Кларицид ВВ

Склад

Діюча речовина 1 флакон містить кларитроміцину 500 мг;

допоміжні речовини: кислота лактобіонова; натрію гідроксид.

Лікарська форма

Порошок ліофілізований для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група

Протимікробні засоби для системного застосування. Макроліди. Код АТС J01F A09.

Клінічні характеристики

Лікування інфекцій, спричинених чутливими до кларитроміцину мікроорганізмами:

• Інфекції верхніх дихальних шляхів.
• Інфекції нижніх дихальних шляхів.
• Інфекції шкіри і м’яких тканин.
• Дисеміновані або локалізовані мікобактеріальні інфекції, спричинені Mycobacterium avium або Mycobacterium intracellulare. Локалізовані інфекції, спричинені Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum або Mycobacterium kansasii.

Протипоказання

Підвищена чутливість до макролідних антибіотиків.

Супутнє застосування кларитроміцину та будь-якого з наступних препаратів: астемізол, цизаприд, пімозид, терфенадин та ерготамін або дигідроерготамін.

Спосіб застосування та дози

Для дорослих середня доза становить 500 мг 2 рази на день з інтервалом 12 годин у вигляді внутрішньовенної тривалої (протягом 60 хвилин) інфузії після розведення препарату в необхідному інфузійному розчині. 

Клацид В.В. не застосовується для болюсного або внутрішньом’язового введення.

Застосування у пацієнтів із мікобактеріальною інфекцією.

Хворим з локалізованими і дисемінованими мікобактеріальними інфекціями, що спричинені M.аvium, M.intracellulare M.chelonae, M.fortuitum, M.kansasii, рекомендована доза кларитроміцину для дорослих становить 1 г на добу у вигляді 2 інфузій.

Лікування продовжують протягом 2–5 днів залежно від тяжкості стану хворого, а потім при можливості переходять на прийом препарату для перорального застосування.

Застосування у пацієнтів із нирковою недостатністю: у пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) доза кларитроміцину повинна бути зменшена до половини звичайної рекомендованої дози.

Приготування інфузійного розчину.

1. Підготуйте початковий розчин Клациду В.В. для внутрішньовенного введення, додаючи 10 мл стерильної води для ін‘єкцій у флакон з 500 мг кларитроміцину. Застосовуйте тільки стерильну воду для ін‘єкцій, оскільки інші розчинники можуть спричинити осад. Не застосовуйте розчинники, що містять консерванти чи неорганічні солі.

Хімічна та фізична стабільність зберігається протягом 48 годин при зберіганні при температурі 5 °С та 24 години – при температурі 25 °С. З мікробіологічної точки зору, розведений препарат повинен негайно застосовуватися. Якщо його не буде негайно застосовано, слід забезпечити його зберігання в асептичних умовах, зазвичай не довше 24 годин при температурі від 2 до 8°С.

2. Перед введенням початковий розчин Клациду В.В. (500 мг у 10 мл води для ін‘єкцій) слід розвести мінімум у 250 мл одного з таких розчинників: 5 % декстроза в лактатному розчині Рінгера, 5 % декстроза, лактатний розчин Рінгера, 5 % декстроза в 0,3 % хлориді натрію, Нормосол-М в 5 % декстрозі, Нормосол-R в 5 % декстрозі, 5 % декстроза в 0,45 % натрію хлориду та 0,9 % натрію хлорид.

Хімічна та фізична стабільність зберігається протягом 48 годин при зберіганні при температурі 5 °С та 6 годин – при температурі 25 °С. З мікробіологічної точки зору, приготований розчин слід негайно використати. Якщо розчин не буде використаний негайно, слід забезпечити його зберігання в асептичних умовах, зазвичай не довше 24 годин при температурі від 2 до 8 °С.

Жодні ліки чи реагенти не повинні додаватися до інфузійного розчину Клациду В.В., поки не буде визначено їхній вплив на хімічну та фізичну стабільність розчину антибіотика.

У таблиці 1 представлені побічні явища, що виникли під час клінічних досліджень при застосуванні кларитроміцину внутрішньовенно або внутрішньо. Побічні явища розподілені за системами органів і частотою виникнення (1–10 % – часті).

Таблиця 1

У таблиці 2 представлені побічні реакції, що виникли при постмаркетинговому застосуванні різних лікарських форм і дозувань кларитроміцину, у тому числі порошку ліофілізованого.

