Клопилет

Склад

діюча речовина: clopidogrel;

1 таблетка містить клопідогрелю бісульфату еквівалентно клопідогрелю 75 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль кукурудзяний, повідон КЗ0, кросповідон, гіпромелоза 2910, поліетиленгліколь 6000, тальк, кальцію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Антитромботичні засоби. Інгібітори агрегації тромбоцитів за виключенням гепарину.

Код АТС B01A C04.

Показання

Профілактика проявів атеротромбозу:

• у хворих, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування − через кілька днів, але не пізніше ніж через 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування − через 7 днів, але не пізніше ніж через 6 місяців після виникнення) або у хворих, в яких діагностовано захворювання периферичних артерій;
• у хворих із гострим коронарним синдромом:
• без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), у тому числі в пацієнтів, яким було встановлено стент у ході проведення черезшкірної коронарної ангіопластики, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою;
• із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (у хворих, які отримують стандартне медикаментозне лікування та яким показана тромболітична терапія). 

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого компонента препарату. Тяжка печінкова недостатність. Гостра кровотеча (наприклад, пептична виразка або внутрішньочерепний крововилив). Спадкова непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення мальабсорбції глюкози-галактози. Період вагітності і годування груддю. Дитячий вік до 18 років.

Спосіб застосування та дози

Дорослі та хворі літнього віку. Клопілет призначають по 1 таблетці (75 мг) 1 раз на добу, незалежно від прийому їжі.

У хворих із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ) лікування клопідогрелем починають з одноразової навантажувальної дози 300 мг, а потім продовжують дозою 1 таблетка 1 раз на добу (з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) у дозі 75 - 325 мг на добу). Оскільки застосування більш високих доз АСК підвищує ризик кровотечі, рекомендується не перевищувати дозу ацетилсаліцилової кислоти 100 мг. Оптимальна тривалість лікування формально не встановлена. Результати клінічних досліджень свідчать на користь застосування препарату до 12 місяців, а максимальний ефект спостерігався через 3 місяці лікування.

У хворих із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST клопідогрель призначають по 1 таблетці (75 мг) 1 раз на добу, починаючи з одноразової навантажувальної дози 300 мг у комбінації з АСК, з застосуванням тромболітичних препаратів або без них. Лікування хворих старше 75 років починають без навантажувальної дози клопідогрелю. Комбіновану терапію слід починати якомога раніше після появи симптомів і продовжувати принаймні чотири тижні. Користь від комбінації клопідогрелю з АСК понад чотири тижні при цьому захворюванні не вивчалася.

Ниркова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату у пацієнтів з нирковою недостатністю обмежений.

Печінкова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату в пацієнтів із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений.

Побічні реакції

Побічні реакції розподілені за системою органів, частота їх виникнення визначена таким чином: поширені (від > 1/100 до <1/10), непоширені (від > 1/1000 до <1/100), рідко поширені (від > 1/10000 до <1/1000), дуже рідко поширені (< 1/10000). 

Кров та лімфатична система: непоширені – тромбоцитопенія, лейкоцитопенія, еозинофілія; рідко поширені – нейтропенія, включаючи тяжку нейтропенію; дуже рідко поширені - тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП), апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія, гранулоцитопенія, анемія.

Імунна система: дуже рідко поширені – сироваткова хвороба, анафілактоїдні реакції.

Психічні порушення: дуже рідко поширені – галюцинації, сплутаність свідомості.

Нервова система: непоширені – внутрішньочерепні кровотечі (у деяких випадках – з летальним кінцем), головний біль, парестезія, запаморочення; дуже рідко поширені – зміна смакового сприйняття.

Порушення з боку очей: непоширені – кровотеча в ділянці ока (кон’юнктивальна, окулярна, ретинальна).

Порушення з боку органа слуху та лабіринту: рідко поширені – запаморочення.

Судинні розлади: поширені – гематома; дуже рідко поширені – тяжка кровотеча, кровотеча з операційної рани, васкуліт, артеріальна гіпотензія.

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення: поширені – носова кровотеча; дуже рідко поширені – кровотечі з респіраторних шляхів (кровохаркання, легеневі кровотечі), бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт.

