Капидин

Склад

діюча речовина: 1 таблетка містить 10 мг або 20 мг лерканідіпіну гідрохлориду;

допоміжні речовини: магнію стеарат, повідон, натрію крохмальгліколят (тип А), лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, для дозування 10 мг – Opadry II Жовтий 85F32553 (що містить: спирт полівініловий частково гідролізований, титану діоксид (Е 171), макрогол, тальк, заліза оксид жовтий (Е 172)); для дозування 20 мг – Opadry II Рожевий 85F34564 (що містить: спирт полівініловий частково гідролізований, титану діоксид (Е 171), макрогол, тальк, заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172)).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Селективні антагоністи кальцію з переважною дією на судини. Код АТС С08С А13. 

Показання

Есенціальна гіпертензія легкого або помірного ступеня.

Протипоказання

• Підвищена чутливість до лерканідипіну чи інших дигідропіридинів або до будь-якого компонента препарату;
• обструкція судин, що виходять з лівого шлуночка;
• нелікована застійна серцева недостатність;
• нестабільна стенокардія;
• тяжка дисфункція печінки та нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв);
• нещодавно перенесений інфаркт міокарда ( період протягом 1 місяця);
• одночасне застосування з інгібіторами CYP ЗА4, циклоспорином, грейпфрутовим соком;
• не призначають жінкам репродуктивного віку, якщо вони мають бажання завагітніти або не застосовують ефективну контрацепцію.

Спосіб застосування та дози

Застосовують дорослим внутрішньо.

Рекомендована доза становить 10 мг один раз на добу не менше ніж за 15 хвилин до прийому їжі; залежно від індивідуальної чутливості пацієнта дозу можна збільшити до максимальної добової дози 20 мг.

Титрувати дозу потрібно поступово, оскільки максимальна антигіпертензивна дія розвивається після 2 тижнів лікування.

Для деяких пацієнтів, артеріальна гіпертензія у яких не контролюється належним чином монотерапією антигіпертензивним засобом, може бути корисним додавання до терапії лерканідипіном блокатора бета-адренорецепторів, діуретика (гідрохлоротіазиду) або інгібітору ангіотензинперетворюючого ферменту.

Згідно з дослідженням залежності доза-ефект, крива різко піднімається вверх і утворює плато на дозах від 20 до 30 мг, тому малоймовірно, що зі збільшенням дози (≥ 20 мг на добу) ефективність зростатиме, тоді як побічні ефекти при цьому можуть посилюватися.

Пацієнти літнього віку

Хоча фармакокінетичні дані і досвід клінічного застосування вказують на те, що потреби в коригуванні добової дози для таких пацієнтів немає, на початку лікування пацієнтів літнього віку слід дотримуватися особливої обережності.

Ниркова або печінкова недостатність

На початку лікування пацієнтів з легким або середнім ступенем порушення функції нирок або печінки слід дотримуватися особливої обережності. Хоча пацієнти цих підгруп можуть задовільно переносити звичайні рекомендовані дози препарату, збільшувати для них дозу до 20 мг на добу потрібно здійснюватися з обережністю. У пацієнтів з порушенням функції печінки антигіпертензивний ефект може посилюватися і, відповідно, слід зважувати доцільність коригування дози.

Лерканідипін не рекомендується до застосування пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю або тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

Таблетки повинні прийматися з невеликою кількістю води принаймні за 15 хвилин до прийому їжі.

Побічні реакції

За результатами досліджень і постмаркетингового нагляду повідомлялося про нижчезазначені побічні ефекти.

Оцінка частоти виникнення побічних реакцій:

дуже часто: ≥1/10;

часто: від ≥ 1/100 до < 1/10;

нечасто: від ≥ 1/1000 до < 1/100;

рідко: від ≥ 1/10 000 до < 1/1000;

дуже рідко: < 1/10 000;

частота невідома: неможливо оцінити за доступними даними.

Лерканідипін не чинить негативного впливу на рівень цукру в крові або рівні ліпідів у сироватці крові.

