Клозапин Сандоз

Склад

діюча речовина: клозапін;

1 таблетка містить клозапіну 25 мг, 50 мг, 100 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію лаурилсульфат, повідон К25, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят, магнію стеарат.

Лікарська форма

Таблетки.

Фармакотерапевтична група

Антипсихотичні засоби.

Код АТС N05A H02.

Показання

Шизофренія (у випадку відсутності ефекту від лікування іншими нейролептиками або при їх непереносимості); психози, що супроводжують хворобу Паркінсона (у випадках, коли стандартна терапія неефективна).

Протипоказання

Гіперчутливість до клозапіну та/або до будь-якого з компонентів препарату; гранулоцитопенія або агранулоцитоз в анамнезі (за винятком розвитку гранулоцитопенії або агранулоцитозу після хіміотерапії), порушення функції кісткового мозку, міастенія, коматозні стани, токсичний психоз (у тому числі алкогольний); декомпенсовані захворювання серцево-судинної системи, тяжка печінкова/ниркова недостатність, закритокутова глаукома, гіперплазія передміхурової залози, атонія кишечнику, епілепсія, паралітичний ілеус, інтоксикація лікарськими засобами; вагітність і лактація.

Спосіб застосування та дози

Доза препарату підбирається індивідуально. Пацієнту слід призначати мінімальну ефективну дозу.

Початок терапії. Рекомендована початкова доза становить 12,5 мг (½ таблетки по 25 мг) 1 - 2 рази у перший день лікування; наступного дня дозу підвищують до 25 мг або 50 мг 1 - 2 рази на день. За умови гарної переносимості в подальшому добову дозу препарату можна підвищувати на 25 - 50 мг протягом 2 - 3 тижнів до досягнення дози 300 мг на добу. В подальшому, за необхідності, добову дозу можна збільшити по 50 - 100 мг через напівтижневі або тижневі інтервали.

Пацієнти літнього віку. Початок лікування рекомендується починати тільки з низьких доз (12,5 мг на добу, як разова доза в перший день) з подальшим підвищенням дози, але не більше, як 25 мг на добу.

Діапазон терапевтичних доз. У більшості пацієнтів антипсихотична ефективність очікується при застосуванні препарату в дозах 200 - 450 мг на добу, які розподіляють на декілька прийомів. Добову дозу можна ділити нерівними частинами, при цьому більшу частину слід призначати на ніч.

Максимальна доза. Для отримання максимального терапевтичного ефекту деяким пацієнтам необхідні вищі дози. У такому разі рекомендується поступове (не перевищуючи 100 мг) збільшення дози до 900 мг на добу. Треба мати на увазі можливість підвищення кількості побічних ефектів при дозах, які перевищують 450 мг на добу.

Підтримуюча доза. Після досягнення максимального терапевтичного ефекту стан пацієнтів можна підтримувати, застосовуючи нижчі дози, тому рекомендується поступове зниження дози. Якщо добова доза препарату не перевищує 200 мг, цілком допускається прийом препарату 1 раз на добу ввечері. Лікування має тривати не менше 6 місяців.

Припинення терапії. У разі запланованого припинення терапії клозапіном рекомендується поступове зниження дози протягом 1 - 2 тижнів. За необхідності різкого припинення лікування клозапіном, пацієнт повинен перебувати під постійним наглядом лікаря, оскільки існує ризик рецидивів психотичних станів, а також антихолінергічних симптомів (гіпергідроз, головний біль, нудота, блювання, діарея).

Відновлення терапії. Якщо після останнього прийому клозапіну минуло більше 2 діб, то терапію слід розпочати з мінімальної дози 12,5 мг на добу у перший день. Якщо прийнята доза переноситься добре, підвищувати дози до терапевтичного рівня можна швидше, ніж це було рекомендовано для первинного лікування. У пацієнтів, у яких раніше при початковій дозі спостерігалась затримка дихання або зупинка серця, але в подальшому доза була успішно доведена до терапевтичного підвищення дози слід проводити дуже обмежено.

Перехід від інших нейролептичних препаратів до клозапіну. Звичайно рекомендують не поєднувати клозапін з іншими нейролептиками. Якщо терапію клозапіном необхідно призначати пацієнту, який вже приймає перорально нейролептики, рекомендується припинити терапію іншими нейролептиками, поступово знижуючи їх дозу.

