Клорело

Склад

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить клопідогрелю 75 мг;

допоміжні речовини: лактоза безводна, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль кукурудзяний, крохмаль прежелатинізований, олія рицинова гідрогенізована, макрогол, гідроксипропілметилцелюлоза,  тальк, титану діоксид (Е 171),  заліза оксид  червоний (Е 172).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Антитромботичні засоби. Антиагреганти.

Код АТС В01А С04.

Показання

Профілактика атеротромбозу та його ускладнень у дорослих:

• у хворих, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування в термін від декількох днів до 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування в термін від 7 днів до 6 місяців після виникнення), або у яких діагностовано захворювання периферичних артерій (ураження артерій і атеротромбоз судин нижніх кінцівок);
• у хворих із гострим коронарним синдромом (ГКС) без підйому сегмента ST, у тому числі у пацієнтів, яким було встановлено стент у ході проведення черезшкірної коронарної ангіопластики, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою;
• у хворих на гострий інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (у хворих, які отримують стандартне медикаментозне лікування та яким показана тромболітична терапія).

Протипоказання

Підвищена індивідуальна чутливість до активної речовини препарату або до будь-якого з його компонентів. Тяжка печінкова недостатність. Ризик виникнення гострої кровотечі (наприклад, пептична виразка або внутрішньочерепний крововилив). Спадкова непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення мальабсорбції глюкози-галактози. Вагітність і період годування груддю.

Дитячий вік до 18 років.

Спосіб застосування та дози

Дорослі та хворі літнього віку: Клорело^® призначають по 75 мг 1 раз на добу незалежно від прийому їжі.

У хворих з гострим коронарним синдромом (ГКС) без підйому сегмента ST - лікування починають з одноразової навантажувальної дози 300 мг, а потім продовжують лікування дозою 75 мг 1 раз на добу (у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) у дозі 75–325 мг на добу. Рекомендовано не перевищувати дозу АСК

100 мг, оскільки застосування високих доз АСК підвищує ризик кровотечі). Препарат рекомендовано приймати кожен день приблизно в однаковий час.

Оптимальна тривалість лікування не встановлена. Ефективним є застосування схеми лікування тривалістю до 12 місяців, максимальний ефект відзначається через 3 місяці після початку лікування.

У хворих на гострий інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST препарат призначають по 75 мг один раз на добу, починаючи з одноразової навантажувальної дози у комбінації з АСК, з тромболітиками або без них. Комбіновану терапію слід починати якомога раніше після реєстрації симптомів і продовжувати принаймні чотири тижні. Користь від комбінації клопідогрелю з АСК понад чотири тижні при цьому захворюванні не вивчалася. Лікування хворих старше 75 років починають без навантажувальної дози клопідогрелю. 

Терапевтичний досвід застосування препарату у пацієнтів з нирковою недостатністю та у пацієнтів із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакогенетика. В осіб із послабленим метаболізмом CYP2C19 спостерігається знижена відповідь на лікування клопідогрелем. Оптимальний режим дозування в осіб із послабленим метаболізмом поки що не встановлений (див. розділ «Фармакокінетика»).

Діти та підлітки. Безпека та ефективність застосування препарату у дітей і підлітків не встановлені.

Ниркова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату у пацієнтів з нирковою недостатністю обмежений (див. розділ «Особливості застосування»).

Печінкова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату у пацієнтів із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції

Клінічно значущі побічні реакції, які відзначалися у зв’язку із застосуванням клопідогрелю у пацієнтів упродовж року та довше, описані відповідно до даних клінічних досліджень, проведених для оригінального препарату.

Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія, лейкоцитопенія, еозинофілія, нейтропенія, включаючи тяжку нейтропенію, тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП) (див. розділ «Особливості застосування»), апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія, гранулоцитопенія, анемія.

Порушення з боку імунної системи: внутрішньочерепні кровотечі (у деяких випадках – з летальним кінцем), головний біль, парестезія, запаморочення, зміна смакового сприйняття.

Психічні розлади: галюцинації, сплутаність свідомості.

Неврологічні розлади: внутрішньочерепні кровотечі (у деяких випадках – з летальним кінцем), головний біль, парестезія, запаморочення, зміна смакового сприйняття.

Порушення з боку органів зору: кровотеча в ділянку ока (кон’юнктивальна, окулярна, ретинальна).