Під час післяреєстраційного застосування спостерігалися поодинокі (< 1/10 000 пацієнтів) небажані реакції: гіпертрофічний гінгівіт, оборотне збільшення рівня печінкових трансаміназ у сироватці крові, артеріальна гіпотензія, збільшення частоти сечовиділення, біль у грудях.

Застосування деяких дигідропіридинів може іноді призводити до прекардіального болю або стенокардії, у виняткових випадках у пацієнтів зі стенокардією може збільшитися частота, тривалість або тяжкість нападів, можуть відзначатися окремі випадки інфаркту міокарда.

Передозування

Під час постмаркетингового застосування було повідомлено про 3 випадки передозування.

При передозуванні можлива надмірна периферична вазодилатація з вираженою артеріальною гіпотензією і рефлекторною тахікардією. У випадку тяжкої артеріальної гіпотензії, брадикардії і втрати свідомості може бути корисною серцево-судинна підтримка з внутрішньовенним введенням атропіну для усунення брадикардії.

З огляду на подовжений фармакологічний ефект лерканідипіну важливо, щоб стан серцево-судинної діяльності пацієнтів, які прийняли надмірну дозу препарату, контролювався принаймні протягом 24 годин. Інформації про доцільність проведення діалізу у таких випадках немає. Оскільки діюча речовина високоліпофільна, то найвірогідніше, що її рівні в плазмі крові не визначають тривалості періоду ризику і діаліз може бути неефективним.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Досвід клінічного застосування в період вагітності та годування груддю відсутній. Оскільки інші дигідропіридини виявили тератогенний ефект у дослідах на тваринах, препарат не рекомендовано застосовувати вагітним або жінкам репродуктивного віку, якщо вони мають бажання завагітніти або не застосовують ефективну контрацепцію.

Годування груддю

У зв’язку з високою ліпофільністю лерканідипіну можливе його проникнення у грудне молоко. У зв'язку з цим препарат не слід приймати жінкам, які годують груддю.

Діти

Застосування препарату пацієнтам віком до 18 років не рекомендовано у зв’язку з відсутністю клінічного досвіду.

Особливості застосування

Синдром слабкості синусового вузла

При застосуванні лерканідипіну пацієнтам із синдромом слабкості синусового вузла слід дотримуватися особливої обережності (якщо не встановлений штучний водій ритму). Хоча в ході досліджень, які проводилися з контролем гемодинаміки, випадків порушення функції шлуночків на тлі прийому препарату виявлено не було, дотримання обережності необхідне і при застосуванні препарату пацієнтам з дисфункцією лівого шлуночка. Існують дані, які вказують на те, що застосування деяких дигідропіридинів короткої дії може асоціюватися з підвищенням серцево-судинного ризику в пацієнтів з ішемічною хворобою серця. Хоча лерканідипін і має тривалу дію, слід дотримуватися обережності при його застосуванні таким пацієнтам.

Стенокардія

Деякі дигідропіридини в рідкісних випадках можуть призводити до виникнення прекардіального болю або стенокардії. В дуже рідкісних випадках у пацієнтів з попередньо існуючою стенокардією можуть збільшуватися частота, тривалість або тяжкість цих нападів.

Можуть спостерігатися поодинокі випадки розвитку інфаркту міокарда.

Застосування при порушенні функції нирок або печінки

На початку лікування пацієнтів з легким або середнім ступенем порушення функції нирок або печінки слід дотримуватися особливої обережності. Хоча пацієнти цих підгруп можуть задовільно переносити звичайні рекомендовані дози препарату, збільшувати для них дози до 20 мг на добу потрібно з обережністю. У пацієнтів з порушенням функції печінки антигіпертензивний ефект може посилюватися і, відповідно, слід зважувати доцільність коригування дози.

Лерканідипін не рекомендується для застосування пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю або тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

Слід уникати вживання алкогольних напоїв, оскільки вони можуть потенціювати дію вазодилатуючих антигіпертензивних засобів.

