Кетек

Загальна характеристика

міжнародна назва: телітроміцин;

Основні фізико-хімічні властивості

таблетки овальної форми, світло-оранжевого кольору, з тисненням: з одного боку – H3647, з іншого - 400;

Склад

1 таблетка (розміром 13.9 мм Х 8.7 мм) містить 400 мг телітроміцину;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, повідон К25, магнію стеарат, гіпромелоза 6 сп, макрогол 8000, титану діоксид (E171), тальк, заліза оксид жовтий (E172), заліза оксид червоний (E172).

Форма випуску

Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Антибактеріальні засоби для системного застосування. Код АТС J01F A15.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка: телітроміцин є напівсинтетичним похідним еритроміцину А, належить до кетолідів – антибактеріальних препаратів нового класу, які є похідними макролідів.

Телітроміцин гальмує синтез протеїнів, діючи на рівні рибосом. Афінність телітроміцину до бактеріальної рибосомної субодиниці у 10 разів вища, ніж в еритроміцину А відносно еритроміцинчутливих штамів. Для штамів, стійких до еритроміцину А за рахунок наявності механізму резистентності MLS_B, афінність телітроміцину до 50S бактеріальної субодиниці у 20 разів вища у порівнянні з еритроміцином А.

Телітроміцин впливає на рибосомну трансляцію на рівні 23S рибосомальної РНК, де він взаємодіє з доменом V та ІІ. Крім того, телітроміцин може блокувати утворення 50S та 30S рибосомальних субодиниць.

• ;Чутливі до телітроміцину такі аеробні грампозитивні бактерії як:

Corynebacterium diphtheriae

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus, включаючи чутливі або стійкі до метициліну і еритроміцину A.

Streptococcus pneumoniae, чутливі або стійкі до пеніциліну G і чутливі або стійкі* до еритроміцину A

Streptococcus pyogenes*

Streptococcus agalactiae

Стрептококи групи viridans

Стрептококи груп C і G* Лансфільда

Коагулаза-негативні стафілококи (включаючи штами, чутливі до метициліну і еритроміцину A)

• ;Аеробні грамнегативні бактерії

Haemophilus influenzae* (включаючи штами, що виробляють ß-лактамазу)

Moraxella catarrhalis* (включаючи штами, що виробляють ß-лактамазу)

Bordetella pertussis

Neisseria meningitidis

• ;Анаеробні бактерії

Porphyromonas spp.

Prevotella spp.

Peptostreptococcus spp.

• ;Інші

Legionella pneumophila*

Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae*

Chlamydophila (Chlamydia) psittaci

Mycoplasma pneumoniae*

Coxiella burnetii

Borrelia spp.

Rickettsia spp

Телітроміцин досягає високих концентрацій у фагоцитах і має протибактеріальну дію проти таких внутрішньоклітинних патогенів, як Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae, Legionella pneumophila і таких мікроорганізмів, як Mycoplasma pneumoniae. В лабораторних умовах телітроміцин показує бактерицидну дію на Streptococcus pneumoniae (включаючи штами, стійкі до пеніциліну G і еритроміцину A), Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae і Legionella pneumophila.

Дія телітроміцину проти S. pneumoniae не залежить від чутливості ізолятів до інших класів протибактеріальних речовин, наприклад, пеніцилінів, цефалоспоринів, макролідів, котримазолу, тетрациклінів і фторхінолонів. Телітроміцин також має посилену дію проти S. pneumoniae з прихованим механізмом стійкості до еритроміцину A.

Стійкі до телітроміцину такі мікроорганізми як:

Staphylococcus aureus, стійкі до еритроміцину A через встановлений механізм

Enterobacteriaceae

Acinetobacter spp.

Pseudomonas aeruginosa

Bacteroides fragilis

Переважання стійкості може змінюватися географічно і з часом дії на певних різновидів, тому бажане отримання місцевої інформації про стійкість, особливо при лікуванні тяжких інфекційних захворювань. Представлена інформація надає тільки приблизні вказівки щодо вірогідності того, чи будуть мікроорганізми чутливі до телітроміцину.

*Клінічна ефективність була показана для чутливих ізолятів при підтверджених клінічних показаннях.