Таблиця 2

Повідомлялося про розвиток колхіцинової токсичності (у тому числі зі смертельним кінцем) при сумісному застосуванні кларитроміцину і колхіцину, особливо у пацієнтів літнього віку, у тому числі на тлі ниркової недостатності.

У хворих на СНІД та інших пацієнтів з порушенням імунної системи, які застосовували високі дози кларитроміцину довше, ніж рекомендовано для лікування мікобактеріальних інфекцій, не завжди можна відрізнити побічні реакції, пов’язані із застосуванням препарату, та симптоми основного або супутніх захворювань.

У дорослих хворих, які отримували кларитроміцин у добовій дозі 1000 мг, найчастішими побічними ефектами були нудота, блювання, спотворення смаку, біль у животі, діарея, висип, здуття живота, головний біль, запор, порушення слуху, підвищення вмісту АЛТ та АСТ. Не часто виникали диспное, безсоння та сухість у роті. У 2 – 3 % пацієнтів спостерігалося значне підвищення рівнів АЛТ та АСТ та значне зниження кількості лейкоцитів та тромбоцитів у крові. У декількох пацієнтів спостерігалося підвищення вмісту сечовини крові.

Передозування.

Безпека застосування Клациду В.В. для внутрішньовенного введення в період вагітності не була встановлена. Тому вагітним жінкам, особливо в перші три місяці вагітності, кларитроміцин для внутрішньовенного введення можна призначати тільки після ретельної оцінки ефективності такого лікування порівняно з можливим ризиком.

Безпека застосування Клациду В.В. в період годування груддю не була встановлена. Клацид В.В. виділяється в грудне молоко.

Діти

Даних щодо внутрішньовенного застосування кларитроміцину у дітей недостатньо.

Особливості застосування.

Тривале або повторне застосування антибіотиків може спричинювати надмірний ріст нечутливих бактерій і грибів. При виникненні суперінфекції слід припинити застосування кларитроміцину і почати відповідну терапію.

Про розвиток діареї від легкого ступеня тяжкості до псевдомембранозного коліту з фатальним кінцем, спричиненого Clostridium difficile (CDAD), повідомлялося при застосуванні практично всіх антибактеріальних препаратів, у тому числі кларитроміцину. Слід завжди пам'ятати про можливість розвитку діареї, спричиненої Clostridium difficile, у всіх пацієнтів з діареєю після застосування антибіотиків. Крім того, необхідно ретельно зібрати анамнез, оскільки про розвиток діареї, спричиненої Clostridium difficile, повідомлялося навіть через 2 місяці після застосування антибактеріальних препаратів.

Повідомлялося про посилення симптомів myasthenia gravis у пацієнтів, які застосовували кларитроміцин.

Препарат виводиться печінкою і нирками. Слід бути обережним при застосуванні препарату у пацієнтів із недостатністю функції печінки, із середнім або тяжким ступенем недостатності функції нирок.

Слід звернути увагу на можливість перехресної резистентності між кларитроміцином і іншими макролідами, а також лінкоміцином і кліндаміцином.

У невеликої кількості пацієнтів може розвинутися резистентність мікроорганізмів H. pylori до кларитроміцину.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Кларитроміцин не взаємодіє з пероральними контрацептивами.

Застосування нижчезазначених препаратів строго протипоказано через можливий розвиток тяжких наслідків взаємодії.

Підвищення рівнів цизаприду, пімозиду й терфенадину в сироватці крові спостерігалося при їх супутньому застосуванні з кларитроміцином, що може спричинити подовження інтервалу QT і появу аритмій, у тому числі шлуночкової тахікардії, фібриляції шлуночків і torsade de pointes. Подібні ефекти відмічалися і при сумісному застосуванні астемізолу та інших макролідів.

Ерготамін/дигідроерготамін

Одночасне застосування кларитроміцину й ерготаміну або дигідроерготаміну асоціювалося з появою ознак гострого ерготизму, що характеризувалося вазоспазмом та ішемією кінцівок і інших тканин, включаючи центральну нервову систему. 

Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику кларитроміцину.

Вплив наступних лікарських засобів на концентрацію кларитроміцину в крові відомий або припускається, тому може знадобитися зміна дози або застосування альтернативної терапії.