Травна система: поширені – шлунково-кишкові кровотечі, діарея, абдомінальний біль, диспепсія; непоширені – виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм; рідко поширені – ретроперитонеальний крововилив; дуже рідко поширені – шлунково-кишкові та ретроперитонеальні кровотечі з летальним кінцем, панкреатит, коліт (зокрема виразковий або лімфоцитарний), стоматит.

Гепатобіліарна система: дуже рідко поширені – гостра печінкова недостатність, гепатит, аномальні результати показників функції печінки.

Шкіра та підшкірна клітковина: поширені – підшкірний крововилив; непоширені – висип, свербіж, внутрішньошкірні крововиливи (пурпура); дуже рідко поширені – бульозний дерматит (токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема), ангіоневротичний набряк, еритематозний висип, кропив’янка, екзема, плоский лишай.

М’язово-скелетна система, сполучна та кісткова тканини: дуже рідко поширені – м’язово-скелетні крововиливи (гемартроз), артрит, артралгія, міалгія.

Нирки та сечовидільна система: непоширені – гематурія; дуже рідко поширені – гломерулонефрит, підвищення рівня креатиніну в крові .

Загальні порушення: дуже рідко поширені – гарячка.

Лабораторні дослідження: подовження часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілів і тромбоцитів.

Передозування

При передозуванні клопідогрелю може спостерігатися подовження часу кровотечі з наступними ускладненнями. У разі виникнення кровотечі рекомендується симптоматичне лікування.

Антидот фармакологічної активності клопідогрелю не відомий. За необхідності негайного коригування подовженого часу кровотечі дія клопідогрелю може бути припинена переливанням тромбоцитарної маси.

Застосування у період вагітності або годування груддю

У період вагітності і годування груддю препарат протипоказаний.

Діти

Безпека та ефективність застосування препарату у дітей і підлітків не встановлені, тому Клопілет не призначають цій віковій групі пацієнтів.

Особливості застосування

Через ризик розвитку кровотечі та гематологічних побічних ефектів слід негайно провести розгорнутий аналіз крові та/або інші відповідні тести, якщо під час застосування препарату спостерігаються симптоми, що свідчать про можливість кровотечі. Як і інші антитромбоцитарні засоби, клопідогрель слід обережно застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, хірургічного втручання або інших патологічних станів, а також у разі застосування пацієнтами АСК, гепарину, інгібіторів глікопротеїну IIb/IIІа або нестероїдних протизапальних препаратів, зокрема інгібіторів ЦОГ-2. Необхідно уважно стежити за проявами у хворих симптомів кровотечі, у тому числі прихованої кровотечі, особливо у перші тижні лікування та/або після інвазійних процедур на серці та хірургічних втручань. Одночасне застосування клопідогрелю з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки він може посилити інтенсивність кровотеч.

У випадку планового хірургічного втручання, що тимчасово не потребує застосування антитромбоцитарних засобів, лікування клопідогрелем слід припинити за 7 днів до операції. Пацієнти повинні повідомляти лікарям і стоматологам про те, що вони приймають клопідогрель, перед призначенням їм будь-якої операції чи нового лікарського засобу. Клопідогрель подовжує тривалість кровотечі, тому його слід обережно застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі (особливо шлунково-кишкової й внутрішньоочної).

Хворих слід попередити, що під час лікування клопідогрелем (окремо або в комбінації з АСК) кровотеча може зупинятися пізніше, ніж звичайно, і що вони повинні повідомляти лікаря про кожний випадок незвичної (за місцем чи тривалістю) кровотечі.

Дуже рідко спостерігалися випадки тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП) після застосування клопідогрелю, іноді навіть після його короткочасного застосування. ТТП супроводжується тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією з неврологічними проявами, нирковою дисфункцією або гарячкою. ТТП є потенційно летальним станом, що потребує негайного лікування, зокрема плазмоферезом.

Через недостатність даних не рекомендується призначати клопідогрель у перші 7 днів після гострого ішемічного інсульту.

Терапевтичний досвід застосування клопідогрелю пацієнтами з нирковою недостатністю обмежений, тому таким пацієнтам препарат слід призначати з обережністю.

Досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений. Тому таким хворим клопідогрель слід призначати з обережністю.

Клопілет містить лактозу. Пацієнти з такими рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення мальабсорбції глюкози-галактози, не повинні приймати цей препарат.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Клопідогрель не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Пероральні антикоагулянти. Одночасне застосування препарату з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки така комбінація може посилити інтенсивність кровотечі.

