Комтан

Загальна характеристика

міжнародна назва: entacapone;

Основні фізико-хімічні властивості

таблетка коричнево-помаранчевого кольору, овальної форми, двоопукла, з тисненням Comtan на одному боці;

Склад

1 таблетка містить 200 мг ентакапону;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, манітол, натрію кроскармелоза, гідрогенізована рослинна олія, магнію стеарат, гіпромелоза, полісорбат-80, 85 % гліцерин, сахароза, заліза оксид жовтий, заліза оксид червоний, титану діоксид.

Форма випуску

Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Протипаркінсонічні засоби. Код АТС N04BX02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Ентакапон належить до нового терапевтичного класу інгібіторів катехол-о-метилтрансферази (КОМТ). Він є оборотним, специфічним інгібітором КОМТ, що переважно діє на периферичну нервову систему, розробленим для сумісного застосування з препаратами леводопи. Ентакапон зменшує метаболізм леводопи до 3-о-метилдопи (3-ОМД) шляхом інгібування ферменту КОМТ. Це приводить до підвищення біодоступності леводопи, завдяки чому, більша кількість леводопи надходить до мозку. Таким чином, ентакапон пролонгує клінічну відповідь на леводопу.

Ентакапон інгібує фермент КОМТ переважно в периферичних тканинах. Інгібування КОМТ в еритроцитах тісно пов'язано з концентрацією ентакапону в плазмі, що чітко вказує на оборотну природу інгібування КОМТ. 

Фармакокінетика.

Абсорбція. Існують значні міжгрупові і внутрішньогрупові відмінності у всмоктуванні ентакапону. Максимальна концентрація (С_max) у плазмі звичайно досягається приблизно через годину після прийому таблетки 200 мг ентакапону. Препарат метаболізується шляхом першого проходження. Біодоступність ентакапону становить близько 35% після прийому пероральної дози. Їжа істотно не впливає на всмоктування ентакапону.

Розподіл. Після всмоктування зі шлунково-кишкового тракту ентакапон швидко розподіляється по периферичних тканинах з об’ємом розподілу в рівноважному стані 20 л. Майже 92% дози виводиться під час b-фази з коротким періодом напіввиведення – 30 хвилин. Загальний кліренс ентакапону становить близько 800 мл/хв.

Ентакапон значною мірою зв'язується з білками плазми, переважно з альбуміном. У плазмі людини незв'язана фракція становить майже 2% у діапазоні терапевтичних концентрацій. У терапевтичних концентраціях ентакапон не заміщає інші препарати з високим ступенем зв'язування (наприклад таких як варфарин, саліцилова кислота, фенілбутазон, діазепам) і не заміщається жодним з цих препаратів у терапевтичних або більш високих концентраціях.

Метаболізм. Незначна кількість ентакапону, (Е)-ізомер, перетворюється у свій (Z)-ізомер. (Е)-ізомер становить 95% від величини площі під кривою «концентрація-час» (AUC) ентакапону. (Z)-ізомер і слідові кількості інших метаболітів нараховують близько 5%. 

Дані досліджень in vitro з використанням мікросомальних препаратів печінки людини вказують на те, що ентакапон пригнічує цитохром Р450 2С9 (ІС₅₀ ~ 4 мкМ). Ентакапон незначною мірою пригнічує або зовсім не пригнічує інші типи ізоферментів (CYP1 A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A і CYP2C19).

Виведення. Виведення ентакапону здійснюється переважно ненирковим шляхом. Передбачається, що 80-90% дози виводиться з фекаліями, хоча це не було підтверджено в людини. Приблизно 10-20% виводиться із сечею. У сечі були виявлені лише слідові кількості ентакапону. Більша частина (95%) препарату виводиться із сечею у вигляді кон’югатів із глюкуроновою кислотою. Серед метаболітів, виявлених у сечі, лише близько 1% утворюються шляхом окислювання.

Показання для застосування

Хвороба Паркінсона (як додатковий засіб до терапії препаратами леводопа/бензеразид або леводопа/карбідопа при малій ефективності вищезазначених комбінацій препаратів).

Спосіб застосування та дози

Ентакапон слід застосовувати лише в комбінації з препаратами леводопа/бензеразид або леводопа/карбідопа. Інформація про застосування цих препаратів леводопи придатна і для їх спільного застосування з ентакапоном.

Ентакапон призначають перорально й одночасно з кожною дозою леводопи/карбідопи або леводопи/бензеразиду.

Ентакапон можна приймати незалежно від прийому їжі.

