Клиноретте комби-упак: таб п/плен обол №28 в упак:

Склад

діючі речовини: естрадіол, норетистерон;

1 біла таблетка містить 2 мг 17-b естрадіолу; 1 рожева таблетка містить 2 мг 17-b естрадіолу та 1 мг норетистерону;

допоміжні речовини: лактоза, кросповідон, повідон, тальк, магнію стеарат, опадрі білий Y-1-7000, еритрозиновий лак (Е 127).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Комбіновані препарати, що містять гестагени та естрогени для послідовного застосування. Норетистерон та естроген. Код АТС G03F B05.

Показання

Гормонозамісна терапія (ГЗТ) при пери- та постменопаузальному дефіциті естрогенів у жінок з інтактною маткою.

Протипоказання

Кліноретте не слід застосовувати при:

• раку молочних залоз: наявному, вилікованому або підозрюваному;
• наявних або підозрюваних естроген-залежних злоякісних пухлинах (наприклад, при раку ендометрія);
• генітальних кровотечах нез’ясованого походження;
• нелікованій гіперплазії ендометрія;
• ідіопатичній наявній або в анамнезі венозній тромбоемболії (тяжка форма тромбозу вен, емболія легеневої артерії);
• гострих або нещодавно перенесених артеріальних тромбоемболічних захворюваннях (наприклад, при стенокардії, інфаркті міокарда);
• гострих печінкових захворюваннях або печінкових захворюваннях в анамнезі доти, доки результати тестів печінкової функції залишаються аномальними;
• відомих реакціях гіперчутливості до діючих речовин або будь-яких компонентів препарату;
• порфірії.

Спосіб застосування та дози

Кліноретте - пероральний препарат для тривалої послідовної гормонозамісної терапії. Лікувальний цикл складається з 28 днів, причому передбачає застосування однієї таблетки щоденно і передбачає порядок приймання таблеток, зазначений на блістері, бажано – в один і той самий час кожного дня. Спочатку щодня застосовують по одній білій таблетці, що містить 2 мг

17-b естрадіолу, після чого переходять до щоденного застосування однієї рожевої таблетки, що містить 2 мг 17-b естрадіолу та 1 мг норетистерону. Після прийому 28 таблеток без перерви переходять до застосування препарату з іншої упаковки.

Вагінальна кровотеча менструального типу звичайно настає в кінці лікувального циклу або після застосування останньої рожевої таблетки, що містить норетистерон.

Якщо у стерилізованих жінок попередньо був діагностований ендометріоз, до лікувальної схеми не рекомендується додавати прогестаген.

Для початку та поновлення лікування постменопаузальних симптомів слід застосовувати найнижчу ефективну дозу препарату протягом найкоротшого періоду лікування (див. також розділ «Особливості застосування»). Тривалість лікування визначається лікарем індивідуально для кожної пацієнтки.

Жінкам, у яких ще є менструації, слід застосовувати першу таблетку на п’ятий день менструальної кровотечі. Якщо менструації припинились або нечасті та випадкові, першу таблетку можна приймати у будь-який час. Пацієнтки, які переходять від циклічних або послідовних препаратів для ГЗТ, повинні завершити попередній курс і потім розпочати застосування Кліноретте без переривань терапії. Пацієнтки, які переходять від комбінованих препаратів для ГЗТ, можуть починати терапію у будь-який час у тому випадку, якщо у них встановлена аменорея; в іншому разі вони повинні починати лікування в перший день кровотечі.

Побічні реакції

Препарат Кліноретте може спричиняти появу побічних ефектів, які можна класифікувати наступним чином:

Сечостатева система: проривні кровотечі та мазання, зміни характеру менструальної кровотечі, дисменорея, синдром, подібний до передменструального, збільшення фіброміоми матки, вагінальний кандидоз, зміни стану ерозії шийки матки та ступеня відповідної секреції, циститоподібний синдром.

Молочні залози: чутливість, збільшення, виділення, рак молочних залоз (див. нижче).

