Комбивудин

Склад

діючі речовини: lamivudine, zidovudine;

1 таблетка містить ламівудину 150 мг, зидовудину 300 мг;

допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль прежелатинізований, натрію кроскармелоза, магнію стеарат.

Лікарська форма

Таблетки.

Фармакотерапевтична група

Противірусні засоби для системного застосування. Нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТХ J05А F30.

Показання

Лікування ВІЛ-інфекції.

Протипоказання

Підвищена чутливість до ламівудину, зидовудину або до інших компонентів препарату; тяжкий ступінь лейкопенії (кількість нейтрофілів менше 0,75х10⁹/л) або анемії (рівень гемоглобіну – нижче 75 г/л або 4,65 ммоль/л).

Спосіб застосування та дози

Препарат застосовувати внутрішньо дорослим та дітям з масою тіла більше 30 кг у дозі 1 таблетка 2 рази на добу незалежно від прийому їжі.

Тривалість лікування визначає лікар за допомогою моніторингу кількості CD₄₊-лімфоцитів пацієнта.

У разі необхідності припинення лікування одним із компонентів препарату або зменшення дози слід застосовувати монопрепарати ламівудину та зидовудину у вигляді пероральних лікарських форм (таблетки/капсули або розчин для внутрішнього застосування).

Пацієнти з порушенням функції нирок.

У зв’язку з необхідністю корекції дози хворим з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну – менше 50 мл/хв) рекомендується застосовувати монопрепарати ламівудину та зидовудину.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

У зв’язку з необхідністю корекції дози хворим із тяжкою печінковою недостатністю рекомендується застосовувати монопрепарати ламівудину та зидовудину.

Пацієнти з гематологічними побічними ефектами.

У зв’язку з необхідністю корекції дози хворим з гематологічними порушеннями (рівень гемоглобіну нижче 9 г/дл чи 5,59 ммоль/л, кількість нейтрофілів менше 1х10⁹/л) рекомендується застосовувати монопрепарати ламівудину та зидовудину.

Пацієнти літнього віку.

Спеціальних даних немає, але рекомендується звертати особливу увагу на цю групу хворих у зв’язку з можливістю вікового зниження функції нирок або зміни гематологічних показників.

Побічні реакції

Комбінована антиретровірусна терапія пов'язана з перерозподілом/акумуляцією жирових відкладень на тілі (зокрема втрата периферичного та лицьового підшкірного жиру, збільшення внутрішньочеревного і вісцерального жиру, гіпертрофія молочних залоз та дозоцервікальне накопичення жиру (бичачий горб)) та з розвитком метаболічних порушень, таких як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, резистентність до інсуліну, гіперглікемія, гіперлактатемія.

На початку комбінованої антиретровірусної терапії у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом можливі запальні реакції на безсимптомні та залишкові опортуністичні інфекції (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлялося про випадки лактоацидозу, іноді летального, із тяжкою гепатомегалією і стеатозом, пов’язані із застосуванням аналогів нуклеозидів (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлялося про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів з факторами ризику, такими як тривала комбінована антиретровірусна терапія, пізні стадії ВІЛ-інфекції.

Ламівудин.

З боку системи крові та лімфатичної системи: анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, істинна еритроцитарна аплазія.

З боку нервової системи: головний біль, безсоння, парестезії, периферична нейропатія (хоча її зв’язок з лікуванням до кінця не з’ясований).

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: назальні симптоми (закладенність носа, ринорея, чхання, свербіж у носі), кашель.

З боку травного тракту: нудота, блювання, біль у верхніх відділах живота, діарея, панкреатит (хоча його зв’язок з лікуванням до кінця не з’ясований), підвищення рівня амілази сироватки крові.

З боку гепатобіліарної системи: транзиторне підвищення рівня печінкових ферментів (АСТ, АЛТ), гепатит.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: артралгія, розлади з боку м’язів, рабдоміоліз.

З боку обміну речовин, метаболізму: лактоацидоз.