Одну таблетку ентекапону 200 мг призначають разом з однією дозою комплексу леводопа/інгібітор допадекарбоксилази. Максимальною рекомендованою дозою є 200 мг 10 разів на день, тобто 2000 мг ентакапону на добу.

Ентакапон посилює ефект леводопи. Тому, аби зменшити вираженість спричинених леводопою допамінергічних побічних ефектів, таких як дискінезія, нудота, блювання та галюцинації, часто необхідно коректувати дозу леводопи в перші декілька днів або тижнів лікування ентакапоном. Добову дозу леводопи зменшують на 10-30 % шляхом збільшення інтервалу між прийомами та/або зниження одноразової дози леводопи.

Ентакапон підвищує біодоступність леводопи зі стандартних препаратів леводопа/бензеразид більше (на 5-10 %), ніж зі стандартних препаратів леводопа/карбідопа. Однак пацієнти, які приймають стандартні препарати леводопа/бензеразид, можуть мати потребу в більшому зниженні дози леводопи, коли починають приймати ентакапон.

Якщо лікування ентакапоном припинено, необхідно відкоригувати дози інших антипаркінсонічних препаратів, особливо леводопи, щоб досягти достатнього рівня контролю паркінсонічних симптомів.

Ниркова недостатність не впливає на фармакокінетичні параметри ентакапону, і немає необхідності коригувати дозу. Однак пацієнтам, які знаходяться на лікувальному діалізі, може знадобитися довший інтервал між прийомом доз.

Застосування для лікування пацієнтів похилого віку. Для пацієнтів похилого віку коригування дози ентакапону не потрібно.

Застосування для лікування дітей. Оскільки застосування ентакапону не було вивчено в пацієнтів до 18 років, призначення лікарського препарату пацієнтам цієї вікової категорії не рекомендується.

Побічна дія

Дуже частими побічними ефектами, виявленими в II фазі подвійного-сліпого контрольованого плацебо дослідження, були дискінезія, нудота і порушення сечовиділення (див. нижче).

Частими побічними ефектами, виявленими в II фазі подвійного-сліпого контрольованого плацебо дослідження, були діарея, загострення хвороби Паркінсона, запаморочення, абдомінальний біль, безсоння, сухість у роті, втома, галюцинації, запор, дистонія, посилене потіння, гіперкінезія, головний біль, судоми нижніх кінцівок, сплутаність свідомості, нічні кошмари, падіння при ходьбі, постуральна гіпотензія, вертиго і тремор.

Більшість небажаних ефектів були спричинені ентакапоном, що пов'язано з підвищенням допамінергічної активності, і виникало в більшості випадків на початку лікування. Зниження дози леводопи може зменшувати тяжкість і частоту цих ефектів. Інший головний клас побічних ефектів – симптоми з боку шлунково-кишкового тракту, включаючи нудоту, блювання, абдомінальні болі, запор і діарею. При прийомі ентакапону сеча може забарвлюватися в червонувато-коричневий колір, але це безпечне явище.

Звичайно побічні ефекти, спричинені ентакапоном, бувають від слабкої до помірного ступеня тяжкості. Найбільш частими побічними ефектами, що вимагають припинення лікування ентакапоном, є симптоми з боку шлунково-кишкового тракту (наприклад діарея – 2,5%) і допамінергічні симптоми (наприклад дискінезія – 1,7%).

У клінічних дослідженнях дискінезія (27 %), нудота (11 %), діарея (8%), абдомінальний біль (7 %) і сухість у роті (4.2 %) при застосуванні ентакапону зустрічалися частіше, ніж при застосуванні плацебо.

Деякі побічні реакції, такі як дискінезія, нудота й абдомінальний біль, можуть зустрічатися частіше при застосуванні більш високих доз (від 1400 до 2000 мг на добу), ніж при застосуванні більш низьких доз ентакапону.

Під час лікування ентакапоном повідомлялося про незначне зниження рівня гемоглобіну, кількості еритроцитів і гематокриту. Механізм дії, що лежить в основі цих процесів, призводить до зменшення всмоктування заліза зі шлунково-кишкового тракту. У період тривалого лікування (6 місяців) ентакапоном клінічно значуще зниження рівня гемоглобіну спостерігалося в 1,5 % пацієнтів.

Рідко повідомлялося про клінічно значуще підвищення рівня печінкових ферментів.

Нижченаведені побічні реакції препарату спостарігались у клінічних дослідженнях ентакапону і після надходження його на ринок.

Побічні реакції класифікуються за частотою (ті, що зустрічаються найчастіше, наведені першими) з використанням таких значень: дуже часто (³ 1/10); часто (³ 1/100, < 1/10); іноді (³ 1/1000, < 1/100); рідко (³1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000), включаючи окремі повідомлення.