Шлунково-кишковий тракт: нудота, блювання, абдомінальні спазми, здуття, холестатична жовтяниця.

Шкіра: хлоазма та меланоз, які можуть мати місце і після припинення застосування препарату, поліморфна еритема, вузликова еритема, геморагічний висип, втрата волосся на голові, гірсутизм.

Очі: випинання поверхні рогівки, непереносимість контактних лінз.

Центральна нервова система: головний біль, мігрень, запаморочення, депресія, хорея.

Різні системи: збільшення або зменшення маси тіла, погіршення переносимості вуглеводів, погіршення стану порфірії, набряк, зміни лібідо, судоми кінцівок.

Повідомлялось також про інші побічні реакції, пов’язані із застосуванням естрогенів:

• естроген-залежні доброякісні та злоякісні новоутворення, наприклад рак ендометрія;
• венозна тромбоемболія, тобто тяжка форма венозного тромбозу ніг і таза, емболія легеневої артерії, що поширеніша серед пацієнток, які застосовували ГЗТ. Щодо додаткової інформації див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»;
• інфаркт міокарда та інсульт;
• захворювання жовчного міхура;
• імовірне слабоумство (див. розділ «Особливості застосування»);
• судинна пурпура;
• рак молочних залоз.

У жінок з інтактною маткою ризик розвитку гіперплазії та раку ендометрія зростає при збільшенні тривалості застосування монопрепаратів естрогенів. Згідно з даними епідеміологічних досліджень, залежно від тривалості лікування та дози естрогену, очікуване збільшення кількості випадків раку ендометрія при такій монотерапії зростає у 2 - 12 разів порівняно з жінками, які не застосовували ГЗТ. Додавання прогестагену до терапії значно зменшує цей показник.

Передозування

Після передозування препарату можуть спостерігатись нудота та блювання. Лікування повинно бути симптоматичним, оскільки специфічних антидотів препарату не існує.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Кліноретте не показаний для застосування у період вагітності Якщо вагітність настала під час лікування Кліноретте, терапію слід негайно припинити. Дані щодо обмеженої кількості випадків настання вагітності під час такого лікування свідчать про побічний вплив норетистерону на плід. При дозах, вищих за ті, що звичайно застосовуються в препаратах для пероральної контрацепції та гормонозамісної терапії, спостерігалась маскулінізація плода жіночої статі.

Одержані до цього часу результати більшості епідеміологічних досліджень щодо впливу естрогенів та прогестогенів на плід при їхньому випадковому застосовуванні показали відсутність тератогенного або ембріотоксичного ефектів.

Застосування Кліноретте не показане у період годування груддю.

Особливості застосування

При лікуванні постменопаузальних симптомів ГЗТ повинна застосовуватись лише при наявності менопаузальних симптомів, які негативно впливають на стан пацієнтки. В усіх випадках не рідше одного разу на рік слід проводити ретельну оцінку ризиків та переваг застосування препарату. Крім того, ГЗТ повинна проводитись протягом тільки того проміжку часу, коли очікувана користь переважає можливий ризик, спричинений її застосуванням.

Перед початком або поновленням ГЗТ слід зібрати повний анамнез пацієнтки та її сім’ї. Для цього рекомендується провести фізичне обстеження (включаючи обстеження органів тазу та молочних залоз) щодо виявлення протипоказань та застережень для застосування препарату. Протягом лікування рекомендується проводити періодичні обстеження (включаючи мамографію), частота та обсяги яких підбираються індивідуально. Жінки повинні повідомляти лікарю або медичній сестрі про зміни у стані їхніх молочних залоз (див. нижче підрозділ “Рак молочних залоз”).