Початок лікування. Початкова доза не повинна перевищувати 12,5 мг на добу (що відповідає ½ таблетки по 25 мг) як одноразову дозу препарату на ніч. Подальше збільшення дози має відбуватися на 12,5 мг не більше 2 разів на тиждень до максимальної дози 50 мг, яка має бути досягнута не раніше кінця другого тижня терапії. Загальна добова доза препарату має вводитися раз на день перед сном.

Середня ефективна доза становить 25 - 37,5 мг на добу. Якщо терапія дозою 50 мг протягом одного тижня не показала задовільної ефективності, дозу можна поступово збільшити, додаючи по 12,5 мг на тиждень.

Дозу 50 мг на добу припустимо перевищувати тільки у виключних випадках: максимальна доза не може перевищувати 100 мг на добу. Підвищення дози має бути обмежене або зупинене в разі ортостатичної гіпертензії, при вираженому седативному ефекті або при появі сплутаності свідомості. Протягом першого тижня терапії необхідно постійно контролювати артеріальний тиск.

Після повної ремісії психотичних симптомів протягом двох тижнів можливе збільшення дози препарату для лікування хвороби Паркінсона. Якщо психічні симптоми повторюються, дозу клозапіну можна збільшити, поступово підвищуючи її по 12,5 мг на тиждень до максимального значення 100 мг на добу (в 1 - 2 прийоми).

Припинення терапії. Рекомендується поступове зниження дози на 12,5 мг протягом тижня або 2 тижнів.

У разі появи ознак нейтропенії або агранулоцитозу, терапію слід негайно припинити. У цій ситуації потрібно провести ретельний моніторинг психічного стану пацієнта, оскільки симптоми можуть швидко повторитися знову.

Таблетки слід запивати водою.

Побічні реакції

З боку крові та лімфатичної системи: лейкопенія, нейтропенія, еозинофілія, лейкоцитоз; зрідка – агранулоцитоз; у поодиноких випадках – тромбоцитопенія.

Порушення метаболізму та травлення: збільшення маси тіла; зрідка – знижена переносимість глюкози, цукровий діабет; у поодиноких випадках – кетоацидоз, гіперосмолярна кома, гостра гіперглікемія, гіпертригліцеридемія.

Психічні порушення: зрідка – неспокій, збудження.

З боку нервової системи: сонливість, седативний ефект, запаморочення, ослаблення гостроти зору, головний біль, тремор, акатизія, екстрапірамідні симптоми, напади/судоми/міоклонічні посмикування; зрідка – сплутаність свідомості, делірій; у поодиноких випадках – віддалена дискинезія.

З боку серця: тахікардія, зміни на електрокардіограмі; зрідка – циркуляторний колапс, аритмія, міокардит, перикардит/перикардіальна ефузія; у поодиноких випадках – кардіоміопатія, зупинка серця.

Судинні порушення: гіпертензія, постуральна гіпотензія, синкопе; зрідка – тромбоемболія.

Респіраторні порушення: зрідка – аспірація їжею; у поодиноких випадках – пригнічення дихання.

Шлунково-кишкові порушення: запор, гіперсалівація, нудота, блювання, відсутність апетиту, ксеростомія; зрідка – дисфагія; у поодиноких випадках – збільшення коловушної залози, непрохідність кишечнику/паралітичний ілеус/каловий стаз.

Гепатобіліарні розлади: підвищення ензимів печінки; зрідка – гепатит, холестатична жовтуха, панкреатит; у поодиноких випадках – некроз печінки.

З боку шкіри: у поодиноких випадках – шкірні реакції.

З боку нирок та сечовивідної системи: нетримання сечі, затримка при сечовипусканні.

Передозування

Симптоми: сонливість, відсутність рефлексів, порушення свідомості, галюцинації, стан збудження, делірій, гіперрефлексія, гіперсалівація, судоми, мідріаз, термолабільність, гіпотензія, колапс, тахікардія, серцева аритмія, аспіраційна пневмонія, задишка, респіраторна недостатність.

Лікування: протягом перших 6 год після надходження препарату внутрішньо необхідно провести лаваж шлунка та прийняти активоване вугілля. Симптоматичне лікування проводять за умов постійного моніторингу серцевої діяльності, спостереження за диханням, моніторинг електролітів і кислотно-лужної рівноваги. При терапії гіпотензії не слід приймати епінефрин через можливість виникнення “зворотного” ефекту епінефрину.