Порушення з боку органів слуху і вестибулярного апарату: запаморочення.

Судинні розлади: гематома, тяжкий крововилив, кровотеча з операційної рани, васкуліт, артеріальна гіпотензія.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітини та середостіння: носова кровотеча, кровотечі респіраторного тракту (кровохаркання, легеневі кровотечі), бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт.

Шлунково-кишкові розлади: шлунково-кишкові кровотечі, діарея, абдомінальний біль, диспепсія, виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм, ретроперитонеальний крововилив, шлунково-кишкові та ретроперитонеальні кровотечі з летальним кінцем, панкреатит, коліт (зокрема виразковий або лімфоцитарний), стоматит.

Розлади гепатобіліарної системи: гостра печінкова недостатність, гепатит, аномальні результати показників функції печінки.

Зміни з боку шкіри та підшкірної клітковини: підшкірний крововилив, висип, свербіж, внутрішньошкірні крововиливи (пурпура), бульозний дерматит, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, ангіоневротичний набряк, еритематозний висип, кропив’янка, екзема, плоский лишай.

Порушення з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: кістково-м`язкові крововиливи (гемартроз), артрит, артралгія, міалгія.

Розлади з боку сечовидільної системи: гематурія, гломерулонефрит, підвищення рівня креатиніну в крові.

Загальні розлади та порушення в місці введення: кровотечі у місці ін’єкції, гарячка.

Дослідження: подовження часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілів і тромбоцитів.

Геморагічні ускладнення (кровотечі): шлунково-кишкова кровотеча, пурпура/синці/гематоми та носова кровотеча, гематурія й крововилив в око (насамперед у кон’юнктиву), внутрішньочерепні крововиливи, кровотеча у місцях пункції.

У пацієнтів, які отримували клопідогрель або АСК, загальна частота кровотечі у відсотковому відношенні була приблизно однаковою. Частота тяжких випадків була трохи нижчою для клопідогрелю, ніж для АСК.

Частота виникнення тяжкої кровотечі при застосуванні клопідогрелю + АСК залежала від дози та збільшувалася при збільшенні дози АСК, як і частота виникнення тяжкої кровотечі при застосуванні плацебо + АСК.

Більшість кровотеч відзначалася у перший місяць лікування. Ризик кровотеч (небезпечних для життя, тяжких, незначних інших) знижувався у ході дослідження.

Не спостерігалося підвищення частоти виникнення тяжкої кровотечі протягом 7 днів після операції щодо коронарного шунтування у пацієнтів, які припинили лікування більш як за 5 днів до операції. У пацієнтів, які продовжували лікування протягом п’яти днів коронарного шунтування, частота події була значно вищою для комбінації клопідогрель + АСК, ніж для комбінації плацебо + АСК.

Спостерігалося загальне підвищення частоти виникнення кровотечі у групі, що отримувала клопідогрель + АСК порівняно з групою, що отримувала плацебо + АСК. Ця величина була стійкою у підгрупах хворих, що відзначалися за висхідними параметрами і типом фібринолітичного або гепаринового лікування.

Загальна частота виникнення тяжкої нецеребральної кровотечі була низькою і подібною в обох групах.

Передозування

При передозуванні клопідогрелю може спостерігатися подовження часу кровотечі з наступними ускладненнями. Лікування симптоматичне.

Антидот клопідогрелю невідомий. За необхідності негайної корекції подовженого часу кровотечі дія клопідогрелю може бути припинена переливанням тромбоцитарної маси.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Через відсутність клінічних даних застосовувати клопідогрель у період вагітності не рекомендується (застережний захід). Невідомо, чи екскретується клопідогрель у грудне молоко, тому під час лікування препаратом годування груддю слід припинити.

Фертильність. Не було виявлено негативного впливу клопідогрелю на фертильність.

Діти

Не слід застосовувати дітям і підліткам віком до 18 років.

