Кларитромицин Гриндекс

Состав

действующее вещество: кларитромицин (clarithromycin);

1 таблетка содержит 250 мг или 500 мг кларитромицина;

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, повидон, натрия кроскармелоза;

оболочка: гипромелоза, титана диоксид (Е 171), тальк, пропиленгликоль.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 250 мг: белые или почти белые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой;

таблетки по 500 мг: белые или почти белые продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа.

Антибактериальные средства для системного применения. Макролиды. Код АТХ J01F A09.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Кларитромицин – полусинтетический антибиотик группы макролидов. Антибактериальное действие кларитромицина определяется его связыванием с 5OS‑рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и угнетением биосинтеза белка. Препарат проявляет высокую эффективность in vitro против широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе госпитальных штаммов. Минимальные угнетающие концентрации (МУК) кларитромицина обычно в два раза ниже МУК эритромицина.

Кларитромицин in vitro высокоэффективен против Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumonie. Действует бактерицидно в отношении H.руlori, активность кларитромицина больше при нейтральном pH, чем при кислом pH. In vitro и in vivo данные свидетельствуют о высокой эффективности кларитромицина относительно клинически значимых штаммов микобактерий. Исследования in vitro показали, что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, как и грамотрицательные бактерии, не продуцирующие лактозу, нечувствительны к кларитромицину.

Микробиология.

Кларитромицин активен in vitro и в клинической практике в отношении большинства штаммов микроорганизмов.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhаlis, Neisseria gonorrhоеae, Legionella pneumophila.

Другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).

Микобактерии: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium соmplex (MAC), которые включают Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Бета-лактамазы микроорганизмов не влияют на эффективность кларитромицина.

Большинство метициллин- и оксациллинрезистентных штаммов стафилококков не чувствительны к кларитромицину.

Helicobacter: H.руlori.

Кларитромицин активен in vitro в отношении большинства штаммов таких микроорганизмов, однако клиническая эффективность и безопасность его применения не установлены.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, Streptococci (группы C, F, G), Viridans group streptococci.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Другие микроорганизмы: Chlamydia trachomatis.

Анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteriodes melaninogenicus.

Спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Кампилобактерии: Campylobacter jejuni.

Кларитромицин оказывает бактерицидное действие против нескольких штаммов бактерий: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H.pylori и Campylobacter spp.

Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный 14-гидроксикларитромицин (14-ОН-кларитромицин). Для большинства микроорганизмов микробиологическая активность метаболита равна или в 1-2 раза слабее материнской субстанции, за исключением H.influenzae, против которого эффективность метаболита в 2 раза выше. В условиях in vitro и in vivo материнская субстанция и ее основной метаболит оказывают либо аддитивный, либо синергический эффект против H.иnfluenzae, в зависимости от штамма микроорганизма.

Фармакокинетика.

Кларитромицин быстро и хорошо абсорбируется в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) после перорального применения препарата в форме таблеток. Микробиологически активный метаболит  14-гидроксикларитромицин образуется путем метаболизма первого прохождения. Кларитромицин можно применять независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на биодоступность таблеток кларитромицина. Пища незначительно задерживает начало абсорбции кларитромицина и образование 14-гидроксиметаболитов. Фармакокинетика кларитромицина нелинейная, равновесная концентрация достигается в течение 2 дней применения препарата. При применении 250 мг 2 раза в сутки 15-20 % неизмененного препарата выводится с мочой. При дозе 500 мг 2 раза в сутки выведение препарата с мочой является интенсивным (примерно 36 %). 14-гидроксикларитромицин является основным метаболитом, выводится с мочой в количестве 10-15 % принятой дозы. Большая часть остатка дозы выводится с калом, преимущественно с желчью. 5-10 % исходного соединения обнаруживается в фекалиях.

При применении 500 мг кларитромицина 3 раза в сутки концентрации кларитромицина в плазме крови повышаются по сравнению с дозой 500 мг 2 раза в сутки.