Якщо будь-які з перелічених нижче станів мають місце або спостерігались в анамнезі та/або погіршувались у період вагітності або при попередньому гормональному лікуванні, пацієнтка під час терапії повинна перебувати під суворим медичним наглядом. Слід враховувати, що ці стани можуть рецидивувати або погіршуватись протягом лікування із застосуванням Кліноретте:

• лейоміома (фіброміома матки) або ендометріоз;
• тромбоемболічні порушення в анамнезі або відповідні фактори ризику (див. нижче);
• фактори ризику розвитку естроген-залежних пухлин, наприклад І ступінь спадковості розвитку раку молочних залоз;
• артеріальна гіпертензія;
• печінкові порушення (наприклад, аденома печінки);
• цукровий діабет, із судинними порушеннями або без них;
• холелітіаз;
• мігрень або головний біль тяжкого ступеня;
• системний червоний вовчак;
• гіперплазія ендометрія в анамнезі (див. нижче);
• епілепсія;
• бронхіальна астма;
• отосклероз.

Терапію слід припинити у разі виявлення протипоказань, а також за наступних умов:

• жовтяниця або порушення печінкової функції;
• значне підвищення артеріального тиску;
• поява мігреноподібного головного болю;
• вагітність.

Ризик розвитку гіперплазії та карциноми ендометрія збільшується, якщо монопрепарати естрогенів застосовуються протягом тривалого часу (див. розділ «Побічні реакції»). Додавання прогестагену протягом щонайменше 12 днів на цикл значно зменшує цей ризик у нестерилізованих жінок.

Протягом першого місяця лікування можуть спостерігатись проривні кровотечі та мазання. Якщо проривна кровотеча та мазання з’являються через деякий час протягом терапії або тривають після припинення лікування, для виключення злоякісних новоутворень слід з’ясувати причини їхнього виникнення за допомогою біопсії ендометрія.

У клінічних дослідженнях був встановлений підвищений ризик розвитку раку молочних залоз у жінок, які в рамках ГЗТ протягом декількох років застосовували препарати естрогенів, комбінації естрогену та прогестагену, а також тиболон (див. розділ «Побічні реакції»). Для усіх схем ГЗТ ризик стає помітним після декількох років застосування цих препаратів та збільшується при подальшому їх застосуванні, але повертається до базових значень через декілька років (переважно 5 років) після припинення лікування. У ході клінічних досліджень відносний ризик розвитку раку молочних залоз при застосуванні кон’югованих монопрепаратів естрогенів або естрадіолу був вищий, ніж при поєднанні цих препаратів з прогестагенами, та не залежав від типу прогестагену. Не було одержано доказів того, що цей ризик відрізняється при різних способах застосування препаратів.

ГЗТ, особливо комбіноване застосування естрогену-прогестагену, збільшує щільність тканин на мамограмах, що може негативно впливати на радіологічне детектування раку молочних залоз.

ГЗТ спричиняє відносне підвищення ризику розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ), тобто тяжкої форми венозного тромбозу або емболії легеневої артерії. Було встановлено, що при ГЗТ цей ризик підвищується у 2-3 рази порівняно з жінками, які не застосовували подібні препарати. Поява випадків ВТЕ найбільш ймовірна протягом першого року ГЗТ.

В цілому встановлені фактори ризику розвитку ВТЕ включають індивідуальні або сімейні випадки, тяжку форму ожиріння (індекс маси тіла - більше 30 кг/м²) та системний червоний вовчак (СЧВ). Взаємозв’язку між варикозним розширенням вен та ВТЕ не існує. Доти, доки не буде здійснено вичерпну оцінку тромбофілічних факторів та не буде розпочато терапію із застосуванням антикоагулянтів, застосування ГЗТ у таких пацієнток протипоказане. Ті жінки, які

вже проходять курс терапії антикоагулянтами, потребують зваженої оцінки співвідношення ризику та переваг застосування ГЗТ.