Особливості застосування

Кровотеча та гематологічні розлади. Через ризик розвитку кровотечі та гематологічних побічних дій слід негайно провести розгорнутий аналіз крові та/або інші відповідні тести, якщо під час застосування препарату спостерігаються симптоми, що свідчать про можливість кровотечі. Як і інші антитромбоцитарні засоби, клопідогрель слід обережно застосовувати у пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, хірургічного втручання або інших патологічних станів, а також у разі застосування пацієнтами АСК, нестероїдних протизапальних засобів, зокрема інгібіторів ЦОГ-2, гепарину або інгібіторів глікопротеїну ІІb/IIIa. Необхідно уважно стежити за проявами у хворих симптомів кровотечі, у тому числі прихованої кровотечі, особливо у перші тижні лікування та/або після інвазійних процедур на серці та хірургічних втручань. Частота виникнення тяжкої кровотечі при застосування клопідогрелю + АСК залежить від дози АСК. Одночасне застосування клопідогрелю з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки він може посилити інтенсивність кровотеч. У випадку планового хірургічного втручання, що не потребує застосування антитромбоцитарних засобів, лікування клопідогрелем слід припинити за 7 днів до операції. Клопедогрель подовжує тривалість кровотечі, тому має обережно застосовуватися у пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі (особливо шлунково-кишкової та внутрішньоочної).

Хворих слід попередити, що під час лікування клопідогрелем (окремо або у комбінації з АСК) кровотеча може зупинятися пізніше, ніж звичайно, і що вони повинні повідомляти лікаря про кожний випадок незвичної (за місцем чи тривалістю) кровотечі. Пацієнти, які приймають клопідогрель, повинні інформувати лікаря про прийом препарату перед оперативним втручанням (у тому числі стоматологічним) або якщо лікар призначає новий для пацієнта лікарський засіб.

Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП). Дуже рідко спостерігалися випадки тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП) після застосування клопідогрелю, іноді після його короткочасного застосування. ТТП проявляється тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією з неврологічними проявами, нирковою дисфункцією або гарячкою. ТТП є потенційно летальним станом, що становить загрозу для життя та потребує негайного лікування, зокрема плазмофорезом.

Через недостатній обсяг даних не рекомендується призначати клопідогрель у гострому періоді ішемічного інсульту (перші 7 днів).

Цитохром Р₄₅₀ 2 С19 (CYP2C19). Фармакогенетика: за даними літератури, у пацієнтів із генетично зниженою функцією CYP2C19 спостерігається менша концентрація активного метаболіту клопідогрелю у плазмі та менш виражений антитромбоцитарний ефект. У них, як правило, значно частіше виникають серцево-судинні події після інфаркту міокарда порівняно із пацієнтами із нормальним функціонуванням CYP2C19 (див. розділ «Фармакокінетика»). Оскільки клопідогрель перетворюється у свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зменшення концентрації активного метаболіта клопідогрелю у плазмі.

Клінічне значення цієї взаємодії не з’ясоване. Слід уникати одночасного застосування препаратів, які пригнічують активність CYP2C19 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»; перелік інгібіторів CYP2C19 наведено у розділі «Фармакокінетика»). Хоча докази свідчать про те, що ступінь пригнічення активності CYP2C19 під дією різних препаратів, що належать до класу інгібіторів протонної помпи, не є однаковим, клінічні дослідження вказують на існування взаємодії практично з усіма представниками цього класу. Тому слід уникати одночасного застосування інгібіторів протонної помпи, за винятком випадків, коли це є абсолютно необхідним. Немає доказів того, що інші препарати, які зменшують продукцію кислоти у шлунку, такі як, наприклад, Н₂ блокатори або антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелю.

Порушення функції нирок. Терапевтичний досвід застосування клопідогрелю хворим з нирковою недостатністю обмежений, тому таким пацієнтам препарат слід призначати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції печінки. Досвід застосування препарату для лікування пацієнтів із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений. Тому таким хворим препарат слід призначати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Допоміжні речовини. Пацієнти зі спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або порушенням мальабсорбції глюкози-галактози не повинні застосовувати цей препарат.

Олія рицинова гідрогенізована, що входить до складу препарату, може спричинити розлад шлунка та діарею.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Клопідогрель не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодій

Пероральні антикоагулянти. Одночасне застосування клопідогрелю з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки така комбінація може посилити інтенсивність кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»). Хоча застосування клопідогрелю у дозі 75 мг на добу не змінює фармакокінетичний профіль S-варфарину або міжнародне нормалізоване співвідношення (INR) у пацієнтів, які впродовж тривалого часу отримують лікування варфарином, одночасне застосування клопідогрелю та варфарину збільшує ризик кровотечі через існування незалежного впливу на гемостаз.