З боку імунної системи, шкіри та підшкірної клітковини: реакції гіперчутливості, у тому числі висипання, набряк Квінке; алопеція.

Загальні: втомлюваність, нездужання, гарячка.

Зидовудин.

З боку серцево-судинної системи: кардіоміопатія.

З боку системи крові та лімфатичної системи: анемія (при якій може знадобитися гемотрансфузія), нейтропенія, лейкопенія (ці порушення частіше за все зустрічаються при застосуванні високих доз (1200-1500 мг на добу) та у пацієнтів з розвинутими стадіями ВІЛ (особливо при зниженому резерві кісткового мозку до початку лікування), переважно у хворих з кількістю CD₄₊-лімфоцитів менше 100/мм³. У зв’язку з цими побічними ефектами необхідно зменшити дозу або відмінити терапію. Частота нейтропенії збільшується також у пацієнтів, у яких на початку лікування зидовудином був знижений рівень нейтрофілів, гемоглобіну та вітаміну В₁₂ в плазмі крові); тромбоцитопенія, панцитопенія з гіпоплазією кісткового мозку, істинна еритроцитарна аплазія, апластична анемія.

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, безсоння, парестезії, сонливість, зниження розумової активності, судоми.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: задишка, кашель.

З боку травного тракту: нудота, блювання, біль у животі, діарея, метеоризм, пігментація слизової оболонки рота, зміна смаку, диспепсія, панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи: підвищення рівня печінкових ферментів та білірубіну, розлади з боку печінки, наприклад, тяжка гепатомегалія зі стеатозом.

З боку сечовидільної системи: підвищена частота сечовипускання.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міалгія, міопатія.

З боку обміну речовин, метаболізму: лактоацидоз при відсутності гіпоксемії, анорексія.

З боку імунної системи, шкіри та підшкірної клітковини: реакції гіперчутливості, у тому числі висипання, свербіж, кропив’янка; пігментація шкіри та нігтів, підвищена пітливість.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: гінекомастія.

З боку психіки: неспокій, депресія.

Передозування

Існують обмежені дані щодо передозування препаратом.

Специфічних ознак або симптомів не виявлено, можливе посилення проявів побічної дії препарату.

Лікування: обстежити пацієнта з метою виявлення ознак інтоксикації, призначити відповідну підтримуючу терапію. Оскільки ламівудин виводиться шляхом діалізу, при передозуванні можливе застосовування гемодіалізу, але цей спосіб лікування недостатньо вивчений. Гемодіаліз і перитонеальний діаліз незначно впливають на виведення зидовудину, але прискорюють виведення його глюкуронідного метаболіту.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Фертильність.

Даних щодо впливу зидовудину та ламівудину на фертильність людини немає. Встановлено, що зидовудин не впливає на кількість, морфологію та рухливість сперматозоїдів у чоловіків.

Період вагітності.

Безпека застосування ламівудину у період вагітності у людини не встановлена. Застосування зидовудину вагітним жінкам з подальшим лікуванням новонародженого показало зниження рівня передачі ВІЛ від матері до дитини. Подібних даних щодо ламівудину немає. Також немає даних щодо комбінованого застосування ламівудину та зидовудину.

Повідомлялося про легке минуче підвищення рівня лактату в плазмі крові, що може бути наслідком порушення функції мітохондрій, у новонароджених та немовлят, на яких мали вплив нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази у період вагітності або пологів. Клінічне значення цього явища невідоме. Існують також поодинокі повідомлення про затримку розвитку, судоми та інші неврологічні захворювання. Проте причинний взаємозв'язок цих явищ із впливом нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази у період вагітності або пологів не встановлений. Ці дані не мають відношення до рекомендацій щодо застосування антиретровірусних препаратів для попередження вертикальної передачі ВІЛ у вагітних.

Препарат не рекомендується призначати у I триместрі вагітності. Його застосовування можливе тільки в тому випадку, коли очікуваний ефект від лікування перевищує можливий ризик.