Ризик розвитку ВТЕ може тимчасово збільшуватися при тривалому нерухомому стані, серйозних травмах або хірургічних втручаннях. Як і для всіх прооперованих пацієнтів, ретельна увага повинна приділятись профілактичним заходам для запобігання розвитку ВТЕ після операцій. У випадках, коли можливий тривалий нерухомий стан після деяких видів хірургічних втручань, особливо після абдомінальних операцій або ортопедичних операцій на нижніх кінцівках, доцільно тимчасово припинити ГЗТ за 4 - 6 тижні до планованого втручання, якщо це можливо. Лікування не повинно відновлюватись доти, доки до жінки не повернеться повна рухливість.

Якщо після початкової гормонозамісної терапії розвинувся ВТЕ, слід припинити застосування препарату. Пацієнтку слід попередити, що якщо вона помітить потенційні тромбоемболічні симптоми (наприклад, болісний набряк кінцівок, раптовий біль у грудній клітці, задишку), вона негайно повинна звернутись до лікаря.

Коронарні артеріальні захворювання (КАЗ)

У результаті клінічних рандомізованих контрольованих досліджень не було одержано доказів сприятливого ефекту тривалої терапії із застосуванням комбінації естрогенів. У дослідженнях замісної терапії естрогеном/прогестином було виявлене збільшення ризику захворюваності серцево-судинними захворюваннями протягом перших років застосування ГЗТ при відсутності в цілому корисних ефектів, спрямованих на серцево-судинну систему. На сьогодні ще не визначено, чи поширюються встановлені факти також і на інші препарати для ГЗТ.

Було встановлено, що протягом лікування комбінованими препаратами естрогенів та медроксипрогестерону ацетату вторинним наслідком ГЗТ є збільшення ризику розвитку ішемічного інсульту у здорових жінок. Невідомо, чи поширюється подібний ризик на інші препарати для ГЗТ.

Внаслідок деяких епідеміологічних досліджень було встановлено, що тривале застосування (не менше 5 - 10 років) стерилізованими жінками препаратів для ГЗТ, що містять лише естрогени, підвищує ризик розвитку раку яєчників. Невідомо, чи збільшує цей ризик тривале застосування комбінованих препаратів для ГЗТ.

Естрогени можуть спричиняти явища утримування рідини, тому пацієнтки із серцевими або нирковими розладами повинні перебувати під ретельним наглядом під час терапії. Пацієнтки з нирковою недостатністю на термінальних стадіях повинні перебувати під ретельним наглядом, оскільки очікуваний рівень діючих речовин Кліноретте у їхній системі кровотоку збільшиться.

Жінки з попередньо встановленою гіпертригліцеридемією повинні ретельно обстежуватись під час замісної терапії із застосуванням естрогену або ГЗТ, оскільки повідомлялось про поодинокі випадки значного збільшення рівня тригліцеридів у плазмі, які були спричинені застосуванням естрогенів та призводили до розвитку панкреатиту.

Естрогени збільшують рівень тиреоїд-зв’язуючого глобуліну (ТЗГ), що призводить до збільшення загальної кількості тиреоїдних гормонів у крові. Сироваткові рівні інших зв’язуючих протеїнів, наприклад, кортикоїд-зв’язуючого глобуліну (КЗГ), глобуліну, що зв’язує статеві гормони (ГЗСГ), також можуть зростати, що призводить відповідно до збільшення рівня кортикостероїдів та статевих гормонів у крові. Концентрації вільних або біологічно активних гормонів при цьому залишаються незмінними. Також можуть підвищуватись рівні інших протеїнів у плазмі (субстрату ангіотензиногену/реніну, альфа-1-антитрипсину, церулоплазміну).

Поки що не отримано остаточних доказів покращання когнітивних функцій при застосуванні подібних препаратів. Існують деякі підтвердження, одержані в ході клінічних досліджень, щодо збільшеного ризику імовірного розвитку слабоумства у жінок, які почали тривале застосування комбінованих препаратів, що містять естрадіол та медроксипрогестерону ацетат, після досягнення 65-річчя. Невідомо, чи поширюється цей зв’язок на пацієнток молодшого віку або на інші препарати для ГЗТ.