Менш виражене зниження концентрацій метаболіту у крові спостерігалося при застосуванні пантопразолу або лансопразолу. При одночасному застосуванні пантопразолу у дозі 80 мг один раз на добу плазматичні концентрації активного метаболіту знизилися на 20 % (навантажувальна доза) та на 14 % (підтримуюча доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням середнього показника пригнічення агрегації тромбоцитів на 15 % та 11 %, відповідно. Отримані результати вказують на можливість одночасного застосування клопідогрелю та пантопразолу.

Інгібітори глікопротеїну ІІb/IIIa. Клопідогрель слід з обережністю призначати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі через травму, хірургічне втручання або інші патологічні стани, при яких одночасно застосовують інгібітори глікопротеїну ІІb/IIIa (див. розділ «Особливості застосування»).

Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Ацетилсаліцилова кислота не змінює інгібіторну дію клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрель посилює дію АСК на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Проте одночасне застосування 500 мг ацетилсаліцилової кислоти два рази на добу протягом одного дня значно не сприяло збільшенню часу кровотечі, подовженого внаслідок прийому клопідогрелю. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і ацетилсаліциловою кислотою з підвищеним ризиком кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Гепарин. За даними клінічного дослідження, проведеного на здорових добровольцях, клопідогрель не потребував корекції дози гепарину та не змінював дію гепарину на коагуляцію. Одночасне застосування гепарину не змінювало інгібуючої дії клопідогрелю на агрегацію тромбоцитів. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і гепарином з підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності.

Тромболітичні засоби. Безпека одночасного застосування клопідогрелю, фібриноспецифічних або фібринонеспецифічних тромболітичних агентів та гепарину була досліджена у хворих з гострим інфарктом міокарда. Частота клінічно значущої кровотечі була аналогічна тій, що спостерігалася при одночасному застосуванні фібринолітичних препаратів та гепарину з АСК (див. розділ «Побічні реакції»).

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). У клінічному дослідженні, проведеному на здорових добровольцях, одночасне застосування клопідогрелю та напроксену збільшувало кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Однак через відсутність досліджень щодо взаємодії препарату з іншими НПЗП, не з’ясовано, чи зростає ризик шлунково-кишкових кровотеч при комбінованому застосуванні з усіма НПЗП. Тому необхідно бути обережними при комбінованому застосуванні клопідогрелю з НПЗП (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування інших препаратів. Оскільки клопідогрель перетворюється у свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, імовірно, призведе до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі, а також до зниження клінічної ефективності. Клінічне значення цієї взаємодії не з’ясоване. Слід уникати одночасного застосування препаратів, які пригнічують активність CYP2C19.

До препаратів, що пригнічують активність CYP2C19, належать омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепін, окскарбазепін та хлорамфенікол.

Інгібітори протонної помпи (ІПП). У ході перехресного клінічного випробування клопідогрель (у початковій навантажувальній дозі 300 мг з подальшим застосуванням дози 75 мг на добу) у вигляді монотерапії та одночасно з омепразолом (80 мг одночасно з клопідогрелем) приймався протягом 5 днів. При одночасному застосуванні клопідогрелю та омепразолу концентрація активного метаболіту клопідогрелю зменшилася на 45% (день 1) та 40% (день 5). При одночасному застосуванні клопідогрелю та омепразолу середній показник інгібування агрегації тромбоцитів (ІАТ) під дією 5мкМ АДФ знизився на 39% (через 24 години) та 21% (день 5). У ході іншого дослідження було доведено, що прийом клопідогрелю та омепразолу з інтервалом у 12 годин не запобігав виникненню їх взаємодії, що, найімовірніше, є результатом пригнічення CYP2С19 під дією омепразолу. Очікується, що взаємодія езомепразолу з клопідогрелем є аналогічною.

За результатами обох (обсерваційного та клінічного) випробувань отримані суперечливі дані стосовно клінічних наслідків цих фармакокінетичних (ФК) та фармакодинамічних (ФД) взаємодій з точки зору розвитку основних кардіоваскулярних подій. Як запобіжний захід не слід одночасно з клопідогрелем застосовувати омепразол або езомепразол (див. розділ «Особливості застосування»). Немає переконливих даних стосовно фармакодинамічних взаємодій між клопідогрелем та іншими ІПП.

Немає доказів того, що інші препарати, які зменшують кислотність шлунка, наприклад, Н₂ блокатори або антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелю. 

Клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії при застосуванні клопідогрелю одночасно з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами виявлено не було. Фармакодинамічна активність клопідогрелю залишалася практично незмінною при одночасному застосуванні з фенобарбіталом, циметидином та естрогенами.

Фармакокінетичні властивості дигоксину або теофіліну не змінювалися при одночасному застосуванні з клопідогрелем. Антацидні засоби не впливали на рівень абсорбції клопідогрелю.

Дані, отримані в ході досліджень з мікросомами печінки людини, свідчать про те, що карбоксильні метаболіти клопідогрелю можуть пригнічувати активність цитохрому

Р₄₅₀ 2С9. Це може потенційно підвищувати рівні в плазмі таких лікарських засобів, як фенітоїн і толбутамід та НПЗП, які метаболізуються за допомогою цитохрому Р₄₅₀ 2С9. Результати дослідження показали, що фенітоїн та толбутамід можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелем.

Дослідження щодо взаємодії клопідогрелю з іншими лікарськими засобами, які звичайно призначаються хворим на атеросклероз, не проводилися. Однак хворі, які брали участь у клінічних дослідженнях клопідогрелю, отримували паралельно інші препарати, включаючи діуретики, бета-блокатори, інгібітори ангіотензинконвертуючого ферменту, антагоністи кальцію, засоби, що знижують рівень холестерину, коронарні вазодилататори, антидіабетичні засоби (включаючи інсулін), протиепілептичні засоби, гормонозамісну терапію та антагоністи GPIIb/IIIa, без ознак клінічно значущої побічної дії.  

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Клопідогрель селективно пригнічує зв’язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецептором на поверхні тромбоциту та наступну активацію комплексу GPIIb/IIIa під дією АДФ і, таким чином, пригнічує агрегацію тромбоцитів.

Для утворення активного інгібітору агрегації тромбоцитів необхідна біотрансформація клопідогрелю. Клопідогрель також пригнічує агрегацію тромбоцитів, індуковану іншими антагоністами, шляхом блокування підвищення активності тромбоцитів вивільненим АДФ. Клопідогрель незворотно модифікує АДФ-рецептори тромбоцитів.

З першого дня застосування препарату у повторних добових дозах 75 мг виявляє суттєве уповільнення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів; ця дія прогресивно посилюється і стабілізується між 3 і 7 днями. При стабільному стані середній рівень пригнічення агрегації під дією добової дози 75 мг становить від 40 % до 60 %. Агрегація тромбоцитів і термін кровотечі повертаються до початкового рівня в середньому через 5 днів після припинення лікування. 

Результати клінічних досліджень, проведені для оригінального препарату щодо порівняння клопідогрелю з АСК або клопідогрелю і плацебо, обидва в комбінації з АСК та іншою стандартною терапією, представлені нижче. 

Інфаркт міокарда, інсульт, що сталися нещодавно, або встановлене захворювання периферичних артерій: клопідогрель, порівняно з АСК, значно знижував частоту розвитку нових ішемічних подій. Аналіз загальної смертності не виявив значних відмінностей між терапією клопідогрелем і АСК. Аналіз підгруп з різними захворюваннями (інфаркт міокарда, ішемічний інсульт і ЗПА) показав, що найбільший терапевтичний вплив препарату був відзначений у пацієнтів з інсультом. Вплив клопідогрелю на пацієнтів з нещодавно перенесеним інфарктом міокарда був меншим і

не відрізнявся від впливу АСК. При цьому сприятливий ефект клопідогрелю у пацієнтів віком понад 75 років був нижчим, ніж у пацієнтів ≤ 75 років.

Гострий коронарний синдром:  застосування клопідогрелю знижувало ризик серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда та інсульту.

За даними інших клінічних досліджень, застосування клопідогрелю знижувало потребу в застосуванні тромболітичної терапії.

Результати, одержані у групах пацієнтів з різними характеристиками (наприклад нестабільна стенокардія або ІМ без патологічного зубця Q, рівень ризику від низького до високого, діабет, необхідність реваскуляризації, вік, стать тощо), не відрізнялися від результатів всього дослідження.

На сприятливий ефект клопідогрелю не впливало отримання інших видів гострої та довготривалої серцево-судинної терапії. Ефективність клопідогрелю не залежала від дози АСК (75 мг – 325 мг один раз на добу).

