієнтів, які приймали кветіапін. Рекомендується підтвердження сумнівних результатів імуноферментного скринінгу за допомогою відповідного хроматографічного обладнання.

Їжа та напої

Кветіапін не рекомендується приймати разом із соком грейпфрута.

Фармакологічні властивості

Механізм дії

Кветіапін – атиповий антипсихотичний засіб. Кветіапін і активний метаболіт норкветіапін взаємодіють з різними типами нейромедіаторних рецепторів. Кветіапін і норкветіапін мають високу селективність до рецепторів серотоніну (5-НТ₂) і рецепторів допаміну D₁ і D₂ у головному мозку. Вважається, що антипсихотичні властивості та незначна здатність кветіапіну спричинювати екстрапірамідні симптоми зумовлюються саме таким комбінованим антагоністичним впливом на ці рецептори при більш високій селективності до рецепторів 5HT₂ порівняно із селективністю до рецепторів D₂. Крім того, норкветіапін має високу  спорідненість  з рецепторами  з транспортерами норепінефрину. Кветіапін і N-дезалкілкветіапін  також  мають  високу спорідненість  з гістамінергічними та α₁-адренергічними рецепторами, але меншу спорідненість з α₂-адренорецепторами та серотоніновими 5-НТ₁А- рецепторами. Кветіапін не має спорідненості з холінергічними мускариновими рецепторами або бензодіазепіновими рецепторами.

Фармакодинаміка.

Кветіапін блокує агоністичний вплив на допамін, що підтверджується результатами оцінки поведінкових реакцій або електрофізіологічних досліджень, а також збільшує концентрацію метаболітів допаміну, нейрохімічну експресію блокування рецепторів D₂. Ступінь участі N-дезалкілового метаболіту кветіапіну у розвитку фармакологічної активності кветіапіну у людини залишається невідомим.

У ході доклінічних досліджень, під час яких перевірялась тенденція до розвитку екстрапірамідних симптомів, кветіапін мав атиповий профіль активності і відрізнявся від стандартних антипсихотичних препаратів. Кветіапін після тривалого застосування не призводив до надмірної чутливості допамінових D₂-рецепторів. Кветіапін у дозах, ефективних для блокади допамінових D₂-рецепторів, спричинював лише слабку каталепсію. Для кветіапіну після його тривалого введення була продемонстрована селективність для лімбічної системи, яка проявлялась здатністю блокувати деполяризацію в А10 мезолімбічних нейронах, але не в А9 нігростріарних нейронах, в яких міститься допамін.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика кветіапіну та норкветіапіну в межах схваленого діапазону доз є лінійною.

Всмоктування

Кветіапін після перорального введення добре всмоктується та активно метаболізується.

Розподіл і метаболізм

При прийомі після їди не відбувається значної зміни біодоступності кветіапіну. З білками плазми зв’язується приблизно 83 % кветіапіну. При рівноважному стані максимальна молярна концентрація активного метаболіту норкветіапін становить 35 % концентрації кветіапіну.

У ході досліджень в умовах in vitro було встановлено, що CYP3A4 є основним ферментом, відповідальним за метаболізм кветіапіну, обумовлений цитохромом P450. Утворення та виведення норкветіапіну відбувається переважно за участю ізоферменту CYP3A4.

Кветіапін і деякі його метаболіти (включаючи норкветіапін) в умовах in vitro чинять слабку інгібуючу дію на ізоферменти 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 і ЗА4 системи цитохрому Р450. Гальмування ізоферментів CYP в умовах in vitro відбувалось тільки при концентрації, яка в 5 – 50 разів перевищувала концентрацію, що досягається при застосуванні доз для людини у діапазоні від 300 до 800 мг на добу. На підставі цих результатів в умовах in vitro малоймовірно, що супутнє введення кветіапіну з іншими активними речовинами призведе до клінічно значущого гальмування метаболізму інших активних речовин, обумовленого цитохромом P450.

Виведення

Період напіввиведення кветіапіну і норкветіапіну становить відповідно приблизно 7 годин і 12 годин. Середня молярна фракція вільного кветіапіну і активного метаболіту N-дезалкілкветіапіну, яка виводиться із сечею, становить < 5 % введеної дози.

Діти

Немає даних.

Пацієнти літнього віку

Середній кліренс кветіапіну у пацієнтів літнього віку на 30–50 % менший, ніж у пацієнтів віком 18–65 років.

Пацієнти з порушенням функції нирок

У пацієнтів зі значним порушенням  функції  нирок (кліренс  креатиніну менше 30 мл/хв/1,73 м²) середній кліренс кветіапіну у плазмі знижується приблизно на 25 %, але індивідуальні величини кліренсу залишаються в межах діапазону величин у здорових добровольців.

Пацієнти з порушенням функції печінки

У пацієнтів з ураженням печінки (компенсований алкогольний цироз) середній кліренс кветіапіну у плазмі знижується приблизно на 25 %. Оскільки у печінці відбувається широкий метаболічний розпад кветіапіну, то у пацієнтів з порушенням функції печінки може збільшуватись концентрація кветіапіну у плазмі, і тому для пацієнтів цієї групи може бути потрібна корекція дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Основні фізико-хімічні властивості

таблетки 25 мг: круглі, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки персикового кольору, із гравіруванням «QTP» з одого боку і «25» з іншого;

таблетки 100 мг: круглі, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки жовтого кольору, із гравіруванням «QTP» з одого боку і «100» з іншого;

таблетки 200 мг: круглі, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки білого кольору, із гравіруванням «QTP» з одого боку і «200» з іншого.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 30 °С. Зберігати в місцях, недоступних для дітей.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері. По 3 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Д-р Редді’с Лабораторіс Лімітед, Індія.

Dr. Reddy’s Laboratories Limited, Індія.

Місцезнаходження

Д-р Редді’с Лабораторіс Лімітед, Бачупалі, Андра Прадеш, 500072 Індія.

Dr. Reddy’s Laboratories Limited, Bachupally, Andhra Pradesh, 500072 India.