Рекомендованими контрольними точками МІС для телітроміцину, які відокремлюють чутливі організми від організмів з проміжною чутливістю і організми з проміжною чутливістю — від стійких організмів, наступні:

S. pneumoniae та інші: чутливі ≤ 1 мг/л; стійкі > 4 мг/л

H. influenzae: чутливі ≤ 2 мг/л; стійкі > 8 мг/л

Резистентність

Телітроміцин не викликає стійкості MLS_B в лабораторних умовах у штамів S. aureus, S. pneumoniae і S. pyogenes, ця властивість пов‘язана з його 3-кетоновою функцією. Було показано в лабораторних умовах, що стійкість до телітроміцину через спонтанні мутації трапляється рідко.

Вплив на мікрофлору ротової порожнини та кишечника. У здорових добровольців, при застосуванні 800 мг телітроміцину на добу порівняно з 500 мг кларитроміцину 2 рази на добу протягом 10 днів спостерігалося однаково звортне зменшення кількості нормальної мікрофлори ротової порожнини та кишечника. На відміну від кларитроміцину в слині пацієнтів, які лікувалися телітроміцином, не виникало стійких штамів альфа-стрептококів.

Фармакокінетика.

Поглинання. Телітроміцин швидко поглинається після перорального прийому. Після прийому однієї дози у 800 мг його абсолютна біологічна засвоюваність як у молодих, так і у старших людей становить 57 %.

Швидкість і ступінь поглинання не залежить від прийому їжі, тому телітроміцин можна приймати без урахування прийому їжі.

У здорових суб‘єктів пікові рівні плазми, які становлять приблизно 2 мг/л телітроміцину, досягаються в середньому протягом однієї години після перорального прийому дози у 800 мг.

Стійкі мінімальні значення концентрації в плазмі досягаються протягом 2-3 днів при прийомі телітроміцину у дозі 800 мг один раз на добу. У стані стабільності AUC збільшується приблизно у 1,5 раза порівняно з прийомом однієї дози. Середній час напіввиведення препарату - 10 годин.

У пацієнтів середнє пікове і мінімальне значення концентрації плазми становили 2,9 мкг/мл (+1,55), (n = 219) і 0,2 мкг/мл (+0,22), (n = 204) відповідно через 3-5 днів після прийому препарату у дозі 800 мг один раз на добу.

Розподіл

Зв`язування з протеїнами сироватки крові становить приблизно 60-70%. Зв‘язування з протеїнами у людей похилого віку і у пацієнтів з печінковою недостатністю не змінюється.

Концентрації телітроміцину, які спостерігалися в тканинах органів дихання, в лейкоцитах і альвеолярних макрофагах, вищі від МІС для телітроміцину при застосуванні щодо визначених респіраторних патогенів. Препарат через 48 годин після прийому дози залишався в рідині епітеліального шару і альвеолярних макрофагах.

Телітроміцин досягає високих рівнів концентрації у лейкоцитах і виводиться з них повільніше, ніж з плазми. Середні концентрації телітроміцину в лейкоцитах досягали пікового значення 72,1 мкг/мл через 6 годин і залишалися на рівні 14,1 мкг/мл через 24 години після 5 днів регулярного прийому дози в 600 мг один раз на добу. Через 10 днів при регулярному прийомі дози у 600 мг один раз на добу концентрації у лейкоцитах залишалися на рівні 8,9 мкг/мл через 48 годин після прийому останньої дози. Високі концентрації досягалися у лейкоцитах і альвеолярних макрофагах, що може пов‘язуватися з надходженням препарату до тканин із запаленням.

Метаболізм

Телітроміцин метаболізується переважно в печінці. Після перорального прийому дві третини дози виводяться у вигляді метаболітів та одна третина – у незміненому вигляді. Основна циркулююча в крові речовина – телітроміцин. Основний метаболіт становить 12,6% від концентрації телітроміцину та має меншу антибактеріальну активність, ніж телітроміцин. Вміст інших метаболітів у плазмі, сечі та калі такий самий або менше 3% від концентрації телітроміцину в плазмі.

Телітроміцин метаболізується як CYP450 ізоферментами, так і не-CYP ферментами. Основний фермент CYP450, який бере участь у метаболізмі телітроміцину, це CYРЗА4. Телітроміцин є інгітором CYРЗА4 та CYP2D6, але характеризується відсутністю або обмеженим впливом на CYPIA, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 та 2E1.

Виведення

Після перорального прийому телітроміцину, міченого радіоактивним ізотопом, 76% міченого препарату було виділено з калом, 17% - із сечею. Приблизно одна третина телітроміцину виводиться у незмін