У пацієнтів із гострим ІМ з підвищенням сегмента ST клопідогрель статистично значущо знижував відносний ризик смерті з будь-якої причини і відносний ризик комбінації рецидиву інфаркту, інсульту або смерті. Такий ефект мав місце у пацієнтів різного віку та статі, незалежно від приймання фібринолітиків. 

Фармакокінетика. Після повторного перорального прийому дози 75 мг на добу клопідогрель швидко абсорбується. Однак концентрація основної сполуки в плазмі дуже низька та через 2 години після прийому не досягає межі вимірювання

(0,00025 мг/л). Абсорбція становить принаймні 50 %, виходячи з рівня метаболітів клопідогрелю, що виводяться з сечею.

Клопідогрель швидко метаболізується в печінці. Його основний метаболіт (похідне карболової кослоти) є неактивним і становить 85 % циркулюючої в плазмі сполуки. Максимальна концентрація цього метаболіту в плазмі (приблизно 3 мг/л) після застосування повторних пероральних доз 75 мг) спостерігається приблизно через годину після прийому.

Клопідогрель є попередником діючої речовини. Його активний метаболіт (тіолове похідне) утворюється шляхом окислення клопідогрелю в 2-оксо-клопідогрель із подальшим гідролізом. Окислювальна реакція регулюється, переважно, ізоферментами цитохрому Р₄₅₀ 2В6 і ЗА4 та меншою мірою – 1А1, 1А2 і 2С19. Активний тіоловий метаболіт, який був виділений in vitro швидко та необоротно зв’язується з рецепторами тромбоцитів, пригнічуючи агрегацію тромбоцитів. Цей метаболіт в плазмі крові не виявляється. Кінетика основного циркулюючого метаболіту має лінійну залежність (підвищення концентрації в плазмі пропорційно до дози) у межах доз від 50 до 150 мг клопідогрелю.

Клопідогрель та основний циркулюючий метаболіт зворотно зв’язуються з білками людської плазми in vitro (98 % і 94 % відповідно). Зв’язування не насичується in vitro у широкому діапазоні концентрацій.

Приблизно 50 % препарату виділяється з сечею і приблизно 46 % з калом протягом 120 годин після прийому. Період напіввиведення головного циркулюючого метаболіту становить 8 годин після одноразового і повторного прийому.

Концентрації основного циркулюючого метаболіту у плазмі крові при застосуванні 75 мг клопідогрелю на добу були нижче у пацієнтів з тяжкими захворюваннями нирок (кліренс креатиніну від 5 до 15 мл/хв) порівняно з особами з захворюваннями нирок середньої тяжкості (кліренс креатиніну від 30 до 60 мл/хв) і з рівнями, що спостерігалися в інших дослідженнях у здорових осіб. Хоча пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було нижче (25 %), ніж спостерігалося у здорових осіб, подовження тривалості кровотечі було таким самим, як у здорових осіб, які приймали 75 мг клопідогрелю на добу. Крім того, клінічна переносимість була хорошою в усіх пацієнтів.

За даними, одержаними в ході клінічних досліджень фармакодинаміки та фармакокінетики під час досліджень з однократними та повторними дозами з залученням як здорових осіб, так і хворих на цироз (за шкалою Child-Pugh клас А або В), застосування добових доз 75 мг клопідогрелю протягом 10 днів було безпечним і добре переносилося.

Максимальна концентрація клопідогрелю як при одноразовій дозі, так і у стані рівноваги була у багато разів вище у хворих на цироз, ніж у здорових осіб. Однак рівні головного циркулюючого метаболіту у плазмі, а також дія клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів і тривалість кровотеч були приблизно такі самі в обох групах.

Основні фізико-хімічні властивості

світло-рожеві, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, з логотипом “Z” з одного боку і гладкі - з іншого.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

При температурі не вище 25°С у захищеному від світла та недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 10 таблеток у стрипі. По 1 або 2 стрипи разом з інструкцією для медичного застосування, у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Каділа Хелткер Лтд./Cadila Healthcare Ltd.

Місцезнаходження виробника.

Саркхей-Бавла N.H. № 8 А, Морайа, Тал. Сананд, Дист: Ахмедабад 382210, Індія/

Sarkhej-Bavla N.H. No. 8 A, Moraiya, Tal. Sanand, Dist: Ahmedabad 382210, India.

Заявник

Абботт Арцнаймітель ГмбХ, Ганновер, Німеччина/Abbott Arzneimittel GmbH, Hannover, Germany.