Ефавіренц, невірапін, рифампіцин, рифабутин і рифапентин

Потужні індуктори ферментів цитохрому Р₄₅₀, такі як ефавіренц, невірапін, рифампіцин, рифабутин і рифапентин можуть прискорювати метаболізм кларитроміцину, зменшуючи його концентрацію в плазмі крові, але збільшуючи концентрацію 14-ОН-кларитроміцину – мікробіологічно активного метаболіту. Оскільки мікробіологічна активність кларитроміцину і 14-ОН-кларитроміцину різна по відношенню до різних бактерій, очікуваний терапевтичний ефект може бути не досягнутий через спільне застосування кларитроміцину та індукторів ферментів цитохрому Р₄₅₀.

Рівноважні концентрації активного метаболіту 14-ОН-кларитроміцину значно не змінювалися при сумісному застосуванні з флюконазолом. Зміна дози кларитроміцину не потрібна.

Застосування ритонавіру й кларитроміцину призводило до значного пригнічення метаболізму кларитроміцину. C_max кларитроміцину підвищувалося на 31 %, C_min - на 182 % і AUC – на 77 %. Відмічалося повне пригнічення утворення 14-ОН-кларитроміцину. Через велике терапевтичне вікно зменшення дози кларитроміцину у пацієнтів з нормальною функцією нирок не потрібне. У пацієнтів з нирковою недостатністю необхідне коригування дози: при CL_CR 30 – 60 мл/хв дозу кларитроміцину необхідно знизити на 50 %, при CL_CR < 30 мл/хв – на 75 %. Дози кларитроміцину, що перевищують 1 г/день, не слід застосовувати разом з ритонавіром.

Вплив кларитроміцину на фармакокінетику інших лікарських засобів.

Антиаритмічні засоби

Існують постмаркетингові повідомлення про розвиток піруетної шлуночкової тахікардії, що виникла при одночасному застосуванні кларитроміцину з хінідином або дизопірамідом. Рекомендується проводити ЕКГ-моніторування для своєчасного виявлення подовження інтервалу QT. Під час терапії кларитроміцином слід стежити за концентраціями цих препаратів в сироватці крові.

Спільне застосування кларитроміцину, відомого інгібітору ферменту CYP3A, і препарату, що головним чином метаболізується CYP3A, може призвести до підвищення концентрації останнього в плазмі крові, що, в свою чергу, може підсилити або подовжити його терапевтичний ефект і ризик виникнення побічних реакцій.

Слід бути обережними при застосуванні кларитроміцину у пацієнтів, які отримують терапію лікарськими засобами – субстратами CYP3A, особливо якщо CYP3A-субстрат має вузький терапевтичний діапазон (наприклад, карбамазепін) і екстенсивно метаболізується цим ензимом.

Може знадобитися зміна дози, і, по можливості, ретельний моніторинг сироваткових концентрацій лікарського засобу, що метаболізується CYP3A у пацієнтів, які одночасно застосовують кларитроміцин.

Відомо (або припускається), що такі лікарські препарати або групи препаратів метаболізуються одним і тим же CYP3A ізоферментом: альпразолам, астемізол, карбамазепін, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопірамід, алкалоїди ріжків, ловастатин, метилпреднізолон, мідазолам, омепразол, пероральні антикоагулянти (наприклад, варфарин), пімозид, хінідин, рифабутин, сильденафіл, симвастатин, такролімус, терфенадин, тріазолам і вінбластин. Подібний механізм взаємодії відмічений при застосуванні фенітоїну, теофіліну і вальпроату, що метаболізуються іншим ізоферментом системи цитохрому Р₄₅₀.

Як і інші макроліди, кларитроміцин спричиняв підвищення концентрації інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, таких як ловастатин і симвастатин. Рідко повідомлялося про розвиток рабдоміолізу у пацієнтів при сумісному застосуванні цих лікарських засобів.

Застосування кларитроміцину в комбінації з омепразолом у дорослих здорових добровольців призводило до підвищення рівноважних концентрацій омепразолу. При застосуванні тільки омепразолу середнє значення рН шлункового соку при вимірюванні протягом 24 годин становило 5,2, при сумісному застосуванні омепразолу з кларитроміцином – 5,7.

Пероральні антикоагулянти

Комбіноване застосування кларитроміцину і пероральних антикоагулянтів може потенціювати ефект останніх, що потребує ретельного контролю протромбінового часу у пацієнтів.

Існує ймовірність збільшення плазмових концентрацій інгібіторів фосфодіестерази (сильденафілу, тадалафілу і варденафілу) при їх сумісному застосуванні з кларитроміцином, що може потребувати зменшення дози інгібіторів фосфодіестерази.