Концентрации кларитромицина в тканях в несколько раз превышают концентрацию препарата в крови. Повышенные концентрации были обнаружены как в тонзилярной, так и в легочной тканях. Кларитромицин в терапевтических дозах на 80 % связывается с белками плазмы крови.

Кларитромицин проникает в слизистую оболочку желудка. Содержание кларитромицина в слизистой оболочке и ткани желудка выше при применении кларитромицина вместе с омепразолом, чем при монотерапии кларитромицином.

Клинические характеристики.

Показания

Лечение инфекций, вызванных чувствительными к кларитромицину микроорганизмами:

• Инфекции верхних дыхательных путей, то есть носоглотки (тонзиллит, фарингит), и инфекции придаточных пазух носа.
• Инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, острая крупозная пневмония и первичная атипичная пневмония).
• Инфекции кожи и мягких тканей (импетиго, фолликулит, эризипелоид, фурункулез, инфицированные раны).
• Острые и хронические одонтогенные инфекции.
• Диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare. Локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum или Mycobacterium kansasii.
• Эрадикация H.pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки при угнетении секреции соляной кислоты (активность кларитромицина по отношению к H.pylori при нейтральном pH выше, чем при кислом pH).

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к макролидным антибиотикам и другим компонентам препарата.
• Одновременное применение с каким-либо из следующих препаратов: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин (поскольку это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируэтную желудочковую тахикардию (torsades de pointes)), алкалоиды спорыньи, например эрготамин, дигидроэрготамин (поскольку это может привести к эрготоксичности), ингибиторы ГМГ-КоА‒ редуктазы (статины), которые в значительной степени метаболизируются CYP3A4 (ловастатин или симвастатин) из-за повышенного риска возникновения миопатии, включая рабдомиолиз (см. «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение кларитромицина и перорального мидазолама (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Удлинение интервала QT или желудочковые аритмии сердца в анамнезе, включая пируэтную желудочковую тахикардию (torsades de pointes) (см. «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Гипокалиемия (риск удлинения интервала QT).
• Тяжелая печеночная недостаточность и сопутствующая почечная недостаточность.
• Одновременное применение кларитромицина (и других сильных ингибиторов CYP3A4) с колхицином пациентам с почечной или печеночной недостаточностью (см. «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Клиренс креатинина менее 30 мл/мин (поскольку эта форма препарата не позволяет уменьшить дозу ниже 500 мг в сутки).
• Одновременное применение кларитромицина с тикагрелором или ранолазином.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Кларитромицин не взаимодействует с оральными контрацептивами.

Применение нижеприведенных препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжелых последствий взаимодействия.

Цизаприд, пимозид, астемизол, терфенадин.

Повышение уровней цизаприда, пимозида и терфенадина в сыворотке крови наблюдалось при их одновременном применении с кларитромицином, что может повлечь увеличение интервала QT и появление аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и torsade de pointes. Подобные эффекты отмечались и при совместном применении астемизола и других макролидов.

Алкалоиды спорыньи.

Постмаркетинговые сообщения свидетельствуют, что одновременное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциировалось с появлением признаков острого эрготизма, что характеризовалось вазоспазмом и ишемией конечностей и других органов, включая ЦНС. Одновременное назначение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано (см. «Противопоказания»).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины).

Комбинированное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. «Противопоказания»), поскольку эти статины в значительной степени метаболизируются CYP3A4 и одновременное применение с кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что в свою очередь, повышает риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении кларитромицина и этих статинов. Если лечение кларитромицином невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить во время курса лечения.

Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. В ситуациях, когда одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, который не зависит от метаболизма CYP3A (например, флувастатина). Необходим мониторинг пациентов по выявлению признаков и симптомов миопатии.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику кларитромицина.

Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться мониторинг плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены вследствие ингибирования CYP3A кларитромицином (см. также инструкцию по медицинскому применению соответствующего индуктора CYP3A4). Одновременное применение рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровня рифабутина и снижению уровня кларитромицина в сыворотке крови с одновременным повышением риска появления увеита.

