Кирокаин

Склад

діюча речовина:

1 мл розчину містить 2,5 мг, 5 мг або 7,5 мг левобупівакаїну (у формі гідрохлориду), що еквівалентно 25, 50 або 75 мг левобупівакаїну на ампулу 10 мл;

допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію гідроксид, кислота хлористоводнева, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Розчин для ін'єкцій. Концентрат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група

Засоби для місцевої анестезії, аміди. Код АТС N01B B10.

Показання

Дорослі

Анестезія для хірургічних втручань:

• великих, наприклад, епідуральна (акушерські процедури, у тому числі кесарів розтин, концентрації вище 5,0 мг/мл не рекомендуються), інтратекальна, периферична нервова блокада;
• малих, наприклад, місцева інфільтраційна анестезія, перибульбарна блокада в офтальмологічній хірургії.

Знеболення:

• тривала епідуральна інфузія, одноразове або багаторазове епідуральне болюсне введення для післяопераційного знеболення, знеболення при пологах, а також знеболення при хронічному болю. Для тривалої епідуральної аналгезії левобупівакаїн може застосовуватися у комбінації з епідуральним введенням фентанілу, морфіну або клонідину.

Діти

Інфільтраційна аналгезія (іліоінгвінальна/іліогіпогастральна блокада).

Протипоказання

• Загальні протипоказання для проведення реґіонарної анестезії.
• Відома підвищена чутливість до левобупівакаїну, місцевих анестетиків-амідів або інших компонентів препарату.
• Внутрішньовенна реґіонарна анестезія (наприклад, блокада Біра).
• Парацервікальна блокада.
• Розчин левобупівакаїну 7,5 мг/мл не повинен застосовуватися в акушерстві.
• Тяжка артеріальна гіпотензія, наприклад, кардіогенний або гіповолемічний шок.

Протипоказання щодо застосування левобупівакаїну при блокаді Біра, парацервікальній блокаді і застосування 0,75 % розчину в акушерстві засновані на зареєстрованих випадках небажаних реакцій при застосуванні бупівакаїну. Застосування левобупівакаїну у таких випадках не досліджувалося.

Спосіб застосування та дози

Слід уникати швидкого введення великого об’єму розчину місцевого анестезуючого засобу; завжди повинні застосовуватися фракційні (зростаючі) дози. Слід застосовувати найменшу дозу і концентрацію, яка дозволяє одержати бажаний результат. Доза будь-якого місцевого анестезуючого засобу залежить від способу введення анестетика, частини тіла, яка потребує анестезії, васкуляризації тканин, кількості нейронних сегментів, що мають бути блоковані, інтенсивності блокади, необхідного ступеня релаксації м'язів, необхідної тривалості анестезії, індивідуальної переносимості і фізичного стану пацієнта. Особливої уваги потребують пацієнти з незадовільним загальним станом (через вік або інші фактори, наприклад, порушення серцево-судинної функції, тяжке захворювання печінки або значна ниркова дисфункція).

Для зменшення ризику потенційно серйозних побічних реакцій слід вжити необхідних заходів зі стабілізації стану пацієнта перед виконанням великої блокади та підібрати відповідну дозу препарату. Перед проведенням повної блокади нерва слід провести пробне введення 3-5 мл короткодіючого місцевого анестетика, який містить адреналін. Ця тест-доза повинна бути повторена у випадку, якщо епідуральний катетер був зміщений. Після введення кожної тест-дози рекомендовано зачекати певний час до настання анестезії. Використання левобупівакаїну не рекомендується протягом більше ніж 24 години.

Таблиця 1

Для епідуральної анестезії протягом хірургічного втручання застосовувалося поступове нарощування дози, що не перевищувала 375 мг.

Максимальна доза на добу, що вводилася для інтраопераційної блокади і післяопераційного знеболення, становила 695 мг.

Максимальна доза, що застосовувалася для тривалої (більш ніж 24 години) післяопераційної епідуральної інфузії, становила 570 мг.

Максимальна доза, що вводилася для одноразової фракціонованої ін’єкції, становила 300 мг (при блокаді плечового сплетення).

Для кесарева розтину максимальна рекомендована доза становить 150 мг.

Для дітей максимальна рекомендована доза для інфільтраційної аналгезії (іліоінгвінальна-іліогіпогастральна блокада) − 1,25 мг/кг/сторона.

Побічні реакції

При застосуванні левобупівакаїну можуть виникати реакції, типові для інших анестезуючих засобів із групи амідів. Основні причини побічних реакцій цієї групи препаратів пов’язані з надмірною концентрацією препарату у плазмі крові або високим рівнем анестезії через можливе передозування, ненавмисне внутрішньосудинне введення або сповільнену метаболічну деградацію. Побічні явища, про які повідомлялось, отримані з досліджень, проведених у США та Європі, де препаратом порівняння був, в основному, бупівакаїн. Ці дослідження проводилися із застосуванням різних лікарських засобів для премедикації, седації та при хірургічних втручаннях різної тривалості. У цілому в дослідженнях лікування левобупівакаїном отримали 1 220 хворих. Для кожного типу побічної реакції кожен пацієнт був врахований один раз.

Протягом клінічних досліджень (фаза II/III) у 78 % пацієнтів, що отримували левобупівакаїн, повідомлялося, принаймні, про один небажаний ефект. З пацієнтів, які отримували левобупівакаїн у концентрації 0,75 %, у 85 % пацієнтів повідомлялося, принаймні, про один випадок небажаної реакції.

Небажані явища, що зустрічалися з частотою > 5 %

(серед всіх пацієнтів, які отримували левобупівакаїн у II/III фазах досліджень, n=1141)

Артеріальна гіпотензія (31 %), нудота (21 %), післяопераційний біль (18 %), гарячка (17 %), блювання (14 %), анемія (12 %), свербіж (9 %), біль (8 %), головний біль (7 %), запор (7 %), запаморочення (6 %), дистрес плода (5 %).