Психічні порушення: часто - безсоння, галюцинації, сплутаність свідомості, нічні кошмари; дуже рідко - ажитація.

Розлади нервової системи: дуже часто – дискінезія; часто - загострення паркінсонізму, запаморочення, дистонія, гіперкінезія.

Розлади шлунково-кишкового тракту: дуже часто – нудота; часто - діарея, біль у животі, сухість у роті, запор, блювання; дуже рідко – анорексія.

Розлади гепатобіліарної системи: рідко - зміна показників печінкової функції.

Розлади з боку шкіри і підшкірних тканин: рідко - еритематозний і макулопапульозний висип; дуже рідко – кропив’янка.

Розлади сечовидільної системи: дуже часто - зміна забарвлення сечі.

Загальні порушення і реакції в місці введення: часто - втома, підвищене потовиділення, падіння під час ходьби; дуже рідко – зменшення маси тіла.

Повідомлялося про окремі випадки гепатиту з ознаками холестазу.

Ентакапон, застосовуваний у комбінації з леводопою, в окремих випадках спричинював надмірну сонливість у денний час і епізоди нападів раптового сну.

В окремих випадках повідомлялося про злоякісний нейролептичний синдром, особливо при різкому зниженні або припиненні терапії ентакапоном або іншими допамінергічними препаратами.

В окремих випадках спостерігався рабдоміоліз при лікуванні ентакапоном.

Протипоказання

Підвищена чутливість до ентакапону або інших компонентів цього препарату.

Печінкова недостатність.

Хворі на феохромоцитому через можливість появи гіпертонічного кризу.

Злоякісний нейролептичний синдром (NMS) в анамнезі і/або рабдоміоліз нетравматичного походження.

Супутнє застосування ентакапону і неселективних інгібіторів моноаміноксидази (МАО-А та МАО-В) (наприклад фенелзину, транілципроміну).

Супутнє застосування селективного інгібітору МАО-А та селективного інгібітору В і ентакапону.

Передозування

При застосуванні ентакапону не відмічалося випадків передозування. Найбільшою відомою дозою у людей була доза 2400 мг на день. Лікування гострого передозування - симптоматичне.

Особливості застосування

Рідко у пацієнтів з хворобою Паркінсона спостерігався рабдоміоліз, вторинний щодо тяжкої дискінезії або злоякісного нейролептичного синдрому (NMS). В окремих випадках рабдоміоліз спостерігався при лікуванні ентакапоном.

Злоякісний нейролептичний синдром, включаючи рабдоміоліз і гіпертермію, характеризується руховими симптомами (ригідність, міоклонус, тремор), змінами психічного стану (наприклад такими як ажитація, сплутаність свідомості, кома), гіпертермією, автоімунною дисфункцією (тахікардією, нестійким кров'яним тиском) і підвищеним рівнем креатин-фосфокінази в сироватці (СРК). В окремих випадках лише деякі з цих симптомів і/або показників можуть бути очевидними.

В окремих випадках повідомлялося про злоякісний нейролептичний синдром, особливо при різкому зниженні або припиненні терапії ентакапоном або іншими допамінергічними препаратами. У разі потреби відміну терапії ентакапоном або допамінергетиками слід здійснювати повільно, і якщо ознаки і/або симптоми виникають, незважаючи на повільну відміну ентакапону, може знадобитися підвищення дози леводопи.

Завдяки своєму механізму дії ентакапон може впливати на метаболізм лікарських препаратів, які містять групу катехолів, і потенціювати їх дію. Таким чином, ентакапон слід призначати з обережністю пацієнтам, які приймають лікарські препарати, що метаболізуються катехол-О-метилтрансферазою (КОМТ), наприклад римітерол, ізопреналін, адреналін, норадреналін, допамін, добутамін, альфа-метилдопу і апоморфін.

Ентакапон завжди призначається як доповнення до лікування леводопою. Однак застережні заходи, обґрунтовані для лікування леводопою, слід також брати до уваги при лікуванні ентакапоном. Під впливом ентакапону біодоступність леводопи зі стандартних препаратів леводопа/бензеразид збільшується на 5-10 % більше, ніж зі стандартних препаратів леводопа/карбідопа. Отже, небажані допамінергічні ефекти можуть частіше виникати, коли ентакапон додається до лікування леводопою/бензеразидом. Щоб зменшити допамінергічні побічні ефекти, пов'язані з прийомом леводопи, часто буває необхідним коригувати дозу леводопи, починаючи з перших днів до перших тижнів від початку лікування ентакапоном, відповідно до клінічного стану пацієнта.