Інгібітори глікопротеїну ІІb/IIІа. Клопідогрель слід з обережністю призначати пацієнтам із підвищеним ризиком кровотечі через травму, хірургічне втручання або інші патологічні стани, при яких одночасно застосовують інгібітори глікопротеїну ІІb/IIІа.

Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Ацетилсаліцилова кислота не змінює інгібіторну дію клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрель посилює дію АСК на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Проте одночасне застосування 500 мг АСК 2 рази на добу протягом одного дня не спричиняло значущого збільшення часу кровотечі, подовженого внаслідок прийому клопідогрелю. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і АСК з підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності. Незважаючи на це клопідогрель і АСК приймалися разом протягом до одного року.

Гепарин. За даними клінічного дослідження, проведеного на здорових добровольцях, клопідогрель не потребував коригування дози гепарину та не змінював дію гепарину на коагуляцію. Одночасне застосування гепарину не змінювало інгібуючу дію клопідогрелю на агрегацію тромбоцитів. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і гепарином із підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності.

Тромболітики. Безпека одночасного застосування клопідогрелю, фібринспецифічних або фібриннеспецифічних тромболітиків та гепарину була досліджена у хворих із гострим інфарктом міокарда. Частота клінічно значущої кровотечі була аналогічною тій, що спостерігалася при одночасному застосуванні фібринолітиків та гепарину з АСК.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). У клінічному дослідженні, проведеному на здорових добровольцях, одночасне застосування клопідогрелю та напроксену збільшувало кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Однак через відсутність досліджень щодо взаємодії препарату з іншими НПЗП дотепер не з’ясовано, чи зростає ризик шлунково-кишкових кровотеч при застосуванні з усіма НПЗП. Тому необхідна обережність при одночасному застосуванні НПЗП, зокрема інігібіторів ЦОГ-2, з клопідогрелем.

Комбінація з іншими лікарськими засобами. Було проведено ряд клінічних досліджень із клопідогрелем та іншими препаратами для вивчення потенційних фармакодинамічних і фармакокінетичних взаємодій. Клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії при застосуванні клопідогрелю одночасно з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами виявлено не було. Крім того, фармакодинамічна активність клопідогрелю залишилася практично незміненою при одночасному застосуванні з фенобарбіталом, циметидином та естрогенами.

Фармакокінетичні властивості дигоксину або теофіліну не змінювалися при одночасному застосуванні з клопідогрелем. Антацидні засоби не впливали на рівень абсорбції клопідогрелю.

Дані, отримані в ході досліджень мікросом печінки людини, свідчать про те, що карбоксильні метаболіти клопідогрелю можуть пригнічувати активність цитохрому Р₄₅₀ 2С9. Це може потенційно підвищувати рівні в плазмі таких лікарських засобів, як фенітоїн і толбутамід та НПЗП, які метаболізуються за допомогою цитохрому Р₄₅₀ 2С9. Незважаючи на це, результати дослідження CAPRIE свідчать, що фенітоїн і толбутамід можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелем.

За винятком інформації щодо взаємодії зі специфічними лікарськими засобами, наведеної вище, дослідження щодо взаємодії клопідогрелю з лікарськими засобами, які звичайно призначають хворим на атеротромбоз, не проводилися. Однак пацієнти, які брали участь у клінічних дослідженнях клопідогрелю, застосовували одночасно інші препарати, включаючи діуретики, бета-блокатори, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, антагоністи кальцію, засоби, що знижують рівень холестерину, коронарні вазодилататори, антидіабетичні засоби (включаючи інсулін), протиепілептичні засоби, гормонозамісну терапію та антагоністи GPIIb/IIIa, без ознак клінічно значущої побічної дії.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Клопідогрель є оригінальним та потужнім інгібітором агрегації тромбоцитів. Він селективно інгібує зв’язування аденозиндифосфату (АДФ) з його рецептором на поверхні тромбоциту з наступною АДФ-опосередкованою активацією комплексу GPIIb/IIIa, пригнічуючи таким чином агрегацію тромбоцитів. Ця дія відбувається за рахунок біотрансформації клопідогрелю. Однак активний метаболіт, що відповідає за активність препарату, виділено не було. Клопідогрель також пригнічує агрегацію тромбоцитів, спричинену іншими агоністами, блокуючи підвищення активності тромбоцитів звільненим АДФ. Клопідогрель не інгібує активність фосфодіестерази.