Небажані явища, що зустрічалися з частотою ≥ 1 %

(II/III фази клінічних досліджень з препаратом порівняння бупівакаїном)

Небажане явище/ левобупівакаїн (n=509)/ бупівакаїн (n=453)

Артеріальна гіпотензія/ 100 (19,6)/ 93 (20,5); нудота/ 59 (11,6)/ 66 (14,6); анемія/ 49 (9,6)/ 37 (8,2); післяопераційний біль/ 37 (7,3)/ 37 (8,2); блювання/ 42 (8,3)/ 30 (6,6); біль у спині/ 29 (5,7)/ 19 (4,2); гарячка/ 33 (6,5)/ 35 (7,7); запаморочення/ 26 (5,1)/ 22 (4,9); дистрес плода/ 49 (9,6)/ 41 (9,1); головний біль/ 23 (4,5)/ 18 (4,0); затримка пологів/ 32 (6,3)/ 31 (6,8); свербіж/ 19 (3,7)/ 26 (5,7); біль/ 18 (3,5)/ 17 (3,8); патологічні зміни на ЕКГ/ 16 (3,1)/ 17 (3,8); збільшення живота/ 15 (2,9)/ 12 (2,6); альбумінемія/ 15 (2,9)/ 6 (1,3); озноб/ 15 (2,9)/ 12 (2,6); запор/ 14 (2,8)/ 20 (4,4); диплопія/ 13 (2,6)/ 14 (3,1); гіпоестезія/ 13 (2,6)/ 15 (3,3); метеоризм/ 12 (2,4)/ 11 (2,4); біль у животі/ 11 (2,2)/ 6 (1,3); гіпотермія/ 11 (2,2)/ 6 (1,3); брадикардія/ 11 (2,2)/ 10 (2,2); диспепсія/ 10 (2,0)/ 11 (2,4); гематурія/ 10 (2,0)/ 5 (1,1); кровотеча під час вагітності/ 9 (1,8)/ 12 (2,6); парестезія/ 9 (1,8)/ 2 (0,4); тахікардія/ 9 (1,8)/ 7 (1,5); патологічні зміни у сечі/ 9 (1,8)/ 6 (1,3); пурпура/ 7 (1,4)/ 4 (0,9); збільшення дренажу рани/ 7 (1,4)/ 13 (2,9); кашель/ 6 (1,2)/ 3 (0,7); лейкоцитоз/ 6 (1,2)/ 3 (0,7); сонливість/ 6 (1,2)/ 4 (0,9); нетримання сечі/ 6 (1,2)/ 1 (0,2); місцева анестезія/ 5 (1,0)/ 5 (1,1); занепокоєння/ 5 (1,0)/ 6 (1,3); біль у молочних залозах (жінки)/ 5 (1,0)/ 4 (0,9); артеріальна гіпертензія/ 5 (1,0)/ 8 (1,8); знижений діурез/ 5 (1,0)/ 3 (0,7); інфекція сечових шляхів/ 5 (1,0)/ 3 (0,7); пронос/ 5 (1,0)/ 6 (1,3).

Протягом клінічних досліджень левобупівакаїну про наступні побічні явища повідомлялося у більш ніж одного пацієнта із загальною частотою < 1 % та які вважалися клінічно значущим.

Таблиця 2

При застосуванні левобупівакаїну можуть виникати реакції, типові для інших анестезуючих засобів із групи амідів. Системи організму, які можуть залучатися, включають центральну нервову, серцево-судинну системи і органи дихання.

Частота небажаних неврологічних реакцій, пов’язаних із застосуванням місцевих анестезуючих засобів, може бути пов’язана із загальною дозою, самим анестетиком, шляхом введення анестезуючого засобу, фізичним станом пацієнта. Значна кількість цих ефектів може бути пов’язана з технікою регіонарної анестезії, із впливом лікарського засобу або без.

Алергічні реакції спостерігаються рідко і можуть зустрічатися у пацієнтів з підвищеною чутливістю до місцевих анестезуючих засобів. Ці реакції характеризуються наступними симптомами: кропив’янка, свербіж, еритема, ангіоневротичний набряк (включаючи набряк гортані), тахікардія, чхання, нудота, блювання, запаморочення, непритомність, надмірне потовиділення, підвищення температури тіла; також можливі реакції анафілактоїдного типу (включаючи тяжку артеріальну гіпотензію). Повідомлялося про перехресну чутливість серед різних представників локальних анестетиків групи амідів.

Постмаркетингові повідомлення

Повідомлялося про випадки анафілаксії. Дуже рідко повідомлялося про судоми після випадкового внутрішньовенного введення.

Повідомлялося про тривалу слабкість або порушення чутливості (у деяких випадках довготривалі), що було пов’язано з терапією левобупівакаїном. Важко визначити, чи були довготривалі ефекти наслідком медикаментозної токсичності, нерозпізнаної травми під час хірургічного втручання або інших механічних факторів, таких як введення катетера та маніпуляції.

Повідомлялось про синдром кінського хвоста або ознаки та симптоми потенційного пошкодження основи спинного мозку або корінців спинномозкових нервів (включаючи парастезію нижніх кінцівок, слабкість або параліч, втрату контроля над випорожненням кишечника та/ або сечовипусканням та приапізм), що пов’язані з застосуванням левобупівакаїну. Ці випадки були більш тяжкими, і в деяких випадках не минули, коли левобупівакаін вводили протягом більше ніж 24 години. Однак неможливо визначити, чи були ці побічні реакції пов’язані з дією левобупівакаіну, механічною травмою спинного мозку або корінців спинномозкових нервів, або забором крові в основі хребта.

Також повідомлялось про минаючий синдром Бернара-Горнера (птоз, міоз, енофтальм, однобічна пітливість та/ або гіперемія), асоційований із застосуванням місцевих анестезуючих засобів, включаючи левобупівакаїн. Після припинення терапії прояви зазначеної побічної реакції минають.

Передозування

Розвиток гострих невідкладних станів при застосуванні місцевих анестезуючих засобів, як правило, пов'язаний з надмірною концентрацією препарату у плазмі крові або високим рівнем спінальної блокади при терапевтичному застосуванні місцевих анестезуючих засобів або через ненавмисне інтратекальне або внутрішньосудинне введення розчину анестетика (див. розділи «Побічні реакції», «Особливі заходи безпеки» та «Особливості застосування»).

Був зареєстрований один випадок ненавмисної внутрішньосудинної ін'єкції під час клінічного дослідження. Пацієнт одержав 19 мл 0,75 % левобупівакаїну (142,5 мг), внаслідок чого виникло збудження центральної нервової системи (ЦНС), що потребувало лікування тіопенталом. Не спостерігалось патологічних кардіологічних змін, і пацієнт одужав без ускладнень.