Ефективність перитонеального діалізу та гемодіалізу малоймовірна.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Застосування препарату під час вагітності можливо тоді, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.

Оскільки клозапін екскретується в молоко, при призначенні Клозапіну Сандоз, годування груддю слід припинити.

Діти

Безпека та ефективність клозапіну у дітей до 16 років не вивчалась, тому препарат не слід призначати цій віковій групі.

Особливості застосування

Враховуючи високий ризик розвитку агранулоцитозу при лікуванні клозапіном, його призначають тільки за наявності показань, а також таких критеріїв:

• пацієнти з нормальним аналізом крові (кількість лейкоцитів > 3,5 ´ 10⁹/л та кількість нейтрофільних гранулоцитів > 2 ´ 10⁹/л);
• пацієнти, яким можна провести регулярний моніторинг лейкоцитів та нейтрофільних гранулоцитів за 10 днів до початку призначення клозапіну протягом перших 18 тижнів терапії та ще протягом 4 тижнів після закінчення тепрапії.

До початку терапії лікар має бути певен, що у пацієнта не було побічних гематологічних реакцій на клозапін в анамнезі, які могли б призвести до переривання терапії.

Якщо під час терапії препаратом кількість нейтрофільних гранулоцитів знизилась необхідно вжити необхідних заходів.

Якщо після відміни клозапіну продовжується зниження рівня лейкоцитів нижче 2,0 ´ 10⁹/л або рівень нейтрофільних гранулоцитів знизився нижче 1,0 ´ 10⁹/л, лікування таких станів має проводитись досвідченим фахівцем-гематологом. Пацієнтам, яким клозапін відмінили через зниження кількості лейкоцитів або гранулоцитів, не можна призначати його повторно.

Рекомендується припинення терапії Клозапіном Сандоз у випадку еозинофілії, якщо кількість еозинофільних гранулоцитів перевищує 3,0 ´ 10⁹/л та наступне відновлення терапії можливе тільки після зниження рівня еозинофільних гранулоцитів до рівня нижче 1,0 ´ 10⁹/л.

У випадку тромбоцитопенії також рекомендується припинення терапії Клозапіном Сандоз, якщо кількість тромбоцитів становить нижче 50 ´ 10⁹/л.

У період лікування клозапіном може розвинутися ортостатична гіпотензія з або без синкопе. Пацієнтам з аномальними серцевими показниками, виявленими при фізикальному обстеженні, препарат призначають тільки у разі, коли очікувана користь перевищує ризик. Протягом перших тижнів терапії необхідно провести моніторинг артеріального тиску в положенні стоячи та лежачи у пацієнтів з хворобою Паркінсона.

У випадку міокардиту або кардіоміопатії лікування клозапіном слід негайно припинити, а пацієнта повинен обстежити кардіолог. 

Хворі на епілепсію в анамнезі під час застосування Клозапіну Сандоз повинні знаходитись під ретельним нагядом лікаря, оскільки є повідомлення про дозозалежні напади. У цих випадках доза має бути знижена, а у разі необхідності – застосування протисудомних засобів.

Хворі із супутніми захворюваннями печінки стабільного перебігу можуть отримувати клозапін, однак потребують регулярного дослідження показників функції печінки у процесі терапії. У тому випадку, коли під час лікування азапіном розвиваються симптоми, які можуть вказувати на порушенням функції печінки (такі як нудота, блювання та/або анорексія), слід негайно провести аналіз печінкових проб. У випадку клінічно значущого збільшення цих показників або появи симптомів жовтухи лікування клозапіном слід припинити. Відновлювати лікування можна лише за умов нормалізації показників функції печінки. Після відновлення лікування необхідно продовжувати регулярно контролювати показники функції печінки.

Клозапін має антихолінергічну активність, тому показано ретельне спостереження пацієнтам зі збільшенням передміхурової залози і закритокутовою глаукомою.

Під час терапії Клозапіном Сандоз можливе тимчасове підвищення температури тіла до 38°С і вище, причому частота цього явища найвища протягом перших 3 тижнів лікування. Це підвищення температури має, як правило, доброякісний характер. Іноді воно може супроводжуватися збільшенням або зменшенням числа лейкоцитів у крові. Хворих з високою температурою необхідно ретельно обстежити з метою виключення наявності інфекційного захворювання або розвитку агранулоцитозу. За наявності гіпертермії слід пам’ятати про можливість розвитку злоякісного нейролептичного синдрому.