Період годування груддю.

Оскільки ламівудин та зидовудин проникають у грудне молоко, при необхідності застосовування препарату годування груддю слід припинити.

Діти

Препарат призначати дітям з масою тіла більше 30 кг. Для лікування дітей з масою тіла менше 30 кг слід застосовувати монопрепарати ламівудину та зидовудину згідно з їх інструкціями для медичного застосування.

Особливості застосування.

Спеціальні застереження відносяться до компонентів препарату: ламівудину та зидовудину. Додаткових застережень щодо комбінованого препарату не виявлено.

Застосування препарату слід проводити під наглядом лікаря, який має досвід терапії ВІЛ-інфекції.

Під час лікування препаратом не слід самостійно застосовувати інші лікарські засоби.

У разі необхідності зниження дози слід застосовувати монопрепарати ламівудину та зидовудину.

Лікування препаратом не здатне попередити трансмісію ВІЛ-інфекції іншим особам при статевому контакті або контакті із зараженою кров’ю, тому слід вживати відповідних заходів безпеки.

Препарат не виліковує ВІЛ-інфекцію. Незважаючи на його застосування або будь-яку іншу антиретровірусну терапію, у пацієнтів можуть развинутись опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Пацієнти мають перебувати під постійним медичним наглядом.

Препарат застосовувати з обережністю пацієнтам (особливо жінкам з ожирінням) з гепатомегалією, гепатитом або іншими відомими факторами ризику захворювань печінки та печінкового стеатозу (включаючи деякі медичні препарати та алкоголь). Особливий ризик становлять пацієнти, ко-інфіковані гепатитом С та які лікуються альфа-інтерфероном та рибавірином.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

У зв’язку з необхідністю корекції дози хворим із нирковою недостатністю (кліренс креатиніну – менше 50 мл/хв) рекомендується застосовувати монопрепарати ламівудину та зидовудину.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Хворі з уже існуючими печінковими дисфункціями, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищений ризик порушення функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії та мають перебувати під медичним наглядом.

Пацієнтам з легким ступенем печінкової недостатності без цирозу (5-6 за шкалою Чайльда-П'ю) корекція дози не потрібна. Пацієнтам з печінковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня (7-15 за шкалою Чайльда-П'ю) застосовувати зидовудин не рекомендується.

У разі появи ознак погіршення функції печінки слід розглянути питання про перерву або припинення лікування.

Пацієнти з хронічним гепатитом В або С під час комбінованої антиретровірусної терапії мають підвищений ризик розвитку тяжких та потенційно летальних побічних ефектів з боку печінки. У разі одночасного застосування з іншими антивірусними препаратами для лікування гепатиту В і С слід звернутися до відповідних інструкцій для медичного застосування цих препаратів.

Пацієнти, ко-інфіковані вірусом гепатиту В.

У деяких пацієнтів, хворих на хронічний гепатит В, спостерігаються клінічні або лабораторні ознаки рецидивуючого гепатиту після припинення прийому ламівудину, що можуть мати більш тяжкі наслідки у хворих із декоменсованим захворюванням печінки. У разі припинення застосування препарату пацієнтам, ко-інфікованим вірусом гепатиту В, рекомендується періодично контролювати показники функції печінки та маркери реплікації вірусу гепатиту В.

Пацієнти, ко-інфіковані вірусом гепатиту С.

Загострення анемії, пов'язане із застосуванням рибавірину, спостерігалось у хворих, які приймали зидовудин у складі комбінованої антиретровірусної терапії, хоча точний механізм цього залишається нез'ясованим. Тому не рекомендується одночасне застосовування рибавірину та зидовудину. Слід замінити іншим відповідником зидовудин у складі комбінованої антиретровірусної терапії, якщо така вже призначена. Це особливо важливо для пацієнтів з відомою зидовудиніндукованою анемією в анамнезі.

Пацієнти літнього віку.