Заходи при розвитку гострих станів при застосуванні місцевих анестезуючих засобів

Першочергові заходи − профілактика, яка найкраще досягається введенням левобупівакаїну у поступово зростаючій дозі, ретельний і постійний контроль показників серцево-судинної і дихальної системи, стану свідомості пацієнта після кожної місцевої ін'єкції анестезуючого засобу і протягом безперервної інфузії. При перших ознаках патологічних змін необхідно застосувати кисень і вжити подальших невідкладних заходів.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Дослідження тератогенності препарату у щурів (180 мг/м²/день) і кролів (220 мг/м²/день) не виявили будь-яких побічних ефектів на органогенез або ранній ембріональний розвиток. Використовувалися дози, які дорівнювали приблизно половині максимальної рекомендованої дози для людини (570 мг/людину або 352 мг/м²), розрахованої на площу поверхні тіла. Не виявлено побічних ефектів на пізній розвиток плода, пологи, годування груддю, життєздатність або розвиток новонароджених щурів у перинатальних та постанатальних дослідженнях препарату у дозах, що дорівнювали приблизно половині максимальної рекомендованої дози для людини, розрахованої на площу поверхні тіла. Відсутні дані контрольованих досліджень впливу левобупівакаїну на розвиток плода у вагітних жінок. Левобупівакаїн може застосовуватися у вагітних, тільки тоді, коли потенційна користь переважає ризик.

Пологи

Місцеві анестезуючі засоби, включаючи левобупівакаїн, швидко проникають через плаценту та при проведенні епідуральної блокади можуть викликати прояви токсичності різного ступеня у вагітної, плода та новонародженого. Розвиток та ступінь токсичності залежать від процедури та техніки знеболення, типу і кількості лікарського засобу, який застосовується. Побічні реакції у породіллі, плода і немовляти включають зміни з боку ЦНС, периферичного судинного тонусу і порушення серцевої функції. При застосуванні левобупівакаїну для реґіонарної анестезії при знеболенні в акушерстві були зареєстровані артеріальна гіпотензія у матерів, брадикардія у плода та зменшення рухової активності плода. Місцеві анестезуючі засоби викликають розширення судин, блокуючи симпатичні нерви. Для запобігання зниженню артеріального тиску застосовуються внутрішньовенне введення рідини, підйом ніг вагітної, зміщення матки ліворуч. Також потрібен постійний моніторинг частоти серцевих скорочень плода, та бажано застосування електронних приладів для моніторингу стану плода.

Розчин 7,5 мг/мл не рекомендується застосовувати в акушерській практиці через підвищений ризик кардіотоксичності, який раніше був підтверджений для бупівакаїну. Досвід застосування левобупівакаїну 7,5 мг/мл в акушерській хірургії відсутній.

Період годування груддю

При застосуванні місцевих анестезуючих препаратів деяка кількість лікарського засобу потрапляє в грудне молоко, тому левобупівакаїн має застосовуватися з обережністю у матерів, що годують груддю. Екскреція левобупівакаїну або його метаболітів у молоко у людей не вивчалася. Дослідження на щурах продемонстрували, що після введення левобупівакаїну самкам, що годують, незначна кількість лікарського засобу може бути виявлена у немовлят.

Діти

У дітей застосовується для знеболювання (іліоінгвінальна/іліогіпогастральна блокада). Безпека та ефективність застосування левобупівакаїну у дітей за іншими показаннями не встановлена.

Особливості застосування

При виконанні анестезії із застосуванням левобупівакаїну ненавмисна внутрішньовенна ін'єкція може призвести до зупинки серця (в деяких випадках з летальним кінцем). Незважаючи на швидке виявлення й відповідне лікування, можуть знадобитися тривалі реанімаційні заходи. Досвід із цього приводу, отриманий при застосуванні бупівакаїну, нині недостатній, оскільки спеціальні дослідження не проводилися. Як і всі місцеві анестезуючі засоби групи амідів, левобупівакаїн повинен застосовуватися в поступово зростаючих дозах. Повідомлялося про випадки тяжкої брадикардії, артериальної гіпотензії та дихальної недостатності із зупинкою серця (деякі з них були летальними), пов’язані з місцевими анестезуючими засобами, включаючи левобупівакаїн. Через те, що левобупівакаїн не повинен швидко вводитися у великих дозах, препарат не рекомендується застосовувати в екстрених ситуаціях, де потрібне швидке настання анестезії для хірургічного втручання.

У вагітних існує високий ризик розвитку аритмій, серцево-судинної недостатності і недостатності кровообігу з летальним наслідком після помилкового швидкого внутрішньовенного  введення  бупівакаїну. Для  кесарева розтину рекомендується 0,5 % (5 мг/мл) розчин левобупівакаїну в дозах до 150 мг.

Місцеві анестезуючі засоби повинні застосовуватися тільки лікарями, які при виникненні гострих невідкладних станів, пов’язаних з токсичністю анестетика, зможуть надати відповідну екстрену допомогу. Повинен бути доступний комплект реанімаційного устаткування - кисень, лікарські засоби для реанімації, обладнання для серцево-легеневої реанімації і повинен бути присутнім необхідний персонал для лікування токсичних реакцій та пов’язаних з цим невідкладних станів. Затримка в наданні невідкладної допомоги при виникненні гострої побічної реакції, порушенні дихання (гіповентиляція з будь-якої причини) та/або зміненої чутливості може призвести до розвитку ацидозу, зупинки серця та, можливо, летального наслідку.

При блокаді периферичних нервів, коли необхідні великі об’єми місцевого анестезуючого засобу, більш високі концентрації (мг/мл) левобупівакаїну повинні застосовуватися з обережністю. Експериментальні дослідження на тваринах демонструють токсичний вплив на ЦНС і серцево-судинну систему, що є дозозалежним, і, таким чином, вища концентрація, але в однаковому об’ємі, імовірно, буде призводити до кардіотоксичності.

Безпечне й ефективне застосування місцевих анестезуючих засобів залежить від точного дозування, техніки маніпуляцій, застережності і готовності до відповідних невідкладних заходів при розвитку ускладнень та тяжких станів.