Під час лікування Клозапіном Сандоз у поодиноких випадках можливе порушення переносимості глюкози або загострення цукрового діабету.

Зрідка відмічались випадки гострої гіперглікемії з кетоацидозом або з гіперосмолярною комою. Відміна препарату призводить до нормалізації рівня цукру в крові, але після відновлення терапії клозапіном у більшості пацієнтів спостерігається повторення цих ефектів.

Оскільки Клозапін Сандоз може спричиняти седативний ефект і збільшення маси тіла, що підвищує ризик розвитку тромбоемболії, слід уникати іммобілізації хворих.

До складу таблеток входить лактоза, тому препарат не можна призначати пацієнтам з рідкою спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом Lapp-лактази або глюкозно-галактозною мальабсорбцією.

Застосування у пацієнтів літнього віку.

Починати терапію пацієнтів цієї вікової групи рекомендується з нижчих доз. Пацієнтам з порушеннями серцево-судинної системи слід з обережністю приймати препарат, враховуючи можливу гіпотензію та тахікардію. Пацієнти літнього віку також можуть бути особливо чутливими до антихолінергічних ефектів клозапіну (затримка сечовипускання та запор).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Під час лікування необхідно дотримуватися обережності при керуванні автотранспортом і занять іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Одночасно з Клозапіном Сандоз не можна застосовувати препарати, які істотно пригнічують функцію кісткового мозку.

Клозапін Сандоз може посилювати центральну дію алкоголю, інгібіторів МАО і препаратів, що пригнічують центральну нервову систему (таких як засоби для наркозу, антигістамінні препарати та бензодіазепіни).

Особливої обережності рекомендується дотримуватися у тих випадках, коли лікування клозапіном починають проводити хворим, які отримують (або нещодавно отримували) бензодіазепіни або будь-які інші психотропні препарати, оскільки при цьому підвищується ризик розвитку колапсу, який у поодиноких випадках може бути тяжким і призводити до зупинки серця та/або дихання.

Через можливість адитивної дії слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні препаратів, що мають антихолінергічний, гіпотензивний ефекти, а також препаратів, що пригнічують дихання.

Оскільки клозапін значною мірою зв’язується з білками плазми, призначення азапіну хворому, який застосовує будь-який інший препарат, що характеризується високим зв’язуванням з білками (наприклад, варфарин), може призводити до збільшення концентрації цього препарату в крові і як наслідок – до виникнення характерних для нього побічних реакцій. І, навпаки, при застосуванні препаратів, що значною мірою зв’язуються з білками плазми, внаслідок витіснення клозапіну із зв’язку з білками можуть розвинутися притаманні йому побічні ефекти.

Оскільки метаболізм клозапіну опосередкований головним чином цитохромом P₄₅₀ 1А2 і, можливо, меншою мірою, цитохромом P₄₅₀ 2D6, одночасне застосування препаратів, що мають спорідненість з одним або обома ферментами, може призвести до збільшення концентрації в плазмі клозапіну та/або супутнього препарату. Однак при одночасному застосуванні з клозапіном трициклічних антидепресантів, фенотіазинів і антиаритмічних засобів I С класу, що характеризуються зв’язуванням з цитохромом P₄₅₀ 2D6, клінічно значущих взаємодій до сьогодні не відзначено. Проте теоретично можливо, що клозапін може збільшувати концентрації цих препаратів у плазмі, у зв’язку з чим не виключено, що їх у таких випадках слід застосовувати у менших дозах, ніж звичайно рекомендується.

Застосування циметидину або еритроміцину одночасно з високими дозами клозапіну призводило до збільшення концентрацій клозапіну в плазмі і розвитку побічних явищ.

Повідомляли про підвищення рівня клозапіну в сироватці крові хворих, які отримували клозапін разом з флувоксаміном (аж до 10 разів) або з іншими селективними інгібіторами зворотного захвату серотоніну, такими як пароксетин, сертралін або флуоксетин (аж до 2 разів).

Лікарські засоби, які здатні підвищувати активність ферментів системи цитохрому Р₄₅₀, можуть знижувати концентрації клозапіну в плазмі. Відміна карбамазепіну, що застосовувався одночасно з клозапіном, приводила до підвищення рівня клозапіну в плазмі. Показано, що одночасне застосування фенітоїну призводило до зниження концентрацій клозапіну в плазмі, що супроводжувалось зниженням ефективності клозапіну.