Спеціальних даних немає, але рекомендується звертати особливу увагу на цю групу хворих у зв’язку з можливістю вікового зниження функції нирок або зміни гематологічних показників.

Синдром імунної реактивації.

У ВІЛ-інфікованих хворих із тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію та спричинити тяжкий клінічний стан або загостреня симптомів. Завичай такі реакції виникають під час перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріми або Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Будь-які запальні явища необхідно без затримки дослідити та у разі необхідності розпочати їх лікування.

Аутоімунні порушення (такі як хвороба Грейвса, поліміозит, синдром Гійєна-Барре) також відзначалися в умовах імунної реактивації. Однак виникнення даних порушень можливе і через кілька місяців після початку терапії.

Гематологічні порушення.

У хворих із розвинутою стадією ВІЛ-інфекції на тлі лікування препаратом можна очікувати розвиток анемії (зазвичай не раніше 6 тижнів від початку лікування, але інколи зустрічається раніше), нейтропенії (зазвичай не раніше 4 тижнів від початку лікування, але іноді раніше) та лейкопенії (що є вторинною по відношенню до нейтропенії). Це трапляється частіше при застосуванні високих доз (1200-1500 мг/доба) та у пацієнтів з низьким резервом кісткового мозку перед лікуванням, особливо при розвинутих стадіях ВІЛ-інфекції.

Слід ретельно контролювати гематологічні параметри. При розвинутій стадії ВІЛ-хвороби рекомендується аналіз крові робити не менше 1 разу на 2 тижні протягом перших 3-х місяців лікування і не менше 1 разу на місяць у подальшому. У пацієнтів з ранніми стадіями ВІЛ-хвороби (коли резерв кісткового мозку ще задовільний) гематологічні побічні ефекти виникають нечасто. Залежно від клінічного стану пацієнта аналіз крові проводиться рідше, наприклад, кожні 1-3 місяці.

У випадку тяжкої анемії або мієлосупресії під час лікування препаратом або для пацієнтів з уже скомпрометованим кістковим мозком (тобто гемоглобін менший за 9 г/дл

(5,59 ммоль/л) або кількість нейтрофілів менша, ніж 1,0 х 10⁹/л) може знадобитися зниження дози зидовудину. У зв'язку з неможливістю зниження дози препарату потрібно призначити зидовудин та ламівудин в ізольованих формах випуску.

Панкреатит.

У пацієнтів, які лікувалися ламівудином та зидовудином, описані поодинокі випадки панкреатиту. Однак залишається нез’ясованим, чи пов’язані ці випадки з антиретровірусною терапією, чи вони є наслідком власне хвороби. У разі появи симптомів, клінічних ознак або лабораторних відхилень, що свідчать про панкреатит, слід негайно припинити застосування препарату.

Лактоацидоз/тяжка гепатомегалія зі стеатозом.

Випадки розвитку лактоацидозу та тяжкої гепатомегалії зі стеатозом, включаючи летальні, спостерігалися при лікуванні ВІЛ-інфекції аналогами антиретровірусних нуклеозидів самостійно або в комбінації, включаючи зидовудин та ламівудин. Більшість цих випадків спостерігалась у жінок.

Лактоацидоз має високу летальність і може бути пов'язаний з панкреатитом, печінковою або нирковою недостатністю. Зазвичай лактоацидоз розвивається після кількох місяців лікування. Ранні симптоми (симптоматична гіперлактатемія): гастроентерологічні симптоми (нудота, блювання, болі в животі), генералізована слабкість, втрата апетиту, втрата ваги, респіраторні симптоми (задишка та тахіпное), неврологічні симптоми.

У разі появи симптомів, клінічних або лабораторних ознак розвитку симптоматичної гіперлактатемії, лактоацидозу, гепатотоксичності слід припинити застосування препарату (навіть при відсутності підвищення рівня трансаміназ).

Остеонекроз.