Повинна застосовуватися найнижча доза, яка викликає ефективну анестезію і перешкоджає створенню високих концентрацій лікарського засобу в плазмі крові або високого рівня спінального блоку та розвитку серйозних небажаних ефектів. Щоб уникнути ризику внутрішньосудинної ін'єкції, введення препарату повинно здійснюватися повільно і з поступовим наростанням дози лікарського препарату, з частим проведенням пробної аспірації перед або під час ін'єкції. У випадку безперервного введення за допомогою катетера пробна аспірація шприцом повинна використовуватися перед і протягом кожної додаткової ін'єкції. При застосуванні епідуральної анестезії рекомендується спочатку ввести тестову дозу місцевого анестезуючого засобу зі швидким початком дії та спостерігати за пацієнтом на наявність реакцій з боку центральної нервової і серцево-судинної системи та симптомів можливого інтратекального введення. Коли дозволяють клінічні умови, для тестової дози потрібно використовувати розчини, що містять адреналін, адже циркуляторні зміни, спричинені адреналіном, можуть служити попереджувальним сигналом ненавмисної внутрішньосудинної ін'єкції. Слід пам’ятати, що існує імовірність внутрішньосудинної ін'єкції, навіть якщо аспіраційні тести негативні.

Повідомлялося про системні побічні реакції при передозуванні або випадковій внутрішньосудинній ін'єкції місцевих анестезуючих засобів пролонгованої дії із залученням ЦНС і серцево-судинної системи.

Левобупівакаїн необхідно застосовувати з обережністю при станах, пов’язаних з порушеннями функції серцево-судинної системи (див. «Протипоказання»).

Ін'єкція повторних доз місцевих анестезуючих засобів може викликати значне підвищення рівня лікарського засобу в плазмі крові з кожною повторною дозою через повільну акумуляцію лікарського засобу або його метаболітів або сповільнену метаболічну деградацію. Толерантність до підвищеного рівня анестетика в плазмі крові залежить від фізичного стану пацієнта. З обережністю місцеві анестезуючі засоби також мають застосовуватися у хворих з артеріальною гіпотензією, гіповолемією або порушенням серцево-судинної функції, особливо пов’язаної з порушеннями провідності.

Після кожної ін’єкції місцевого анестезуючого засобу необхідний ретельний та постійний моніторинг показників серцево-судинної і дихальної функції (адекватність вентиляції легень) та стану свідомості пацієнта. Лікар повинен пам’ятати, що занепокоєння, тривога, незв'язне мовлення, стан перед непритомністю, оніміння і поколювання рота і губ, металевий присмак у роті, запаморочення, шум у вухах, затуманений зір, тремор, посмикування, депресія або сонливість можуть бути ранніми симптомами токсичної дії на ЦНС.

Місцеві анестезуючі засоби групи амідів, такі як левобупівакаїн, метаболізуються печінкою, тому ці препарати, особливо повторні дози, повинні застосовуватися з обережністю у хворих із захворюваннями печінки. Пацієнти з тяжкими захворюваннями печінки через їхню нездатність адекватно метаболізувати місцеві анестезуючі засоби зазвичай мають більший ризик досягнення токсичних концентрацій у плазмі крові. Також з застереженням місцеві анестезуючі засоби повинні застосовувати хворі із захворюваннями серцево-судинної системи, оскільки вони можуть мати менші компенсаційні резерви щодо функціональних змін, пов’язаних зі збільшенням AV-провідності, спричиненої цими препаратами.

Багато препаратів, що застосовуються для проведення анестезії, вважають потенційними тригерами для розвитку злоякісної гіпертермії. Не відомо, чи викликають розвиток злоякісної гіпертермії локальні анестезуючі засоби групи амідів.

Епідуральна анестезія

Під час епідуральної анестезії левобупівакаїн повинен застосовуватися в наростаючих об’ємах (від 3 до 5 мл) з достатнім інтервалом часу між дозами, щоб виявити токсичні прояви можливої внутрішньосудинної або інтратекальної ін'єкції. Перед та протягом кожної додаткової ін’єкції при тривалому введенні препарату за допомогою катетера необхідне проведення пробної аспірації шприцом. Проте навіть при негативних аспіраційних тестах внутрішньосудинне введення препарату не виключається. При застосуванні епідуральної анестезії рекомендоване спочатку введення тест-дози та спостереження за можливим розвитком побічних реакцій, та за їх відсутності - введення повної дози препарату. Для тест-дози рекомендоване застосування короткодіючого анестезуючого засобу групи амідів, наприклад, лідокаїну (3 мл), для виявлення помилкового інтратекального введення. Інтратекальне введення проявляється протягом декількох хвилин у вигляді симптомів субарахноїдальної блокади (наприклад, знижена чутливість у ділянці сідниць, парез ніг або, у випадку седації пацієнта, - відсутність колінного рефлексу). Помилкове інтратекальне введення місцевих анестезуючих засобів може призвести до високої спинномозкової анестезії з розвитком апное, тяжкої артеріальної гіпотензії і втратою свідомості. Проте існує імовірність внутрішньосудинного або інтратекального введення, навіть якщо результат тест-дози негативний. Сама тест-доза може викликати системну токсичну реакцію, поширену субарахноїдальну блокаду або побічні ефекти з боку серцево-судинної системи.

Епідуральна анальгезія

Існують обмежені дані клінічних випробувань щодо терапії левобупівакаіном для проміжків часу тривалістю більше 24 годин. Наявні постмаркетингові повідомлення про синдром кінського хвоста та події, що свідчать про нейротоксичність (див. Побічні реакції), тимчасово пов'язані з використанням левобупівакаіна протягом 24 години або більше для епідуральної анальгезії. Ці події були більш важкими, а в деяких випадках призводили до постійних наслідків, коли левобупівакаін вводили протягом більше 24 годин. Таким чином, застосування левобупівакаіна не рекомендується протягом 24 годин і більше.

Важливо перед ін’єкцією першої чи наступних доз місцевого анестетика проводити пробну аспірацію крові чи цереброспінальної рідини, щоб уникнути внутрішньосудинного або інтратекального введення анестетика. Проте відсутність крові чи ліквору при пробній аспірації не завжди гарантує відсутність внутрішньосудинного або інтратекального введення. Левобупівакаїн повинен застосовуватися з обережністю у хворих, які одержують інші місцеві анестезуючі засоби або засоби, структурно схожі з місцевими анестетиками групи амідів, оскільки токсичні ефекти цих препаратів потенціюються.