Одночасне застосування літію або інших препаратів, що впливають на функції центральної нервової системи, може збільшити ризик розвитку злоякісного нейролептичного синдрому.

Завдяки своєму норадренолітичному впливу Клозапін Сандоз може послаблювати гіпертензивну дію норадреналіну або інших препаратів з переважним a-адренергічним ефектом і усувати пресорну дію адреналіну.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Клозапін Сандоз – антипсихотичний препарат з вираженою антипсихотичною та седативною дією. На відміну від класичних нейролептиків в експериментальних дослідженнях не спричиняє каталепсії і не впливає на стереотипію, спричинену апоморфіном або амфетаміном. Має a-адренолітичну, антихолінергічну, антигістамінну та антисеротонінергічну дії. Незначню мірою блокує допамінові D₁, D₂, D₃ та D₅-рецептори та значною мірою блокує допамінові D₄-рецептори.

У клінічних умовах клозапін спричиняє швидкий та помітний седативний ефекти та має антипсихотичну дію у хворих на шизофренію, резистентну до лікарської терапії іншими нейролептиками. Клозапін ефективний щодо продуктивної та негативної симптоматики шизофренії. Крім того, у пацієнтів відмічено поліпшення деяких показників когнітивних розладів.

У порівнянні з традиційними нейролептиками, клозапін продукує менше екстрапірамідних розладів, таких як гостра дистонія, паркінсоноподібні побічні реакції, акатизія. На відміну від класичних нейролептиків клозапін не спричиняє або спричиняє лише в невеликому ступені підвищення пролактину, що дозволяє запобігти таким побічним ефектам, як гінекомастія, аменорея, галакторея та імпотенція.

Фармакокінетика. Абсорбція клозапіну після прийому внутрішньо становить 90 - 95%, при цьому прийом їжі не впливає ні на швидкість, ні на ступінь абсорбції.

Клозапін помірно метаболізується при первинному проходженні через печінку, завдяки чому його біодоступність становить 50 - 60%. У стані рівноваги, за умов, що препарат вводиться двічі на добу, піковий рівень в крові настає в середньому через 2,1 год (діапазон від 0,4 до 4,2 год), а об’єм розподілу становить 1,6 л/кг. Приблизно 95% клозапіну зв’язується з білками плазми. Елімінація речовини – двофазна, з термінальним часом напіввиведення 12 год (діапазон від 6 до 26 год).

Після одноразового застосування 75 мг клозапіну період напіввиведення термінальної фази становить у середньому 7,9 год. Це значення зростає до 14,2 год при досягненні рівноважного стану внаслідок застосування клозапіну в дозі 75 мг на добу протягом не менше 7 діб. Було відзначено, що у період рівноважного стану при підвищенні добової дози клозапіну з 37,5 мг до 75 мг та 150 мг (призначеної у 2 прийоми) спостерігається лінійне дозозалежне зростання площі під кривою "концентрація-час" (AUC), а також збільшення максимальних та мінімальних концентрацій клозапіну в плазмі.

Перед виведенням клозапін майже повністю метаболізується. Активним є лише один з його основних метаболітів – дезметил-похідне. Його фармакологічні ефекти нагадують дію клозапіну, однак виражені значно слабше і менш тривало. У незміненому вигляді клозапін виявляється у сечі та калі лише у слідових кількостях. Приблизно 50% величини використаної дози препарату виводиться у вигляді метаболітів з сечею та 30% – з калом.

Основні фізико-хімічні властивості

круглі світло-жовті таблетки, з розподільчою рискою на одному боці таблетки і написом «С25» – на іншому;

круглі світло-жовті таблетки, з розподільчою рискою на одному боці таблетки і написом «С50» – на іншому;

круглі світло-жовті таблетки, з розподільчою рискою на одному боці таблетки і написом «С100» – на іншому.

Несумісність

Не спостерігалась.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25°С.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері; по 5 (5 ´ 10) або по 10 (10 ´ 10) блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Салютас Фарма ГмбХ, Німеччина, підприємство компанії Сандоз.

Місцезнаходження

Д-39179 Барлебен, Отто-вон-Гюріке-Аллеє, 1, Німеччина.