Хоча етіологія захворювання, як вважають, є багатофакторною (включаючи лікування кортикостероїдами, вживання алкоголю, тяжку імунодепресію, високий індекс маси тіла),

повідомлялося про випадки розвитку остеонекрозу, особливо часто у пацієнтів, які мали розгорнуту картину ВІЛ-інфекції та/або довготривале лікування антиретровірусними препаратами. Пацієнти можуть скаржитись на біль, погіршення рухливості суглобів.

У цьому разі слід дослідити стан суглобів та розпочати лікування (при необхідності).

Перерозподіл жирових відкладень (ліподистрофія).

Перерозподіл жирових відкладень на тілі (включаючи ожиріння центрального генезу, збільшення жирових відкладень у дорсоцервікальних ділянках та їх зменшення на кінцівках та обличчі, збільшення молочних залоз, підвищений рівень ліпідів та глюкози у плазмі крові) спостерігаються як у вигляді окремих симптомів, так і всі разом у деяких пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію. Довготривалі наслідки вищезазначених побічних дій на даний час не відомі. Як і при застосуванні усіх препаратів класу інгібіторів протеаз та інгібіторів зворотної транскриптази нуклеозидів, існує можливість виникнення одного або більше специфічних побічних симптомів, що загалом можуть належати до явищ ліподистрофії. Крім того, ліподистрофічний синдром має поліетіологічний характер, де має значення, наприклад, стан ВІЛ-хвороби, вік пацієнта, тривалість антиретровірусної терапії, супутні метаболічні порушення, що відіграють важливу роль і можуть мати синергічний ефект.

При клінічному обстеженні слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жирових відкладень, визначати рівень ліпідів та глюкози в плазмі крові. Лікування даних порушень слід проводити у стаціонарі.

Мітохондріальні дисфункції.

Нуклеозидні та нуклеотидні аналоги призводять до ураження мітохондрій різного ступеня тяжкості. Повідомлялося про розвиток мітохондріальної дисфункції у ВІЛ-негативних дітей, на яких мали вплив нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази in utero та/або у постнатальний період. Основними із зареєстрованих порушень були гематологічні (анемія, нейтропенія) та метаболічні (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто мали транзиторний характер. Існують також повідомлення про розвиток неврологічних порушень (гіпертонія, судоми, порушення поведінки). На даний час невідомо, чи були дані порушення постійними або транзиторними.

Кожна дитина, навіть ВІЛ-негативна, яка зазнає in utero впливу нуклеозидних або нуклеотидних аналогів, має пройти клінічне та лабораторне обстеження щодо можливого ураження мітохондрій.

Ці дані не мають відношення до рекомендацій щодо застосування антиретровірусних препаратів для попередження вертикальної передачі ВІЛ у вагітних.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Спеціальних досліджень з цього приводу не проводилося. Виходячи з фармакологічних характеристик препарату, немає підстав припускати будь-який вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Але все ж слід взяти до уваги клінічний профіль пацієнта та профіль побічних ефектів ламівудину та зидовудину.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ламівудин.

Ламівудин виводиться головним чином шляхом активної органічної катіонної секреції. Існує можливість взаємодії препарату при одночасному застосуванні з препаратами, головним шляхом виведення яких є активна канальцева секреція, переважно за допомогою системи транспортування органічних катіонів (наприклад, триметоприм). Активні речовини, які виділяються головним чином шляхом активної органічної аніонної секреції або гломерулярної фільтрації, не здатні вступати у значні взаємодії з ламівудином.

Взаємодії, описані нижче, не є вичерпними, але становлять класи медичних препаратів, при призначенні яких слід бути обережними:

із залцитабіном – пригнічення внутрішньоклітинного фосфорилювання останнього. Слід уникати одночасного застосування препаратів;

з триметопримом – збільшення концентрації ламівудину у плазмі крові (AUC) на 40 %. (при профілактичному застосуванні ко-тримоксазолу, до складу якого входить триметоприм). Якщо у пацієнта немає ниркової недостатності, корекція дози не потрібна (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Вплив одночасного призначення ламівудину з вищими дозами ко-тримоксазолу, що застосовується для лікування пневмонії, спричиненої Pneumocystis carinii, та токсоплазмозу, не вивчали.