Індуктори CYP3A4

Такі індуктори CYP3A4, як антиконвульсанти (наприклад фенітоїн, карбамазепін) і рифампіцин, можуть зменшувати рівень лерканідипіну в плазмі крові, через що ефективність лерканідипіну може бути меншою від очікуваної.

Цей лікарський засіб містить лактози моногідрат, і тому його не слід призначати пацієнтам з недостатністю лактази Лаппа, галактоземією або синдромом мальабсорбції глюкози/галактози.

Капідін застосовують хворим літнього віку, але потрібно виявити обережність на початку лікування.

Анестезіолога потрібно проінформувати про те, що хворий приймає лерканідипін.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Слід дотримуватися обережності, оскільки може виникати запаморочення, слабкість, втомлюваність і в рідкісних випадках – сонливість. При цих станах керування автотранспортом чи робота з іншими механізмами протипоказані.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Метаболічні взаємодії

Відомо, що лерканідипін метаболізується ферментом CYP3A4 і, таким чином, інгібітори і індуктори CYP3A4, призначені одночасно, можуть впливати на метаболізм і елімінацію лерканідипіну.

Інгібітори CYP3A4

Слід уникати одночасного застосування лерканідипіну з інгібіторами CYP3A4 (наприклад з кетоконазолом, ітраконазолом, ритонавіром, еритроміцином, тролеандоміцином).

Результати дослідження взаємодії з потужним інгібітором CYP3A4 кетоконазолом показали істотне підвищення рівнів лерканідипіну в плазмі крові (збільшення AUC еутомера S-лерканідипіну у 15 разів і збільшення його C_max у 8 разів).

При одночасному застосуванні лерканідипіну і циклоспорину спостерігалися підвищені рівні обох цих препаратів у плазмі крові. Результати дослідження, проведеного за участю молодих здорових добровольців, показали, що при застосуванні циклоспорину через 3 години після прийому лерканідипіну рівні лерканідипіну в плазмі крові не змінювалися, тоді як показник AUC циклоспорину зростав на 27 %. Однак спільне застосування лерканідипіну і циклоспорину спричинювало збільшення рівнів лерканідипіну в плазмі крові у 3 рази і збільшення AUC циклоспорину на 21%. Циклоспорин і лерканідипін не слід застосовувати разом.

Як і інші дигідропіридини, лерканідипін чутливий до інгібування метаболізму грейпфрутовим соком з відповідним зростанням його системної доступності і посиленням гіпотензивного ефекту. Лерканідипін не слід приймати разом із грейпфрутовим соком.

При одночасному пероральному застосуванні лерканідипіну в дозі 20 мг разом з мідазоламом добровольцям літнього віку всмоктування лерканідипіну збільшувалося (приблизно на 40 %), а швидкість всмоктування зменшувалася (значення t_max досягалося з затримкою від 1,75 до 3 годин). Концентрації мідазоламу не змінювалися.

Індуктори CYP3A4

Спільне застосування лерканідипіну з такими індукторами CYP3A4, як антиконвульсанти (наприклад фенітоїн, карбамазепін) і рифампіцин, потребує обережності, оскільки антигіпертензивний ефект може послаблюватися, і артеріальний тиск необхідно контролювати частіше, ніж зазвичай.

Субстрати CYP3A4

Одночасне призначення 20 мг лерканідипіну в пацієнтів, які отримують постійне лікування b-метилдигоксином, показало відсутність ознак фармакокінетичної взаємодії. У здорових добровольців, які лікувалися дигоксином, після прийому дози 20 мг лерканідипіну натще спостерігалося середнє підвищення C_max дигоксину на 33 %, тоді як AUC і нирковий кліренс суттєво не змінювалися. Пацієнти, які одночасно отримують лікування дигоксином, повинні підлягати ретельному клінічному моніторингу щодо появи проявів токсичності дигоксину.

Одночасне застосування циметидину в дозі 800 мг на добу істотного впливу на рівні лерканідипіну в плазмі крові не чинить, проте при вищих дозах слід дотримуватися обережності, оскільки біодоступність і гіпотензивний ефект лерканідипіну можуть збільшуватися.