О влиянии следующих лекарственных средств на концентрацию кларитромицина в крови известно или таковое предполагается, поэтому может потребоваться изменение дозы или применение альтернативной терапии.

Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин.

Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицина – микробиологически активного метаболита. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина разная в отношении различных бактерий, ожидаемый терапевтический эффект может быть не достигнут при совместном применении кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450.

Этравирин. Действие кларитромицина ослаблялось этравирином, но концентрация активного метаболита 14-ОН-кларитромицина повышалась. Поскольку 14-ОН-кларитромицин имеет пониженную активность против Mycobacterium avium complex (MAC), общая активность против этого патогена может быть изменена. Поэтому для лечения МАС следует рассмотреть возможность применения альтернативных кларитромицину лекарственных средств.

Флуконазол.

Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно не изменялись при одновременном применении с флуконазолом. Изменение дозы кларитромицина не требуется.

Ритонавир.

Применение ритонавира и кларитромицина приводило к значительному подавлению метаболизма кларитромицина. C_max кларитромицина повышалось на 31 %, C_min – на 182 % и AUC – на 77 %. Отмечалось полное угнетение образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за большого терапевтического окна уменьшения дозы кларитромицина для пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Однако для пациентов с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы: для пациентов с CLCR 30-60 мл/мин дозу кларитромицина следует снизить на 50 %. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CLCR <30 мл/мин) дозу кларитромицина следует снизить на 75 %. Дозы кларитромицина, превышающие 1 г/сутки, не следует применять вместе с ритонавиром. Такие же корректировки дозы следует проводить для пациентов с нарушением функции почек при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ- протеазы, включая атазанавир и саквинавир.

Влияние кларитромицина на фармакокинетику других лекарственных средств.

Антиаритмические средства.

Существуют постмаркетинговые сообщения о развитии пируэтной желудочковой тахикардии, возникшей при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-мониторинг для своевременного выявления удлинения интервала QT. Во время терапии кларитромицином следует следить за концентрациями этих препаратов в сыворотке крови.

При постмаркетинговом применении были сообщения о гипогликемии при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида, поэтому необходим мониторинг уровня глюкозы крови при одновременном применении этих средств.

Пероральные гипогликемические средства/инсулин

При одновременном применении с определенными гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид, кларитромицин может ингибировать фермент CYP3A, что может вызвать гипогликемию. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы.

CYP3A-связанные взаимодействия.

Одновременное применение с кларитромицином может привести к повышению концентрации CYP3A в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и риск возникновения побочных реакций.

Следует соблюдать осторожность при применении кларитромицина пациентам, получающим терапию лекарственными средствами – субстратами CYP3A, особенно если CYP3A-субстрат имеет узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин) и экстенсивно метаболизируется этим ферментом.

Может потребоваться изменение дозы и мониторинг сывороточных концентраций лекарственного средства, которое метаболизируется с участием CYP3A, у пациентов, одновременно получающих кларитромицин.

Известно, что такие лекарственные препараты или группы препаратов метаболизируются одним и тем же CYP3A-изоферментом: алпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин, но этот список не является полным. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, метаболизирующихся другим изоферментом системы цитохрома Р450.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины).

Комбинированное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. «Противопоказания»), поскольку эти статины в значительной степени метаболизируются CYP3A4, и одновременное применение с кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, повышает риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении кларитромицина и этих статинов. Если лечения кларитромицином невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить во время курса лечения.

Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. В случаях, когда одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую эффективную дозу статина. Возможно, применение статина не зависит от метаболизма CYP3A (например, флувастатина).

Омепразол.

Применение кларитромицина в комбинации с омепразолом у взрослых здоровых добровольцев приводило к повышению равновесных концентраций омепразола. При применении только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 часов составило 5,2, при совместном применении омепразола с кларитромицином – 5,7.

Пероральные антикоагулянты.

Комбинированное применение кларитромицина и пероральных антикоагулянтов может потенцировать эффект последних, что требует тщательного контроля протромбинового времени у пациентов.