Зидовудин.

Зидовудин елімінується головним чином шляхом кон’югації у печінці до неактивного глюкуронідного метаболіту. Активні речовини, що також елімінуються шляхом печінкового метаболізму, особливо через глюкуронізацію, потенційно можуть затримувати метаболізм зидовудину.

Взаємодії, описані нижче, не є вичерпними, але становлять класи медичних препаратів, при призначенні яких слід бути обережними:

з рифампіцином – за обмеженими даними – зменшення концентрації зидовудину у плазмі крові (AUC) на 48 % ± 34 %, що може призвести до часткової або повної втрати його дії. Слід уникати одночасного застосування препаратів;

з пробенецидом – збільшення концентрації зидовудину у плазмі крові (AUC) на 106 % (у діапазоні від 100 % до 170 %), що може призвести до посилення його дії. При одночасному застосуванні препаратів слід ретельно контролювати пацієнтів щодо потенційної гематологічної токсичності зидовудину;

з ламівудином – незначне збільшення максимальної концентрації зидовудину у плазмі крові Cmax (28 %), однак загальна його концентрація (AUC) суттєво не змінюється; зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину;

з атаквоном – зменшення рівня метаболізму зидовидину до його глюкуронідного метаболіту (концентрація зидовудину у плазмі крові (AUC) збільшується на 33 %, а максимальна концентрація глюкуроніду у плазмі крові (Cmax) зменшується на 19 %). При дозуванні зидовудину 500 або 600 мг/день протягом 3 тижнів лікування атоваквоном гострої пневмонії, спричиненої Pneumocystis carinii, у дуже поодиноких випадках можливе збільшення частоти побічних ефектів, пов’язаних із вищим рівнем зидовудину у плазмі крові; зидовудин не впливає на фармакокінетику атаквону. При одночасному застосуванні препаратів слід ретельно контролювати стан пацієнтів, які отримують тривалу терапію атаквоном;

з вальпроєвою кислотою, флуконазолом, метадоном – збільшення концентрації зидовудину у плазмі крові (AUC) з відповідним зменшенням його кліренсу, проте клінічне значення цього явища невідоме. При одночасному застосуванні препаратів слід ретельно контролювати пацієнтів щодо потенційної токсичності зидовудину;

з кларитроміцином – знижнення абсорбції зидовудину. При одночасному застосуванні слід дотримуватись двогодинного інтервалу між застосуванням цих препаратів;

зі ставудином – пригнічення внутрішньоклітинного фосфорилювання ставудину. Слід уникати одночасного застосування препаратів;

з фенітоїном – повідомлялося про низький рівень фенітоїну у плазмі крові деяких хворих, які отримували зидовудин, хоча в одного хворого був виявлений високий рівень. При одночасному застосуванні препаратів слід контролювати рівень фенітоїну;

з рибавірином – загострення анемії, спричиненої рибавірином. Слід уникати одночасного застосування обох препаратів;

з потенційно нефро- та мієлосупресивними препаратами (наприклад, із системним пентамідином, дапсоном, піриметаміном, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловіром, інтерфероном, вінкристином, вінбластином, доксорубіцином) переважно в гострих випадках – збільшення ризику побічної дії зидовудину. При одночасному застосуванні препаратів слід ретельно контролювати показники функцію нирок та гематологічні параметри, у разі необхідності – зменшити дозу одного або кількох препаратів;

інші взаємодії: активні речовини, серед яких – ацетилсаліцилова кислота, кодеїн, морфін, індометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофібрат, ізопринозин – можливий вплив на метаболізм зидовудину шляхом конкурентного пригнічення глюкуронізації або прямого пригнічення його печінкового мікросомального метаболізму. Тому потрібно мати на увазі можливість взаємодії при призначенні цих препаратів, особливо для довготривалого лікування, у комбінації із зидовудином.