Застосування в ділянці голови і шиї

Малі дози місцевих анестезуючих засобів, введені в ділянку голови і шиї, можуть спричинити побічні реакції, подібні до симптомів системної токсичності, спричинені помилковим внутрішньосудинним введенням великих доз. Ін'єкції в ділянку голови і шиї потребують особливої уваги та обережності. Повідомлялося про втрату орієнтації, судоми, пригнічення дихання та/або дихальну недостатність, збудження або пригнічення серцево-судинної діяльності. Ці реакції можуть виникати у зв’язку з внутрішньоартеріальним введенням місцевого анестезуючого засобу з подальшим ретроградним потраплянням лікарського засобу до мозкового кровообігу. У пацієнтів, яким виконується блокада в ділянку голови та шиї, слід постійно спостерігати за роботою серцево-судинної та дихальної систем. Повинно бути підготовлено необхідне реанімаційне устаткування та підготовлений персонал для надання негайної допомоги у випадку виникнення побічних явищ. Рекомендовані дози не слід перевищувати.

Пацієнти літнього віку

Із загальної кількості пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях левобупівакаїну, 16 % пацієнтів були віком 65 років і старше, а 8 % − 75 років і старше. Не спостерігалося різниці в безпеці та ефективності препарату між цими пацієнтами і пацієнтами молодшого віку. Інші клінічні аспекти, які оцінювалися в цих дослідженнях, не виявили різниці між пацієнтами літнього та молодшого віку, але підвищена чутливість деяких пацієнтів літнього віку не може бути виключена.

Інформація, яку слід надати пацієнтам

Пацієнтів потрібно попередньо повідомити, що вони можуть відчути тимчасову втрату чутливості і моторної активності в анестезованій частині тіла після належного проведення локальної анестезії. Крім того, за необхідності, лікар повинен обговорити також іншу інформацію, включаючи можливу побічну дію левобупівакаїну.

Обробка шкіри та слизових оболонок перед застосуванням лікарського засобу

Дезінфікуючі засоби, що містять важкі метали, які викликають вивільнення іонів (ртуть, цинк, мідь і т.д.), не повинні використовуватися для дезінфекції шкіри та слизових оболонок через ризик виникнення набряку та набухання тканин.

Перед відкриттям ампули левобупівакаїну рекомендована обробка поверхні ампули ватою або марлею, змоченою ізопропіловим спиртом (91 %) або етиловим спиртом (70 %).

Кірокаїн призначений для одноразового застосування та не містить консервантів; залишки розчину в ампулі, що не були використані, повинні бути утилізовані.

Стабільність розчину. Левобупівакаїн, розведений в 0,9 % розчині натрію хлориду від 0,625 мг до 2,5 мг левобупівакаїну в 1 мл, фізично і хімічно стійкий протягом 24 годин при зберіганні при кімнатній температурі у пакетах з полівінілхлориду. При приготуванні розчину повинні бути дотримані правила асептики. Розведений розчин левобупівакаїну використовується в одного пацієнта протягом 24 годин після приготування. Невикористану частину розведеного левобупівакаїну утилізують після кожного використання.

Примітка: препарати для парентерального застосування перевіряються візуально на наявність частинок та зміну кольору перед введенням. Непрозорі розчини та розчини зі зміною кольору не повинні використовуватися.

Термін придатності розчину. Термін придатності після відкриття ампули: препарат повинен бути використаний негайно. Термін придатності після розведення: хімічна і фізична стабільність була підтверджена протягом 7 днів у діапазоні температур 20 – 22 °C. Хімічна і фізична стабільність у розчині з клонідином, морфіном або фентанілом підтверджена протягом 40 годин у діапазоні температур 20 – 22 °C.

З мікробіологічної точки зору, препарат повинен бути використаний негайно. Якщо препарат не використовується негайно, час і умови зберігання не повинні перевищувати 24 години при температурі 2 – 8 °C, якщо тільки розведення не проводилось у спеціальних асептичних умовах.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Левобупівакаїн може мати значний вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Пацієнтів потрібно попередити про необхідність уникати керування автотранспортом або іншими механізмами до зникнення всіх ефектів анестезії та найближчих ефектів хірургічного втручання.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Левобупівакаїн повинен застосовуватися з обережністю у хворих, які одержують інші місцеві анестезуючі засоби або засоби, структурно подібні з місцевими анестетиками групи амідів, адже токсичні ефекти цих препаратів можуть взаємно посилюватись. Дослідження іn vitro вказують, що ізоформа CYP3A4 і ізоформа CYP1A2 сприяють метаболізму левобупівакаїну до дезбутиллевобупівакаїну і 3-гідроксилевобупівакаїну відповідно. Таким чином, супутні лікарські засоби, які метаболізуються цим сімейством ізоферментів, при застосуванні з левобупівакаїном можуть потенційно взаємодіяти з левобупівакаїном. Хоча не проводилися спеціальні клінічні дослідження, імовірно, що на метаболізм левобупівакаїну можуть вплинути відомі індуктори CYP3A4 (наприклад, фенітоїн, фенобарбітал, рифампіцин), інгібітори CYP3A4 (антимікотики групи азолів, наприклад, кетоконазол; певні інгібітори протеаз, наприклад ритонавір; макролідні антибіотики, наприклад, еритроміцин; а також антагоністи кальцієвих каналів, наприклад, верапаміл), індуктори CYP1A2 (омепразол) і інгібітори CYP1A2 (фурафілін і кларитроміцин). Якщо левобупівакаїн одночасно застосовується з інгібіторами CYP3A4 і CYP1A2, доза левобупівакаїну повинна бути змінена, оскільки рівень левобупівакаїну може підвищитися до токсичного.

Левобупівакаїн повинен застосовуватися з обережністю у хворих, які приймають антиаритмічні лікарські засоби, що мають місцеву анестезуючу активність, наприклад, мексилетин, або антиаритмічні засоби ІІІ класу, оскільки їх застосування може бути адитивним.

Фармакологічні властивості

Левобупівакаїн – місцевий анестезуючий засіб класу аміно-амідів. Місцеві анестезуючі засоби блокують виникнення та проведення імпульсів нервом, збільшуючи поріг для електричного збудження в нерві, сповільнюючи поширення імпульсу у нерві і зменшуючи частоту виникнення потенціалу дії. Загалом ефективність анестезії пов’язана з діаметром, мієлінізацією і швидкістю провідності волокон нерва. Клінічно порядок втрати функції нерву наступний: 1) біль; 2) температура; 3) тактильна чутливість;  4) пропріоцепція; 5) скелетно-м'язовий тонус.