Силденафил, тадалафил и варденафил.

Существует вероятность увеличения плазменных концентраций ингибиторов фосфодиэстеразы (силденафила, тадалафила и варденафила) при их совместном применении с кларитромицином, что может потребовать уменьшения дозы ингибиторов фосфодиэстеразы.

Теофиллин, карбамазепин.

Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое увеличение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином.

Толтеродин.

Толтеродин главным образом метаболизируется 2D6-изоформой цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако в популяции пациентов без CYP2D6 метаболизм происходит через CYP3A. В этой популяции угнетение CYP3A приводит к значительному повышению концентрации толдеродина в плазме. Для таких пациентов снижение дозы толтеродина может быть необходимым при его применении с ингибиторами CYP3A, такими как кларитромицин.

Триазолбензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам).

Следует избегать комбинированного применения перорального мидазолама и кларитромицина. При внутривенном применении мидазолама с кларитромицином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента для своевременного корректирования дозы.

Следует придерживаться таких же мер предосторожности при применении других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно.

Есть постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны центральной нервной системы (таких как сонливость и спутанность сознания) при совместном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за пациентом, учитывая возможность увеличения фармакологических эффектов со стороны ЦНС.

Другие виды взаимодействий.

Аминогликозиды.

С осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с другими ототоксическими средствами, особенно с аминогликозидами (см. «Особенности применения).

Колхицин. Колхицин является субстратом CYP3A и P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды способны подавлять CYP3A и Pgp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина угнетение Pgp и CYP3A кларитромицином может привести к повышению экспозиции колхицина. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов для выявления клинических симптомов токсичности колхицина. Дозу колхицина необходимо уменьшать при одновременном применении с кларитромицином пациентам с нормальной почечной и печеночной функциями. Одновременное применение кларитромицина с колхицином пациентам с почечной или печеночной недостаточностью противопоказано (см. «Противопоказания», «Особенности применения»).

Дигоксин.

Дигоксин считается субстратом Р-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин может подавлять Pgp. При одновременном применении угнетение Pgp может привести к повышению экспозиции дигоксина.

При постмаркетинговом наблюдении сообщалось о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов, получавших кларитромицин совместно с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигиталисной токсичности, включая потенциально летальные аритмии. Следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови пациентов при его применении с кларитромицином.

Зидовудин.

Одновременное применение таблеток кларитромицина и зидовудина у ВИЧ‑инфицированных пациентов может вызывать снижение равновесной концентрации зидовудина в сыворотке крови. Кларитромицин может препятствовать абсорбции перорального зидовудина при одновременном приеме. Этого во многом можно избежать при условии соблюдения интервала между приемами кларитромицина и зидовудина. О таком взаимодействии при применении суспензии кларитромицина и зидовудина или дидеоксиназина у детей не сообщалось.

Фенитоин и вальпроат.

Существуют спонтанные или опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не метаболизируются CYP3A (такими как фенитоин и вальпроат). Рекомендуется определение уровней этих лекарственных средств в сыворотке крови при одновременном назначении их с кларитромицином. Сообщалось о повышении их уровней в сыворотке крови.

Возможно также взаимодействие между кларитромицином и атазановиром, интраконазолом, саквинавиром.

Атазанавир.

Применение кларитромицина (500 мг дважды в сутки) с атазанавиром (400 мг 1 раз в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению экспозиции кларитромицина в 2 раза и уменьшению экспозиции 14-ОН-кларитромицина на 70 % с увеличением AUC атазанавира на 28 %. Поскольку кларитромицин имеет большой терапевтический диапазон, нет необходимости снижать дозу пациентам с нормальной функцией почек. Дозу кларитромицина необходимо снизить на 50 % пациентам с клиренсом креатинина 30-60 мл/мин и на 75 % пациентам с клиренсом креатинина < 30 мл/мин. Дозы кларитромицина выше 1000 мг в сутки не следует применять одновременно с ингибиторами протеазы.

Блокаторы кальциевых каналов.