Результати дослідження взаємодії з флуоксетином (інгібітором CYP2D6 і CYP3A4), яке проводилося за участю добровольців віком 65 ± 7 років (середнє значення ± стандартне відхилення), показали відсутність клінічно значущих змін фармакокінетики лерканідипіну.

Спільне застосування натще 20 мг лерканідипіну з варфарином у здорових добровольців фармакокінетики варфарину не змінювало.

Слід дотримуватися обережності при спільному застосуванні лерканідипіну з іншими субстратами CYP3A4, такими як терфенадин, астемізол, протиаритмічні препарати III класу, наприклад аміодарон і хінідин.

Алкогольні напої

Слід уникати вживання алкогольних напоїв, оскільки вони можуть потенціювати дію вазодилатуючих антигіпертензивних засобів.

Інші форми взаємодії

Коли лерканідипін приймався одночасно з метопрололом (β-блокатором, який виводиться головним чином печінкою), біодоступність метопрололу не змінювалася, тоді як біодоступність лерканідипіну зменшувалася на 50 %. Цей ефект може бути обумовлений зменшенням кровотоку в печінці, спричиненого β-блокаторами, і тому може виникати при застосуванні і інших засобів цього класу. Таким чином, лерканідипін можна безпечно застосовувати з блокаторами бета-адренорецепторів, проте може бути потрібним коригування його дози.

При багатократному прийомі лерканідипіну у дозі 20 мг спільно з 40 мг симвастатину показник AUC лерканідипіну істотно не змінювався, тоді як показник AUC симвастатину зростав на 56 %, а показник AUC його активного метаболіту β-гідроксикислоти – на 28 %. Малоймовірно, що такі зміни мають якусь клінічну значущість. При застосуванні лерканідипіну вранці, а симвастатину ввечері, як показано для цього засобу, взаємодія між цими препаратами не очікується.

Лерканідипін безпечно застосовувався з діуретиками та інгібіторами АПФ.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Лерканідипін — це блокатор кальцієвих каналів дигідропіридинової групи, який інгібує трансмембранний вхід кальцію у клітини міокарда і гладкої мускулатури. Механізм його антигіпертензивної дії обумовлений прямим ефектом релаксації гладкої мускулатури судин, що зменшує загальний периферичний опір. Незважаючи на його короткий фармакокінетичний період напіввиведення з плазми крові, лерканідипін забезпечує тривалу антигіпертензивну дію завдяки своєму високому коефіцієнту мембранного розподілу, і він позбавлений негативних інотропних ефектів у зв’язку зі своєю високою судинною селективністю.

Оскільки вазодилатація, обумовлена лерканідипіном, відбувається поступово, то на тлі прийому цього препарату у пацієнтів з артеріальною гіпертензією випадки гострої гіпотензії з рефлекторною тахікардією спостерігаються рідко.

Як і в інших асиметричних 1,4-дигідропіридинів, антигіпертензивна активність лерканідипіну обумовлена головним чином його (S)-енантіомером.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Лерканідипін повністю всмоктується після перорального прийому у дозах 10 і 20 мг, і його максимальні рівні в плазмі крові, які становлять відповідно 3,30 нг/мл ± 2,09 с.в. і 7,66 нг/мл ± 5,90 с.в., досягаються приблизно через 1,5-3 години після прийому дози.

Два енантіомери лерканідипіну мають схожий профіль рівня в плазмі крові: у них однаковий час до досягнення максимальної концентрації в плазмі крові; максимальна концентрація в плазмі крові і AUC в середньому у 1,2 раза більші у (S)-енантіомера; і у обох енантіомерів майже однакові періоди напіввиведення. Інтерконверсія енантіомерів in vivo не спостерігалася.

У зв’язку з високим рівнем пресистемного метаболізму препарату абсолютна біодоступність лерканідипіну після його перорального застосування після прийому їжі становить приблизно 10 %, хоча вона і відновлюється до 1/3, коли препарат приймають здорові добровольці натще.