Фармакодинаміка.

Левобупівакаїн має ті самі фармакодинамічні властивості, що й інші місцеві анестезуючі засоби. Абсорбція місцевих анестезуючих засобів у системний кровотік може впливати на ЦНС і серцево-судинну систему. Повідомлялося про зміни провідності серця, збудливості, рефрактерності, скорочувальної здатності, периферичного судинного опору при застосуванні препарату у терапевтичних дозах. Токсичні концентрації в крові призводять до погіршення провідності та збудливості серця, що може призвести до передсердно-шлуночкової блокади, шлуночкових аритмій і зупинки серця, іноді з летальним кінцем. Крім того, знижується скорочувальна здатність міокарда і спостерігається розширення периферичних судин, що призводить до зниження серцевого викиду і падіння артеріального тиску.

Внаслідок системної абсорбції, місцеві анестезуючі засоби можуть викликати збудження ЦНС та/або її пригнічення. Збудження ЦНС зазвичай проявляється як занепокоєння, тремор, тремтіння, прогресуючи до конвульсій. Пригнічення ЦНС може призвести до коми та зупинки дихання і серцевої діяльності. Місцеві анестезуючі засоби мають первинний пригнічувальний ефект на проміжний мозок і на вищі мозкові центри. Стадія пригнічення може виникати без попередньої стадії збудження.

У доклінічних фармакологічних дослідженнях, у яких порівнювали левобупівакаїн і бупівакаїн на різних видах тварин, ЦНС-токсичність і кардіотоксичність левобупівакаїну були менше, ніж у бупівакаїну. Аритмогенні ефекти були зафіксовані при введенні більш високих доз левобупівакаїну порівняно з бупівакаїном. Токсична дія обох препаратів на ЦНС пов’язана з більш низькими дозами і меншими концентраціями препаратів у плазмі крові, ніж кардіотоксична дія.

У двох дослідженнях на вівцях при внутрішньовенній інфузії було визначено, що конвульсивні дози левобупівакаїну достовірно вищі, ніж бупівакаїну. При повторному внутрішньовенному болюсному введенні середні (± стандартне відхилення) конвульсивні дози для левобупівакаїну і бупівакаїну становили 9,7 (7,9) мг/кг та 6,1 (3,4) мг/кг відповідно. При цьому середні концентрації у сироватці крові становили 3,2 мкг/мл і 1,6 мкг/мл. У другому дослідженні після 3-хвилинної внутрішньовенної інфузії середня доза, що викликала судоми (95%-й ДІ), для левобупівакаїну становила 101 мг (87 - 116 мг), для бупівакаїну - 79 мг (72 - 87 мг).

Щоб оцінити вплив левобупівакаїну і бупівакаїну на зміни електроенцефалограми (ЕЕГ), добровольцям внутрішньовенно вводилося 40 мг левобупівакаїну чи бупівакаїну у розрахунку, що ця доза нижче порогового рівня, який викликає симптоми з боку ЦНС. У цьому дослідженні левобупівакаїн знижував альфа-активність у парієтальних, скроневих і потиличних долях, але менше, ніж бупівакаїн. Левобупівакаїн не впливав на альфа-активність у лобових і центральних ділянках та не викликав збільшення тета-активності на відміну від бупівакаїну.

В іншому дослідженні 14 суб'єктам внутрішньовенно вводили левобупівакаїн або бупівакаїн у різних дозах до виникнення виражених симптомів з боку ЦНС (оніміння язика, запаморочення, шум у вухах, затуманений зір, посмикування м’язів). Середня доза, при якій виникали симптоми з боку ЦНС, була 56 мг (діапазон 17,5-150 мг) для левобупівакаїну і 48 мг (діапазон 22,5-110 мг) − для бупівакаїну. Первинними кінцевими точками у цьому дослідженні були скорочувальна здатність міокарда та стандартні електрокардіографічні параметри. Обидва препарати викликали минуще збільшення частоти серцевих скорочень, систолічного та діастолічного тиску, але зміни діастолічного тиску були значно менші для левобупівакаїну порівняно з бупівакаїном. За даними трансторакальної ехокардіографії, було виявлено, що левобупівакаїн викликає зменшення ударного об’єму, індексу акселерації, фракції викиду.

Подвійне сліпе рандомізоване дослідження у паралельних групах проводилося із залученням 22 здорових добровольців (чоловіки) з метою порівняння впливу левобупівакаїну і бупівакаїну на показники ЕКГ (дисперсія QT та вольтаж). Мета цього дослідження: визначити ефект левобупівакаїну і бупівакаїну на процеси деполяризації і реполяризації, що оцінювалося за тривалістю інтервалу QRS, вольтажу, дисперсії QT та іншими параметрами ЕКГ. Пацієнти отримували левобупівакаїн чи бупівакаїн у переносимих дозах від 30 до 120 мг. Результати дослідження показали, що десять з одинадцяти суб'єктів, які одержували бупівакаїн, мали симптоми з боку ЦНС, порівняно із шістьма з одинадцяти суб'єктів, які одержали левобупівакаїн. У тих суб'єктів, які одержували більш ніж 75 мг лікарського засобу, максимальні зміни інтервалу QTс, порівняно з базовим, були статистично значно нижчими для левобупівакаїну (3 ± 11 мс), ніж для бупівакаїну (24 ± 17 мс, p=0,022). Інших статистично значущих змін у параметрах ЕКГ зареєстровано не було.

Клінічні дослідження

У цілому було проведено 31 клінічне дослідження з участю 1220 пацієнтів, які отримували левобупівакаїн. Левобупівакаїн вивчався як місцевий анестезуючий засіб, що призначався дорослим пацієнтам для епідуральної блокади при хірургічних втручаннях, включаючи кесарів розтин; для блокади периферичних нервів, а також для післяопераційного знеболення. Клінічні дослідження продемонстрували, що левобупівакаїн і бупівакаїн мають подібні анестезуючі ефекти.