Из-за риска артериальной гипотензии с осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, которые метаболизируются CYP3A4 (такими как верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться плазменные концентрации как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, получавших кларитромицин одновременно с верапамилом, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмии и лактоацидоз.

Итраконазол.

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в связи с чем кларитромицин может повышать плазменные уровни итраконазола и наоборот. При применении итраконазола одновременно с кларитромицином пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.

Саквинавир.

Применение кларитромицина (500 мг дважды в сутки) с саквинавиром (мягкие желатиновые капсулы 1200 мг три раза в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, у 12 здоровых добровольцев приводило к увеличению AUC равновесного состояния на 177 % и C_max на 187 % по сравнению с применением только саквинавира. При этом AUC и C_max кларитромицина увеличивалось примерно на 40 % по сравнению с применением только кларитромицина. Нет необходимости в коррекции доз, если оба лекарственных средства применять одновременно в течение ограниченного промежутка времени и в вышеуказанных дозах/лекарственных формах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением мягких желатиновых капсул могут не соответствовать эффектам, которые наблюдаются при применении саквинавира в форме твердых желатиновых капсул. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением только саквинавира могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии саквинавиром/ритонавиром. При одновременном применении саквинавира с ритонавиром необходимо учитывать возможное влияние ритонавира на кларитромицин (см. выше).

Особенности применения

Кларитромицин не следует назначать беременным женщинам без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в I триместре беременности.

С осторожностью следует применять препарат пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

При применении кларитромицина сообщалось о нарушении функции печени, включая повышенный уровень печеночных ферментов, и о гепатоцеллюлярном и/или холестатическом гепатите с желтухой или без нее. Это нарушение функции печени может быть тяжелой степени, и обычно оно обратимое. В некоторых случаях сообщалось о печеночной недостаточности с летальным исходом, которая, в основном, была ассоциирована с серьезными основными заболеваниями и/или сопутствующим медикаментозным лечением. Необходимо немедленно прекратить применение кларитромицина при возникновении таких проявлений и симптомов гепатита как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или боль в области живота.

Длительное или повторное применение антибиотиков может вызвать чрезмерный рост нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции следует прекратить применение кларитромицина и начать соответствующую терапию.

О развитии диареи от легкой степени до псевдомембранозного колита с летальным исходом, вызванной Clostridium difficile (CDAD), сообщалось при применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе кларитромицина. Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Кроме того, необходимо тщательно собрать анамнез, поскольку о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile, сообщалось даже через 2 месяца после применения антибактериальных препаратов.

Кларитромицин выводится главным образом через печень. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата пациентам с недостаточностью функции печени, а также со средней или тяжелой степенью недостаточности функции почек.

Следует обратить внимание на возможность перекрестной резистентности между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.

У небольшого числа пациентов может развиться резистентность микроорганизмов H.pylori к кларитромицину.

Сообщалось о развитии колхициновой токсичности (в том числе с летальным исходом) при одновременном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пациентов пожилого возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Совместное применение кларитромицина с колхицином противопоказано (см. «Противопоказания»).

С осторожностью следует применять одновременно кларитромицин и триазолбензодиазепины, например триазолам, внутривенный мидазолам (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

С осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с другими ототоксическими средствами, особенно с аминогликозидами. Следует проводить мониторинг вестибулярной и слуховой функции во время или после лечения.

В связи с риском удлинения интервала QT следует с осторожностью применять кларитромицин пациентам с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, гипомагниемией, брадикардией (< 50 уд./мин) или при одновременном применении с другими препаратами, которые ассоциируются с удлинением интервала QT (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Кларитромицин нельзя применять пациентам с врожденным или имеющимся в анамнезе удлинением интервала QT или с желудочковой аритмией в анамнезе (см. «Противопоказания»).

Пневмония. Поскольку возможно существование резистентности Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения негоспитальной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии кларитромицин нужно применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи и мягких тканей от легкой до средней степени.