Результати клінічних досліджень показали, що існує незначне, але статистично значуще збільшення концентрації теофіліну або карбамазепіну в плазмі крові при їх одночасному застосуванні з кларитроміцином.

Зниження дози толтеродину може бути необхідним при його застосуванні з кларитроміцином.

Тріазолбензодіазепіни (наприклад, альпразолам, мідазолам, тріазолам)

Слід уникати комбінованого застосування перорального мідазоламу і кларитроміцину. При внутрішньовенному застосуванні мідазоламу з кларитроміцином слід проводити ретельний моніторинг пацієнта для своєчасного коригування дози.

Слід дотримуватися таких самих запобіжних заходів при застосуванні інших бензодіазепінів, які метаболізуються CYP3A, включаючи тріазолам і альпразолам. Для бензодіазепінів, елімінація яких не залежить від CYP3A (темазепам, нітразепам, лоразепам), розвиток клінічно значущої взаємодії з кларитроміцином малоймовірний.

Є постмаркетингові повідомлення про лікарську взаємодію і розвиток побічних явищ з боку центральної нервової системи (такі як сонливість і сплутаність свідомості) при сумісному застосуванні кларитроміцину і тріазоламу. Слід спостерігати за пацієнтом, враховуючи можливість збільшення фармакологічних ефектів з боку ЦНС.

Колхіцин є субстратом CYP3A і P-глікопротеїну (Pgp). Відомо, що кларитроміцин та інші макроліди здатні пригнічувати CYP3A і Pgp. При одночасному застосуванні кларитроміцину і колхіцину пригнічення Pgp і CYP3A кларитроміцином може призвести до підвищення експозиції колхіцину. Необхідно спостерігати за станом пацієнтів щодо виявлення клінічних симптомів токсичності колхіцину.

При постмаркетинговому спостереженні повідомлялося про підвищення концентрації дигоксину в сироватці крові пацієнтів, які застосовували кларитроміцин спільно з дигоксином. У деяких пацієнтів розвинулися ознаки дигіталісної токсичності, у тому числі потенційно фатальні аритмії. Слід ретельно контролювати концентрації дигоксину в сироватці крові пацієнтів при його застосуванні з кларитроміцином.

Одночасне застосування таблеток кларитроміцину негайного вивільнення і зидовудину у ВіЛ-інфікованих пацієнтів може спричиняти зниження рівноважних концентрацій зидовудину в сироватці крові. Цього великою мірою можна уникнути шляхом дотримання інтервалу між прийомами кларитроміцину і зидовудину. Про таку взаємодію при застосуванні суспензії кларитроміцину та зидовудину або дідеоксиназину у дітей не повідомлялося. Оскільки кларитроміцин при застосуванні внутрішньо у дорослих впливав на абсорбцію зидовудину після перорального застосування, таку взаємодію не слід очікувати при застосуванні кларитроміцину при внутрішньовенному введенні.

Можлива також двобічно спрямована лікарська взаємодія між кларитроміцином і атазановіром, інтраконазолом, саквінавіром.

Повідомлялося про розвиток артеріальної гіпотензії, брадиаритмії та лактоацидозу при сумісному застосуванні кларитроміцину та верапамілу.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Кларитроміцин – напівсинтетичний антибіотик групи макролідів. Антибактеріальна дія кларитроміцину визначається його зв’язуванням з 5OS-рибосомальною субодиницею чутливих бактерій і пригніченням біосинтезу білка. Препарат виявляє високу ефективність in vitro проти широкого спектру аеробних та анаеробних грампозитивних та грамнегативних мікроорганізмів, у тому числі госпітальних штамів. Мінімальні пригнічувальні концентрації (МПК) кларитроміцину зазвичай в два рази нижчі за МПК еритроміцину.

Кларитроміцин in vitro високоефективний відносно Legionella pneumophila і Mycoplasma pneumonie. Діє бактерицидно відносно H. Pylori, активність кларитроміцину є вищою при нейтральному pH, ніж при кислому pH. In vitro та in vivo дані свідчать про високу ефективність кларитроміцину щодо клінічно значущих штамів мікобактерій. Дослідження in vitro показали, що штами Enterobacteriaceae і Pseudomonas, як і грамнегативні бактерії, що не продукують лактозу, нечутливі до кларитроміцину.