Клопідогрель діє шляхом необоротної зміни рецептора АДФ на тромбоциті. Отже, тромбоцити, на які подіяв клопідогрель, залишаються ушкодженими протягом усього періоду їхнього життя, і нормальна функція тромбоцитів відновлюється зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів (приблизно 7 днів).

Статистично значуще та залежне від дози інгібування агрегації тромбоцитів може спостерігатися через 2 години після прийому одноразової пероральної дози клопідогрелю. Багаторазові дози (клопідогрелю бісульфату) по 75 мг на добу суттєво пригнічують агрегацію тромбоцитів, спровоковану АДФ, вже на перший день. Таке інгібування прогресивно збільшується та досягає рівноважного стану через 3 - 7 днів. При рівноважному стані середній рівень пригнічення агрегації тромбоцитів, що спостерігається при дозі 75 мг на добу, становить 40 - 60 %. Після припинення лікування агрегація тромбоцитів та тривалість кровотечі повертаються до базових показників, зазвичай це відбувається приблизно через 7 днів.

Фармакокінетика. Після перорального прийому багаторазових доз по 75 мг на добу клопідогрель (основа) швидко абсорбується. На основі визначення екскреції метаболітів клопідогрелю з сечею його абсорбція становить щонайменше 50 %.

Клопідогрель є попередником діючої речовини. Його активний метаболіт – похідне тіолу – утворюється шляхом окиснення клопідогрелю до 2-оксо-клопідогрелю з наступним гідролізом. Етап окиснювання регулюється, насамперед, ізоферментами цитохрому Р₄₅₀ 2В6 та ЗА4, а також 1А1, 1А2 і 2С19. Активний тіоловий метаболіт, який був виділений in vitro, швидко та необоротно зв'язується з тромбоцитарними рецепторами, пригнічуючи агрегацію тромбоцитів. Цей метаболіт у плазмі не виявляється.

Фармакокінетика основного циркулюючого метаболіту є лінійною (концентрація в плазмі підвищується пропорційно дозі) в межах доз 50 - 150 мг клопідогрелю.

Клопідогрель значною мірою метаболізується в печінці. Його основний метаболіт – похідне карбоксильної кислоти – також не впливає на агрегацію тромбоцитів. Він становить приблизно 85 % сполук, споріднених до основної речовини, що циркулюють у плазмі. Максимальна концентрація цього метаболіту в плазмі досягається приблизно через 1 годину після прийому препарату.

Клопідогрель та основний циркулюючий метаболіт оборотно зв'язуються з білками людської плазми in vitro (98 та 94 % відповідно). Було продемонстровано, що цей зв'язок не насичується in vitro до високої концентрації.

Приблизно 50 % препарату виділяється з сечею та приблизно 46 % – з калом. Період напіввиведення головного циркулюючого метаболіту становить 8 годин після разового та багаторазового прийомів.

Концентрації основного метаболіту в плазмі крові значно вищі у пацієнтів літнього віку (понад 75 років) у порівнянні зі здоровими молодшими добровольцями. Проте такі вищі рівні у плазмі не асоціювалися з різницею в агрегації тромбоцитів і тривалості кровотечі. 

Після прийому багаторазових доз клопідогрелю по 75 мг на добу (клопідогрелю бісульфат) рівні основного циркулюючого метаболіту в плазмі крові були нижчі у пацієнтів з тяжкими захворюваннями нирок (кліренс креатиніну – 5 - 15 мл/хв) у порівнянні з пацієнтами, які мали захворювання нирок середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну – 30 - 60 мл/хв), або здоровими людьми. Хоча пригнічувальна дія на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів була нижчою (25 %), ніж та, що спостерігалася у здорових добровольців, подовження тривалості кровотеч було таким самим, як і у здорових осіб, котрі застосовували по 75 мг клопідогрелю на добу.

Основні фізико-хімічні властивості

круглі, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, коричневого кольору, з лінією розлому на одному боці та гладкі – з іншого.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 10 таблеток у стрипі; по 1 або 3 стрипи в картонній упаковці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

САН ФАРМАСЬЮТИКАЛ ІНДАСТРІЗ ЛТД.

Місцезнаходження

Сурвей № 214, Гавернмент Індастріал Еріа, Фаза ІІ, Сілвасса – 396 230, (У.Т. Дадра & Нагар Хавелі), Індія.