Данные инфекции чаще всего вызваны микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может быть резистентным к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случаях, когда невозможно применить бета-лактамные антибиотики (например, при аллергии), в качестве препаратов первого выбора можно применять другие антибиотики, например клиндамицин. В настоящее время макролиды играют роль в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей (например, инфекций, вызванных Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris, рожистого воспаления) и в ситуациях, когда нельзя применять лечение пенициллинами.

В случае развития тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS, болезнь Шенляйна-Геноха, терапию кларитромицином следует немедленно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение. Кларитромицин следует применять с осторожностью при одновременном назначении с индукторами фермента цитохрома СYP3A4 (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Комбинированное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. «Противопоказания»). Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. Сообщалось про развитие рабдомиолиза у пациентов при одновременном применении кларитромицина и статинов. Необходим мониторинг пациентов касательно выявления признаков и симптомов миопатии. В ситуациях, когда одновременного применения клритромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу ститина. Возможно применение статина, который не зависит от метаболизма СYP3A (например, флувастатина) (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пероральные гипогликемические средства/инсулин.

Комбинированное применение кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (например, производных сульфонилмочевины) и/или инсулина может вызывать выраженную гипогликемию. Рекомендуемый тщательный мониторинг уровня глюкозы.

Пероральные антикоагулянты.

При совместном применении кларитромицина с варфарином существует риск возникновения серьезного кровотечения, значительного повышения показателя МНО (международное нормализованное отношение) и протромбинового времени. Пока пациенты получают одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты, нужно часто контролировать показатель МНО и протромбиновое время.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Безопасность применения кларитромицина в период беременности или кормления грудью не установлена. Поэтому кларитромицин не следует применять в период беременности или кормления грудью, за исключением случаев, когда польза от применения будет превышать риск.

Кларитромицин проникает в грудное молоко.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние маловероятно. Однако необходимо быть внимательным при управлении транспортными средствами и другими механизмами в связи с возможностью возникновения побочных реакций со стороны нервной системы, таких как судороги, головокружение, галлюцинации, спутанность сознания и др.

Способ применения и дозы

Рекомендуемая доза кларитромицина для взрослых и детей с 12 лет составляет 250 мг (1 таблетка) каждые 12 часов, при более тяжелых инфекциях дозу можно увеличить до 500 мг (2 таблетки 250 мг) каждые 12 часов. Обычная продолжительность лечения зависит от степени тяжести инфицирования и составляет от 6 до 14 дней.

Кларитромицин Гриндекс можно применять независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на биодоступность кларитромицина.

Лечение одонтогенных инфекций.

Рекомендуемая доза составляет 250 мг каждые 12 часов в течение 5 дней.

Применение пациентам с микобактериальной инфекцией.

Начальная доза для взрослых составляет 500 мг 2 раза в сутки. Если в течение 3-4 недель лечения не наблюдается улучшение клинических признаков или бактериологических показателей, доза кларитромицина может быть повышена до 1000 мг 2 раза в сутки.

Лечение диссеминированных инфекций, вызванных МАК, у больных СПИДом продолжается столько, сколько длится клиническая и микробиологическая эффективность препарата, имеющая медицинское подтверждение. Кларитромицин можно применять в комплексе с другими антимикобактериальными средствами.

Эрадикация H.pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки (взрослые).

Тройная терапия (7-10 дней)

Кларитромицин (500 мг) 2 раза в сутки следует применять вместе с амоксициллином 1000 мг 2 раза в сутки и омепразолом 20 мг в сутки в течение 7-10 дней.

Тройная терапия (10 дней)

Кларитромицин (500 мг) 2 раза в сутки, лансопразол 30 мг 2 раза в сутки и амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней.

Двойная терапия (14 дней)

Кларитромицин (500 мг) 3 раза в сутки вместе с омепразолом 40 мг 1 раз в сутки внутрь в течение 14 дней, затем омепразол 20 мг или 40 мг 1 раз в сутки внутрь в течение следующих 14 дней.