Епідуральне введення при кесаревому розтині

У рандомізованому подвійному сліпому порівняльному дослідженні левобупівакаїн і бупівакаїн (0,5 %) оцінювалися як препарати для епідуральної блокади у 62 пацієнток, яким проводився кесарів розтин. Середній час (± стандартне відхилення) до виникнення сенсорного блоку, що вимірювався на рівні T4 - T6, був 10±8 хвилин для левобупівакаїну і 6±4 хвилини− для бупівакаїну. Середня тривалість сенсорної блокади і моторного блоку була 8±1 і 4±1 год для левобупівакаїну та 7±1 і 4±1 год − для бупівакаїну відповідно. У 94% пацієнтів, що одержували левобупівакаїн, і у 100 % пацієнтів, що одержували бупівакаїн, був досягнутий необхідний рівень блокади для хірургічного втручання. В іншому випробуванні епідуральне введення левобупівакаїну було порівняно із бупівакаїном для проведення кесарева розтину у 62 жінок. Середній час до виникнення сенсорного блоку на рівні Т4-Т6 для левобупівакаїну і бупівакаїну становив 10 ± 7 хвилин і 9 ± 7 хвилин відповідно. У 94 % пацієнтів із групи левобупівакаїну і у 91 % пацієнтів групи бупівакаїну було досягнуто необхідного для хірургічного втручання рівня білатеральної блокади. Середній час до повного зникнення сенсорної блокади становив 8 ± 2 години для обох препаратів.

Епідуральне введення при пологах

У подвійному сліпому рандомізованому дослідженні 0,25% левобупівакаїн вводили через епідуральний катетер окремими болюсними ін’єкціями у 68 пацієнток протягом пологів порівняно з 0,25% бупівакаїном. Середня тривалість знеболення у групі пацієнтів, які одержували 0,25 % левобупівакаїн, становила 49 хвилина, у пацієнтів групи бупівакаїну - 51 хвилину. Після першого введення 91 % пацієнтів, які одержували левобупівакаїн, і 90 % пацієнтів, які одержували бупівакаїн, досягли потрібного знеболення.

Епідуральне введення для хірургічного втручання

У рандомізованому подвійному сліпому дослідженні з участю 85 пацієнтів, яким проводилася операція на нижніх кінцівках або на органах черевної порожнини левобупівакаїн 0,5 % і 0,75 % вводився епідурально порівняно з бупівакаїном. Достатня для хірургічного втручання анестезія була досягнута майже у всіх пацієнтів в обох групах. У хворих, яким проводилася операція на  органах черевної порожнини, середній час (± стандартне відхілення) до виникнення сенсорної блокади становив 14 ± 6 хвилин для левобупівакаїну і 14 ± 10 хвилин − для бупівакаїну. Час до повного зникнення анестезії становив 551 ± 88 хвилин для левобупівакаїну і 506 ± 71 хвилин − для бупівакаїну.

Післяопераційне знеболення

Післяопераційне знеболення за допомогою левобупівакаїну було оцінене у 324 пацієнтів у чотирьох дослідженнях, з яких в одному дослідженні порівнювалися різні концентрації левобупівакаїну та в трьох дослідженнях левобупівакаїн оцінювався у комбінації з епідуральним введенням фентанілу, морфіну або клонідину. Призначення левобупівакаїну у концентраціях 0,0625 %, 0,125 % і 0,25 % хворим для ортопедичного хірургічного втручання показало більшу ефективність найвищої концентрації препарату у порівнянні з іншими концентраціями. У дослідженнях комбінації левобупівакаїну з епідуральним введенням фентанілу, морфіну  або клонідину, 0,125 % левобупівакаїн призначався у комбінації з 4 мкг/мл фентанілу, 0,125 % левобупівакаїн - з клонідином 50 мкг/год при ортопедичній хірургії та 0,25 % левобупівакаїн - з 0,005 % морфіном при абдомінальній хірургії. У цих дослідженнях параметром ефективності був час до запиту на знеболення протягом 24-годинної епідуральної інфузії.

У цих дослідженнях показано, що комбінована терапія забезпечувала ефективніше знеболення порівняно з монотерапією клонідином, опіоїдами або місцевим анестетиком.

Досвід щодо безпеки застосування левобупівакаїну протягом більше ніж 24 години обмежений. Тому не рекомендується застосовувати левобупівакаїн протягом більше ніж 24 години.

Блокада периферичних нервів

Анестезуючі властивості левобупівакаїну оцінювалися для блокади периферичних нервів. Ці клінічні дослідження включали блокаду плечового сплетення (надключичний доступ), інфільтраційну анестезію (при паховій килі) і перибульбарну блокаду.

Блокада плечового сплетення

Левобупівакаїн (0,25 % і 0,5 %) досліджувався порівняно з 0,5 % бупівакаїном у 74 пацієнтів, яким проводилася блокада плечового сплетення з надключичного доступу для елективної хірургії. У групі, що одержувала 0,25 % левобупівакаїн, 68 % пацієнтів досягли задовільного рівня блокади, у групі 0,5 % левобупівакаїну - 81 % пацієнтів досяг задовільного рівня блокади для хірургічного втручання. У групі 0,5 % бупівакаїну - 74 % пацієнтів досягли задовільного рівня блокади для хірургії.

Інфільтраційна анестезія

Левобупівакаїн (0,25 %) був оцінений у двох рандомізованих подвійних сліпих клінічних дослідженнях порівняно з бупівакаїном у 68 пацієнтів з паховою килею для інфільтраційної анестезії під час хірургічного втручання і для післяопераційного знеболення. Чіткої різниці між групами не було виявлено.

Перибульбарна анестезія

Два клінічних дослідження проводилися з метою оцінити ефективність 0,75 % левобупівакаїну і бупівакаїну у 110 пацієнтів для перибульбарної блокади під час хірургічного втручання на передній камері ока, включаючи хірургічне лікування катаракти, глаукоми, трансплантацію, а також для післяопераційного знеболення. У першому дослідженні перибульбарне введення 10 мл 0,75 % левобупівакаїну або бупівакаїну забезпечувало необхідний для операції рівень блокади у середньому протягом десяти хвилин. У другому дослідженні ретробульбарне введення 5 мл 0,75 % левобупівакаїну або бупівакаїну забезпечувало адекватну анестезію протягом двох хвилин для обох препаратів. Про наявність післяопераційного болю повідомляли менш ніж 10 % пацієнтів обох груп.

Фармакокінетика.

Концентрація левобупівакаїну в плазмі після терапевтичного введення залежить від дози і шляху введення, оскільки абсорбція препарату залежить від ступеня васкуляризації тканин у місці введення. Максимальний рівень препарату в плазмі крові досягається протягом приблизно 30 хвилин після епідурального введення; доза до 150 мг створює середні рівні Cmax до 1,2 мкг/мл.