Кліноретте не є ані пероральним контрацептивом, ані препаратом для відновлення репродуктивних функцій. Тому жінкам, які застосовують препарат і потенційно ще можуть народжувати дітей, слід призначати негормональні методи контрацепції.

Повідомлення про вплив препарату на здатність керувати автомобілем та працювати зі складними механізмами відсутні.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Метаболізм естрогенів та прогестагенів може посилюватись при одночасному застосуванні речовин, що стимулюють ферменти, які беруть участь у метаболізмі лікарських препаратів, особливо ферменти системи цитохрому Р₄₅₀. До цих препаратів належать антиконвульсанти (фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін) та протимікробні препарати (рифампіцин, рифабутин, невірапін, ефавіренц). Ритонавір та нелфінавір, які хоча й відомі як потужні інгібітори цих ферментів, тим не менше проявляють стимулюючі властивості при одночасному застосуванні зі стероїдними гормонами. Рослинні препарати, які містять звіробій (Hypericum Perforatum), можуть посилювати метаболізм естрогенів та прогестагенів.

З клінічної точки зору посилення метаболізму естрогенів та прогестагенів може призводити до зменшення їхнього ефекту та змін профілю маткових кровотеч.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Діюча речовина препарату - синтетичний 17-b естрадіол - є хімічно та біологічно ідентичним ендогенному людському естрадіолу. У період менопаузи він компенсує зменшення вироблення естрогену у жінок та послаблює менопаузальні симптоми.

Оскільки естрогени прискорюють ріст ендометрія, монотерапія естрогенами збільшує ризик розвитку гіперплазії та раку ендометрія. Цим зумовлено додавання до препарату прогестагену у вигляді норетистерону, який значно зменшує індукований естрогеном ризик розвитку гіперплазії ендометрія у нестерилізованих жінок.

Фармакокінетика. Застосований перорально 17-b естрадіол швидко абсорбується. Було встановлено, що швидкість та повнота абсорбції 17-b естрадіолу з білих таблеток препарату є біоеквівалентною до стандартних препаратів, що містять 2 мг 17-b естрадіолу. Досягнута максимальна концентрація (Cmax) для цих таблеток складає 187 пмоль/л.

Естрогени та їхні ефіри метаболізуються в організмі тим самим шляхом, що й ендогенні гормони. Інактивація естрогенів відбувається головним чином у печінці. Певна кількість естрогену виділяється у жовч і потім повторно абсорбується з кишечнику.

Після перорального застосування норетистерон абсорбується зі шлунково-кишкового тракту, причому його максимальна плазмова концентрація досягається через 1 - 2 год. Для норетистерону характерний високий рівень зв’язування з білками (приблизно 60 % - з альбуміном та 35 % - з глобуліном, що зв’язує статеві гормони (ГЗСГ), та печінковий метаболізм. Його застосування в поєднанні з естрогеном збільшує частку норетистерону, зв’язаного з ГЗСГ.

Основні фізико-хімічні властивості

16 білих таблеток, вкритих плівковою оболонкою, з тисненням «2» та 12 рожевих таблеток, вкритих плівковою оболонкою, з тисненням «1».

Термін придатності

Термін придатності - 3 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання

Зберігати у недоступному для дітей, захищеному від світла та вологи місці при температурі не вище 25 °С.

Упаковка

16 білих та 12 рожевих таблеток, вкритих плівковою оболонкою, вміщують у календарну блістерну упаковку з ПВХ/алюмінію та вкладають у картонну коробку.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Фарбіл Уолтроп ГмбХ, Німеччина, підрозділ Некст Фарма Технолоджіс, Великобританія / Pharbil Waltrop GmbH, Germany, the division of Next Pharma Technologies, United Kingdom.

Місцезнаходження

Ім Вірріджен 25, D-45731, Уолтроп /

Im Wirrigen 25, D-45731, Waltrop.

Власник реєстраційного посвідчення

Ресорс Медікаль ЮК Лтд., Великобританія / Resource Medical (UK) Ltd., United Kingdom