Двойная терапия (14 дней)

Кларитромицин (500 мг) 3 раза в сутки вместе с лансопразолом 60 мг 1 раз в сутки внутрь в течение 14 дней. Может потребоваться дальнейшее угнетение секреции соляной кислоты для уменьшения проявлений язвы.

Кларитромицин также применять в таких терапевтических схемах:

кларитромицин + тинидазол и омепразол или лансопразол;

кларитромицин + метронидазол и омепразол или лансопразол;

кларитромицин + тетрациклин, висмута субсалицилат и ранитидин;

кларитромицин + амоксициллин и лансопразол;

кларитромицин + ранитидин, висмута цитрат.

Применение пациентам пожилого возраста: как для взрослых.

Применение пациентам с почечной недостаточностью: для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) дозу следует уменьшить наполовину, например 250 мг 1 раз в сутки или 250 мг 2 раза в сутки при более тяжелых инфекциях. У таких пациентов продолжительность лечения не должна превышать 14 дней.

Дети.

Детям до 12 лет следует применять препарат в форме суспензии.

Детям с 12 лет следует применять препарат как взрослым.

Передозировка

Симптомы: передозировка кларитромицином может вызвать появление симптомов со стороны ЖКТ. У одного пациента с биполярным психозом в анамнезе, принявшем 8 граммов кларитромицина, развились изменения умственного состояния, параноидное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение: необходимо применить активированный уголь и проводить симптоматическую терапию, направленную на поддержание жизненных функций организма.

Как и в случае с другими макролидами, маловероятно, что гемодиализ или перитонеальный диализ существенно влияют на содержание кларитромицина в сыворотке крови.

Побочные реакции

Наиболее частыми и наиболее распространенными побочными реакциями при лечении кларитромицином взрослых и детей являются боль в животе, диарея, тошнота, рвота и нарушение вкуса. Эти побочные реакции обычно незначительно выражены и согласуются с известным профилем безопасности макролидных антибиотиков. Во время клинических исследований не было выявлено существенных отличий в частоте этих побочных реакций между группами пациентов, у которых имелись или отсутствовали микобактериальные инфекции.

Ниже представлены побочные реакции, возникшие во время клинических исследований и при постмаркетинговом применении различных лекарственных форм и дозировок кларитромицина, в том числе немедленного высвобождения. Побочные реакции, как минимум вероятно связанные с кларитромицином, распределены по системам органов и по частоте возникновения: более 10 % – очень часто, 1-10 % – часто, 0,1-1 % – нечасто и с неизвестной частотой* (побочные реакции при постмаркетинговом исследовании; частоту определить невозможно из имеющихся данных). В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке убывания тяжести проявлений, если тяжесть удалось оценить.

Инфекции и инвазии: нечасто – целюллит¹, кандидоз ротовой полости, гастроэнтерит², инфекция³, вагинальная инфекция, с неизвестной частотой ‒ псевдомембранозный колит, рожистое воспаление. Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто – лейкопения, нейтропения⁴, тромбоцитемия³, эозинофилия⁴; с неизвестной частотой ‒ агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто – анафилактоидные реакции¹, гиперчувствительность, с неизвестной частотой – анафилактические реакции, ангионевротический отек.

Со стороны метаболизма и питания: нечасто – анорексия, снижение аппетита, с неизвестной частотой ‒ гипогликемия.

Со стороны психики: часто – бессонница; нечасто – тревожность, нервозность³; с неизвестной частотой – психозы, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, мания.

Со стороны ЦНС: часто – дисгевзия (нарушение вкусовой чувствительности), головная боль, нарушение вкуса; нечасто ‒ потеря сознания¹, дискинезия¹, головокружение, сонливость, тремор; с неизвестной частотой – судороги, агевзия (потеря вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия, парестезия.

Со стороны органов слуха и лабиринта: нечасто – головокружение, ухудшение слуха, звон в ушах; с неизвестной частотой – потеря слуха.

Со стороны сердца: нечасто – остановка сердца¹, фибрилляция предсердий¹, удлинение интервала QT, экстасистолы¹, сердцебиение; с неизвестной частотой – пируэтная желудочковая тахикардия (torsades de pointes), желудочковая тахикардия.