Пероральне застосування лерканідипіну обумовлює рівень лерканідипіну в плазмі крові, що не є прямопропорційним дозі (нелінійна кінетика). Максимальні концентрації в плазмі крові, які спостерігалися після прийому препарату у дозах 10, 20 або 40 мг, співвідносилися як 1:3:8, а показники «площа під кривою залежності концентрації в плазмі крові від часу» співвідносилися як 1:4:18, що вказувало на прогресивне насичення пресистемного метаболізму. Відповідним чином при збільшенні дози зростає і біодоступність препарату.

Біодоступність лерканідипіну при пероральному застосуванні зростає в 4 рази, коли лерканідипін приймають менш ніж через 2 години після прийому їжі з високим вмістом жирів. Тому лерканідипін потрібно приймати до прийому їжі.

Розподіл

Розподіл з плазми крові до тканин і органів відбувається швидко і значною мірою.

Ступінь зв’язування лерканідипіну з білками сироватки крові перевищує 98 %. Оскільки у пацієнтів з тяжкою дисфункцією нирок або печінки рівень білків у плазмі крові зменшується, то у них може збільшуватися частка незв’язаної фракції препарату.

Метаболізм

Лерканідипін значною мірою метаболізується CYP3A4; в сечі або калі вихідна діюча речовина не виявляється. Він головним чином перетворюється на неактивні метаболіти і близько 50 % дози виводиться з сечею.

Результати експериментів in vitro з використанням мікросом печінки людини показали, що лерканідипін виявляє деяку ступінь інгібування CYP3A4 і CYP2D6 у концентраціях, які відповідно у 160 і 40 разів перевищують максимальні концентрації, що досягаються в плазмі крові після прийому дози 20 мг.

Крім цього, результати досліджень взаємодії, які виконувалися за участю добровольців, показали, що лерканідипін не змінював рівнів мідазоламу (типового субстрату CYP3A4) або метопрололу (типового субстрату CYP2D6) в плазмі крові. Таким чином, інгібування лерканідипіном біотрансформації препаратів, які метаболізуються CYP3A4 і CYP2D6, у терапевтичних дозах не очікується.

Елімінація

Елімінація відбувається головним чином за рахунок біотрансформації.

Було підраховано, що середнє значення термінального періоду напіввиведення становить 8-10 годин, а терапевтична дія препарату триває впродовж 24 годин у зв’язку з високим ступенем зв’язування препарату з ліпідною мембраною. При багатократному застосуванні препарату кумуляції не спостерігалося.

Пацієнти літнього віку, ниркова і печінкова недостатність

Було показано, що у пацієнтів літнього віку і пацієнтів з легким або помірним ступенем порушення функції нирок або з легким або помірним ступенем печінкової недостатності фармакокінетичні характеристики лерканідипіну подібні до фармакокінетичних характеристик, які спостерігаються в загальній популяції пацієнтів; у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок або залежних від діалізу пацієнтів спостерігалися більш високі (приблизно на 70 %) рівні препарату. У пацієнтів з помірною або тяжкою печінковою недостатністю системна біодоступність лерканідипіну може підвищуватися, оскільки препарат, як правило, метаболізується печінкою значною мірою.

Основні фізико-хімічні властивості

для дозування 10 мг: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою жовтого кольору, з розподільчою лінією з одного боку і маркуванням «L» з іншого боку;

для дозування 20 мг: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою рожевого кольору, з розподільчою лінією з одного боку і маркуванням «L» з іншого боку.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.

Упаковка

№ 14, № 28 (14х2): по 14 таблеток у блістері; по 1 або 2 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Балканфарма - Дупниця АТ/Balkanpharma - Dupnitsa AD

Місцезнаходження

Вул. Самоковське шосе 3, Дупниця, 2600, Болгарія/3 Samokovsko Shosse Street, Dupnitsa, 2600, Bulgaria.