Кларитроміцин активний in vitro і в клінічній практиці відносно більшості штамів таких мікроорганізмів.

Аеробні грампозитивні мікроорганізми:

Staphylococcus aureus

Streptococcus pneumoniae

Listeria monocytogenes.

Аеробні грамнегативні мікроорганізми:

Haemophilus parainfluenzae

Moraxella catarrhаlis

Legionella pneumophila

Інші мікроорганізми:

Mycoplasma pneumoniae

Chlamydia pneumoniae (TWAR)

Мікобактерії:

Mycobacterium leprae

Mycobacterium kansasii

Mycobacterium chelonae

Mycobacterium fortuitum

Mycobacterium avium соmplex (MAC), які включають Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Бета-лактамази мікроорганізмів не впливають на ефективність кларитроміцину.

Більшість метицилін- та оксацилінрезистентних штамів стафілококів не чутливі до кларитроміцину.

Helicobacter

Кларитроміцин активний in vitro відносно більшості штамів таких мікроорганізмів, однак клінічна ефективність та безпека його застосування не встановлені.

Аеробні грампозитивні мікроорганізми:

Streptococcus agalactiae

Streptococci (групи C,F,G)

Viridans group streptococci.

Аеробні грамнегативні мікроорганізми:

Bordetella pertussis

Pasteurella multocida

Інші мікроорганізми:

Chlamydia trachomatis

Анаеробні грампозитивні мікроорганізми:

Clostridium perfringens

Peptococcus niger

Propionibacterium acnes

Анаеробні грамнегативні мікроорганізми:

Bacteriodes melaninogenicus

Спірохети:

Borrelia burgdorferi

Treponema pallidum

Кампілобактерії:

Campylobacter jejuni.

Кларитроміцин чинить бактерицидну дію проти кількох штамів бактерій: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori та Campylobacter spp.

Основним метаболітом кларитроміцину в організмі людини є мікробіологічно активний 14-гідроксикларитроміцин (14-ОН-кларитроміцин). Для більшості мікроорганізмів мікробіологічна активність метаболіту дорівнює або в 1 – 2 рази слабше за материнську субстанцію, за винятком H. influenzae, проти якого ефективність метаболіту в 2 рази вища. В умовах in vitro та in vivo материнська субстанція і її основний метаболіт виявляють або адитивний, або синергічний ефект проти H. іnfluenzae, залежно від штаму мікроорганізму.

Фармакокінетика.

Кларитроміцин та його основний активний 14-ОН-метаболіт добре розподіляються по всіх тканинах та рідких середовищах організму. Концентрація у тканинах, як правило, у декілька разів вища, ніж у сироватці крові. Найбільша концентрація реєструвалася в печінці та легенях. Нижче наведено приклади значень концентрації в тканинах та в сироватці крові:

Максимальні концентрації (С_max) кларитроміцину становлять від 5,16 мкг/мл до 9,40 мкг/мл після інфузії 500 мг і 1000 мг кларитроміцину протягом 1 год. відповідно.

С_max 14-ОН-кларитроміцину становлять 0,66 мкг/мл після інфузії 500 мг і 1,06 мкг/мл після введення 1000 мг кларитроміцину.

Період напіввиведення кларитроміцину залежить від дози препарату та становить від 3,8 год до 4,5 год. Період напіввиведення 14-ОН-кларитроміцину становить 7,3 год (при введенні 500 мг) і 9,3 год (при введенні 1000 мг).

У рівноважному стані значення площі під кривою «концентрація – час» (AUC) із збільшенням дози змінювались непропорційно, тобто місце мала нелінійна залежність значень AUC від 22,29 год_.•мкг/мл до 53,26 год_.•мкг/мл при введенні доз 500–1000 мг за 1 годину відповідно. Значення AUC 14-ОН-кларитроміцину знаходились в межах від 8,16 год_.•мкг/мл до 14,76 год_.•мкг/мл. 

Основні фізико-хімічні властивості

Порошок ліофілізований від білого до майже білого кольору, зі слабким ароматичним запахом.

Термін придатності

4 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей, захищеному від світла місці при температурі не вище 25 ⁰С.

Упаковка

По 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Фамар Лєгль, Франція (Famar L`Аіgle, France).

Місцезнаходження

28380 Сан-Ремі-Сюр-Авр, Франція (28380 Saint-Remy-Sur-Avre. France).