Со стороны сосудистой системы: часто – вазодилатация¹; с неизвестной частотой – кровоизлияние.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто – астма¹, носовое кровотечение², эмболия сосудов легких¹.

Со стороны пищеварительной системы: часто – диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в животе; нечасто – эзофагит¹, гастроэзофагиальное рефлюксное заболевание², гастрит, прокталгия², стоматит, глоссит, вздутие живота⁴, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм; с неизвестной частотой – острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто – отклонение от нормы функциональных тестов печени; нечасто ‒ холестаз⁴, гепатит⁴, повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТ⁴; с неизвестной частотой – печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярная желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – сыпь, гипергидроз; нечасто ‒ буллезный дерматит¹, зуд, крапивница, макулопапулезная сыпь³; с неизвестной частотой – синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), акне, болезнь Шенляйна-Геноха. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто – мышечные спазмы³, скелетно-мышечная ригидность¹, миалгия²; с неизвестной частотой – рабдомиолиз² (в некоторых сообщениях о возникновении рабдомиолиза отмечалось, что кларитромицин применяли совместно с другими лекарственными средствами, о которых известно, что они ассоциируются с рабдомиолизом (такими как статины, фибраты, колхицин или аллопуринол)), миопатия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто – повышение креатинина крови¹, повышение мочевины крови¹; с неизвестной частотой – почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Общие нарушения и нарушения в месте введения: очень часто – флебит в месте введення¹; часто – боль, воспаление в месте введення¹; редко – недомогание⁴, лихорадка³, астения, боль в груди⁴, озноб⁴, усталость⁴.

Лабораторные исследования: нечасто – изменение соотношения альбумин-глобулин¹, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови⁴, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови⁴; с неизвестной частотой – повышение международного нормализованного соотношения, увеличение протромбинового времени, изменение цвета мочи.

* Частота неизвестна, поскольку об этих реакциях сообщалось добровольно популяцией пациентов неустановленного количества. Не всегда можно точно установить их частоту или причинную связь с приемом препарата. Общий опыт применения кларитромицина составляет более 1 миллиарда пациенто-дней.

^1,2,3,4 О данных побочных реакциях сообщалось только при применении препарата в форме:

1 – порошка лиофилизированного для приготовления раствора для инфузий, 2 -– таблеток пролонгированного действия, 3 – суспензии, 4 – таблеток немедленного высвобождения.

Сообщалось об артралгии.

Очень редко сообщалось об увеите, преимущественно у пациентов, одновременно принимавших рифабутин. Большинство реакций были обратимыми.

Ожидается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как и у взрослых.

Пациенты с нарушением иммунной системы.

У больных СПИДом и других пациентов с нарушением иммунной системы, которые применяли высокие дозы кларитромицина дольше, чем рекомендовано, часто было сложно различить побочные реакции, связанные с применением препарата, и симптомы основного или сопутствующих заболеваний.

У взрослых больных, получавших кларитромицин в суточной дозе 1000 мг, наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, изменение вкуса, боль в животе, диарея, сыпь, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение содержания АЛТ и АСТ. Нечасто возникали диспноэ, бессонница и сухость во рту. У 2-3 % пациентов наблюдалось аномальное повышение уровней АЛТ и АСТ и аномальное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. У меньшего процента пациентов наблюдалось повышение содержания мочевины.

Срок годности

3 года.

Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 7 или 8 таблеток в блистере; по 1 или 2 блистера в пачке из картона.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Блуфарма-Индустрия Фармацевтика, С.А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

С. Мартиньу ду Бишпу, Коимбра, 3045-016, Португалия.

Заявитель.

АО «Гриндекс».

Местонахождение заявителя и/или представителя заявителя.

Ул. Крустпилс, 53, Рига, LV-1057, Латвия.

Тел./ факс: +371 67083205/ +371 67083505.

Эл. почта: [email protected]