У дослідженннях  in vitro зв'язування левобупівакаїну з білками плазми перевищувало 97 % при концентраціях 0,1 - 1 мкг/мл. Зв’язування левобупівакаїну з клітинами крові людини дуже низьке (від 0 до 2 %) в діапазоні концентрацій від 0,01 до 1 мкг/мл і збільшується до 32 % при концентрації 10 мкг/мл. Об’єм розподілу левобупівакаїну після внутрішньовенного введення становить 67 літрів.

Таблиця 3

Після внутрішньовенної інфузії еквівалентних доз левобупівакаїну і бупівакаїну значення середнього кліренсу, об’єму розподілу і періоду напіввиведення були подібними. Після введення левобупівакаїну не було виявлено R (+)-бупівакаїну на рівні, який піддається виявленню.

При порівнянні параметрів AUC і Cmax для левобупівакаїну і бупівакаїну у двох клінічних дослідженнях (фаза ІІІ) було встановлено, що при нетривалому призначенні ці два лікарські засоби не відрізняються між собою за показником Cmax та за загальним вмістом у плазмі крові. Значення, отримані в цих дослідженнях, дещо відрізнялися, ймовірно, через різницю в місцях введення, об’ємі, загальній дозі, застосованих у кожному з цих досліджень. Ці дані дозволяють припустити, що левобупівакаїн і бупівакаїн мають подібний фармакокінетичний профіль. Фармакокінетичні дані з двох досліджень (фаза III) наведені в таблиці 4.

Таблиця 4

Середні значення  Cmax і AUC _0-24 для 0,5% і 0,75% левобупівакаїну, введеного епідурально в дозах 75 мг і 112,5 мг відповідно, були приблизно пропорційні дозі. Так само для левобупівакаїну в концентрації 0,25 % і 0,5 %, введеного для блокади плечового сплетення в дозах 1 мг/кг і 2 мг/кг відповідно, середні значення Cmax і AUC_0-24 левобупівакаїну були приблизно пропорційні дозі.

Левобупівакаїн екстенсивно метаболізується, незмінений левобупівакаїн в сечі і калі не виявляється. Радіоізотопні дослідження левобупівакаїну [¹⁴C] in vitro показали, що ізоформа CYP3A4 і ізоформа CYP1A2 індукують метаболізм левобупівакаїну до дезбутил- левобупівакаїну і 3-гідроксилевобупівакаїну, відповідно. У дослідах in vivo показано, що 3-гідроксилевобупівакаїн проходить подальше перетворення до глюкуроніду та сульфатних сполук. Метаболічна інверсія левобупівакаїну до R (+)-бупівакаїну не підтверджується у дослідах  in vitro і in vivo.

Після внутрішньовенного введення міченої ізотопом дози левобупівакаїну 95 % цієї дози було виявлено в сечі і калі через 48 годин. З цих 95 % приблизно 71 % було виявлено у сечі, а 24 % - у калі. Середній період напіввиведення загальної радіоактивності в плазмі був 3,3 години. Середній кліренс і кінцевий період напіврозпаду левобупівакаїну після внутрішньовенної інфузії були 39 л/год і 1,3 години, відповідно.

Люди літнього віку

Існує деяка різниця в параметрах T_max, C_max і AUC у пацієнтів різних вікових груп (між віковими групами < 65, 65 - 75, і > 75 років), однак ця різниця є незначною і залежить від місця ін’єкції.

Стать

Через невелику кількість суб'єктів у кожній з чоловічих і жіночих груп та різних шляхів уведення (дані не могли бути оцінені) у різних дослідженнях оцінити статеву різницю фармакокінетичних параметрів левобупівакаїну неможливо.

Педіатрія

Відсутні фармакокінетичні дані левобупівакаїну у дітей.

Вагітність

Відношення концентрацій левобупівакаїну у пупковій вені та крові матері знаходиться в діапазоні 0,252-0,303 (після епідурального введення левобупівакаїну для кесарева розтину). Ці значення - у межах діапазону, що зазвичай реєструється для бупівакаїну.

Період годування груддю

Левобупівакаїн слід призначати з обережністю жінкам, які годують груддю, оскільки деяка кількість місцевого анестезуючого засобу виділяється у грудне молоко. Екскреція левобупівакаїну або його метаболітів у грудне молоко людини не вивчалася.

Ниркова недостатність

Не проводилися спеціальні дослідження левобупівакаїну у хворих з нирковою недостатністю. Незмінний левобупівакаїн не виділяється із сечею. Хоча не існує доказів, що левобупівакаїн накопичується у хворих з нирковою недостатністю, але деякі з його метаболітів можуть акумулюватися в організмі, оскільки вони в першу чергу екскретуються нирками.

Печінкова недостатність

Не проводилися спеціальні дослідження левобупівакаїну у хворих з печінковою недостатністю. Левобупівакаїн виводиться насамперед за допомогою печінкового метаболізму, тому зміни функції печінки можуть мати суттєві наслідки. Левобупівакаїн повинен застосовуватися з обережністю у хворих з тяжкими хворобами печінки, та необхідне зменшення дози при повторному призначенні через порушення елімінації препарату.

Основні фізико-хімічні властивості

прозорий безбарвний розчин, практично вільний від часток.

Несумісність

Левобупівакаїн не сумісний з лужними розчинами, які мають рН, що перевищує 8,5. Дослідження показали, що левобупівакаїн сумісний з 0,9 % натрієм хлоридом для ін'єкцій та з морфіном, фентанілом і клонідином, розведеними у фізіологічному розчині. Дослідження сумісності з іншими препаратами для парентерального введення не проводилися.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 °С.

Упаковка

По 10 мл в ампулі з поліпропілену, по 10 ампул у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Нікомед Фарма АС, Норвегія; Абботт С.р.л., Італія/ Nycomed Pharma AS, Norway; Abbott S.r.l., Italy.

Місцезнаходження

Сольбервеген 5, НО-2409 Ельверум, Норвегія; Віа Понтіна, КМ 52, 04010 Камповерде ді Апріліа ЛТ, Італія / Solbærvegen 5, NO-2409 Elverum, Norway;Via Pontina, KM 52, 04010 Campoverde di Aprilia LT, Italy.