Оскільки деякі хворі, які отримують зидовудин, можуть страждати від опортуністичних інфекцій, може бути доцільним профілактичне призначення антимікробних препаратів. Така профілактика може включати ко-тримоксазол, пентамідин у вигляді аерозолю, піриметамін та ацикловір. Обмежені дані клінічних досліджень свідчать, що при одночасному застосуванні з цими препаратами не спостерігається збільшення частоти розвитку побічних реакцій на зидовудин.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Комбівудин – комбінований противірусний препарат прямої дії. Обидва компоненти (ламівудин і зидовудин) селективно інгібують ВІЛ-1 і ВІЛ-2, пригнічуючи реплікацію вірусу у культурі клітин. Потрапляючи у клітину, вони послідовно фосфорилюються внутрішньоклітинними кіназами до 5-трифосфатів, що конкурентно блокують зворотну транскриптазу ВІЛ.

Препарат зменшує поширеність ВІЛ-1 в організмі і збільшує кількість клітин CD₄₊-лімфоцитів, значно знижує ризик прогресування синдрому СНІДу людини та смертність від нього, сповільнює розвиток резистентності до зидовудину у хворих, які раніше не застосовували протиретровірусну терапію.

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Препарат швидко та майже повністю всмоктується зі шлунково-кишкового тракту: біодоступність ламівудину становить 80-85 %, зидовудину – 60-70 %. Максимальні концентрації діючих речовин у плазмі крові спостерігаються: ламівудин – 1,3-1,8 мг/мл через 0,5-2 години, зидовудин – 1,9 мг/мл через 0,5-1,5 години.

Розподіл.

У терапевтичному діапазоні доз обидва компоненти препарату мають лінійну фармакокінетику і слабко зв'язуються з головними білками плазми крові: ламівудин – менше 36 % in vitro, зидовудин – від 34 % до 38 %. Середній об’єм розподілу ламівудину становить 1,3 л/кг, зидовудину – 1,6 л/кг.

Обидва компоненти препарату проникають через гематоенцефалічний бар’єр, у цереброспінальну рідину, плаценту, грудне молоко, кров плода.

Метаболізм.

Лише незначна частина (5-10 %) ламівудину метаболізується у печінці – як в інфікованих, так і в неінфікованих клітинах відбувається фосфорилювання до активного метаболіту – ламівудину 5-трифосфату (який має подовжений час напіввиведення порівняно з періодом напіввиведення ламівудину – від 10,5 до 15,5 години).

Зидовудин метаболізується у печінці шляхом кон’югації з глюкуроновою кислотою: основний метаболіт – 5-глюкуронілазидотимідин, який не проявляє противірусної активності. За обмеженими даними, у хворих на печінкову недостатність існує імовірність акумуляції зидовудину у зв 'язку зі зменшенням глюкуронізації.

Виведення.

Ламівудин виводиться з організму у незміненому вигляді (понад 70 %) переважно шляхом ниркової екскрекції за допомогою системи транспортувння органічних катіонів. Середній системний кліренс ламівудину становить приблизно 0,32 л/год/кг. Період напіввиведення (Т_1/2) – 5-7 годин. При нирковій недостатності виведення ламівудину гальмується.

Зидовудин виводиться шляхом ниркової екскрекції: у незміненому вигляді – 30 %, у вигляді глюкуронідів – 50-80 %. Період напіввиведення (Т_1/2) становить – приблизно 1 годину; при порушенні функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) – 1,4-2,9 години.

Основні фізико-хімічні властивості

таблетки довгастої форми з двоопуклою поверхнею, білого або білого з жовтуватим відтінком кольору.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати у недоступному для дітей місці в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ^°С.

Упаковка

По 10 таблеток у контурній чарунковій упаковці; по 6 контурних чарункових упаковок у пачці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця».

Місцезнаходження

Україна, 02093, м. Київ, вул. Бориспільська, 13.