Ентакапон може підсилювати спричинену леводопою ортостатичну гіпотензію. Ентакапон слід призначати з обережністю пацієнтам, які приймають лікарські засоби, що можуть спричинити ортостатичну гіпотензію.

У клінічних дослідженнях небажані допамінергічні ефекти, наприклад дискінезія, частіше зустрічаються у пацієнтів, які приймають ентакапон і агоністи допаміну (як, наприклад, бромкриптин), селегілін або амантадин, ніж у пацієнтів, які одержують плацебо з цією комбінацією. Дози інших антипаркінсонічних препаратів рекомендується відкоригувати, коли розпочинається лікування ентакапоном.

Ентакапон, застосовуваний у комбінації з леводопою, може спричинювати сонливість і епізоди раптового сну в пацієнтів з хворобою Паркінсона, тому слід дотримуватися обережності при керуванні автотранспортом і роботі з механізмами.

Пацієнтам, які хворіють на діарею, рекомендується контролювати масу тіла, щоб уникнути потенційно надмірного її зменшення.

Вагітність і лактація. Оскільки досвід застосування ентакапону у вагітних жінок відсутній, він не повинен застосовуватися у період вагітності.

Безпека ентакапону для дитини не відома. Жінки не повинні годувати груддю в період лікування ентакапоном.

Дія на здатність керувати автомобілем та іншими механічними засобами. Ентакапон може, разом з леводопою, спричинювати запаморочення і симптоматичний ортостатизм. Тому слід дотримуватися обережності при керуванні автотранспортом або використанні механізмів.

Пацієнти, які приймають ентакапон разом з леводопою і в яких виникають симптоми сонливості і/або епізоди раптового сну, повинні утримуватися від керування автотранспортом і участі в діях, де знижена пильність може призвести до серйозних ушкоджень або навіть смерті, до зникнення таких епізодів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Взаємодії ентакапону з карбідопою при рекомендованій схемі лікування не спостерігалося. Фармакокінетична взаємодія з бензеразидом не досліджувалася.

У дослідженнях із застосуванням разових доз здоровими добровольцями ніякої взаємодії між ентакапоном та іміпраміном або між ентакапоном і моклобемідом не спостерігалося. Так само ніякої взаємодії між ентакапоном і селегіліном не спостерігалось у дослідженнях із застосуванням повторних доз пацієнтами з хворобою Паркінсона. Однак досвід клінічного застосування ентакапону з декількома препаратами, включаючи інгібітори МАО-А, трициклічні антидепресанти, інгібітори зворотного захоплення норадреналіну, такі як дезипрамін, мапротилін і венлафаксин, та лікарські препарати, які метаболізуються КОМТ (наприклад катехолструктурні сполуки римітерол, ізопреналін, адреналін, норадреналін, допамін, добутамін, альфа-метилдопа, апоморфін і пароксетин), обмежений. Слід дотримуватись обережності при застосуванні цих препаратів разом з ентакапоном.

Ентакапон може застосовуватися із селегіліном (селективним інгібітором МАО-В), але добова доза селегіліну не повинна перевищувати 10 мг.

Ентакапон може утворювати хелати із залізом у шлунково-кишковому тракті. Ентакапон і препарати заліза слід приймати окремо, з інтервалом 2-3 години між прийомом кожного з них.

Ентакапон зв'язується з білком людини у II позиції, в якій також зв'язуються кілька інших препаратів, включаючи діазепам та ібупрофен. Клінічні дослідження взаємодії з діазепамом і нестероїдними протизапальними засобами не проводилися. Відповідно до досліджень in vitro, при терапевтичних концентраціях препаратів істотне заміщення не очікується.

Через спорідненість із цитохромом Р450 2С9 in vitro ентакапон може потенційно впливати на препарати, метаболізм яких залежить від цього ізоферменту, такого як S-варфарин. Однак у дослідженні взаємодії в здорових добровольців ентакапон не змінював рівні S-варфарину в плазмі, тоді як AUC для R-варфарину збільшилася в середньому на 18 % [CI₉₀ 11-26 %]. Величини INR збільшились у середньому на 13% [CI₉₀ 6-19%]. Тому пацієнтам, які одержують варфарин, рекомендується контроль INR, коли розпочинається лікування ентакапоном.

Умови та термін зберігання

Особливих застережень при зберіганні немає. Ентакапон необхідно зберігати в місцях, недоступних для дітей.

Термін придатністі - 3 роки.

Умови відпуску

За рецептом.

Упаковка

По 30 таблеток в упаковці.

Виробник

Оріон Корпорейшн для Новартіс Фарма АГ

Адреса

Фінляндія/Швейцарія.