Эрбитукс раствор д/инф 2 мг/мл по 50 мл во флак:

Загальна характеристика

міжнародна назва: cetuximab;

Основні фізико-хімічні властивості

прозорий або злегка опалесціювальний, безбарвний або жовтуватий розчин, в якому допускається наявність видимих часток;

Склад

1 мл розчину містить 2 мг цетуксимабу;

допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію дигідрогенфосфат дигідрат, динатрію фосфат дигідрат, вода для ін’єкцій.

Форма випуску

Розчин для інфузій.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні препарати, моноклональні антитіла.

Код АТС L01ХС06.

Фармакологічні властивості

Цетуксимаб являє собою химерне моноклональне антитіло IgGl, спрямоване проти рецептора епідермального фактора росту (РЕФР).

Сигнальні шляхи РЕФР залучені в контроль виживання клітини, в розвиток клітинного циклу, ангіогенез, міграцію клітин і клітинні інвазії/метастази.

Цетуксимаб зв’язується з РЕФР з афінністю, яка приблизно в 5–10 разів перевищує таку, що характерна для ендогенних лігандів. Цетуксимаб блокує зв’язування ендогенних лігандів РЕФР, що призводить до інгібування функцій рецепторів. Далі він індукує інтерналізацію РЕФР, що може призводити до негативної регуляції рецептора. Цетуксимаб також сенсибілізує цитотоксичні імунні ефекторні клітини щодо експресуючих РЕФР пухлинних клітин (залежна від антитіл клітково-опосередкована цитотоксичність, ЗАКЦ).

У дослідах in vitro та in vivo цетуксимаб інгібує проліферацію і індукує апоптоз пухлинних клітин людини, що експресують РЕФР. In vitro цетуксимаб інгібує продукцію ангіогенних факторів в пухлинних клітинах і блокує міграцію ендотеліальних клітин. In vivo цетуксимаб інгібує продукцію ангіогенних факторів в пухлинних клітинах і знижує активність неоваскуляризації і метастазування пухлин.

Поява антихимерних антитіл у людини (ЛАХА) є результатом дії класу химерних антитіл. Сучасні дані з продуціювання ЛАХА обмежені. В цілому вимірювані титри ЛАХА виявляються у 4,9% вивчених хворих з частотами від 0% до 8,5% в дослідах з подібними показаннями. На сьогодні відсутні чіткі дані про нейтралізуючу дію ЛАХА на цетуксимаб. Поява ЛАХА не корельована з розвитком реакції гіперчутливості або іншими небажаними ефектами цетуксимабу.

Фармакокінетика

Фармакокінетика цетуксимабу була вивчена при призначенні препарату в формі монотерапії або комбінації з супутньою хіміотерапією, або радіаційною терапією в клінічних дослідженнях. Внутрішньовенні вливання цетуксимабу продемонстрували дозо-залежну фармакокінетику при щотижневому введенні препарату дозами від 5 до 500 мг/м² площі поверхні тіла.

При призначенні цетуксимабу початковою дозою 400 мг/м² площі поверхні тіла середній об’єм розподілу був приблизно еквівалентним судинній ділянці (2,9 л/м² в діапазоні від 1,5 до 6,2 л/м²). Середнє значення К_макс ( + стандартне відхилення) становило 185 + 55 мікрограм в мл. Середній кліренс дорівнював відповідно 0,022 л/г/м² площі поверхні тіла. Цетуксимаб має тривалий період напіввиведення зі зміною значень в діапазоні від 70 до 100 годин у вказаній дозі.

Сироваткові концентрації цетуксимабу досягали стабільних значень через три тижні монотерапевтичного застосування цетуксимабу. Середнє значення піку концентрації цетуксимабу становило 155,8 мікрограм на мл через 3 тижні і 151,6 мікрограм в мл через 8 тижнів, в той же час відповідне середнє значення знижених концентрацій складало 41,3 і 55,4 мікрограми в мл, відповідно. У дослідженнях з комбінованого призначення цетуксимабу з іринотеканом середнє значення зниження концентрації відповідало  50 мкг/мл через 12 тижнів і 49,4 мкг/мл через 36 тижнів.

Описані декілька шляхів, які можуть вносити свій вклад в метаболізм антитіл. Всі ці шляхи включають біодеградацію антитіл до більш дрібних молекул, тобто низькомолекулярних пептидів і амінокислот.

Об’єднаний аналіз усіх клінічних досліджень показав, що фармакокінетичні характеристики цетуксимабу не залежать від раси, статі, віку та стану нирок і печінки пацієнтів.

На даний час в дослідженнях брали участь тільки хворі з адекватним рівнем функціонування нирок і печінки (креатинін сироватки < в 1,5 рази, трансамінази < 5 разів і білірубин < в 1,5 рази верхньої межі норми).

Доклінічні дані з безпеки

Шкірна токсичність була основним явищем, зареєстрованим в дослідженнях з вивчення токсичності хронічного введення препарату у мавп Циномолгус, на значущому клінічному рівні. Цетуксимаб викликав у мавп важкі токсичні шкірні і летальні ускладнення при концентрації у 17 разів вищій, ніж у людини при використанні стандартних режимів.

Доклінічні дані з генотоксичності і місцевої переносимості, одержані при випадковому введені препарату способами, відмінними від вливань, не показують існування загрози для людини.

Не проводилось формальних досліджень на тваринах з оцінки канцерогенного потенціалу цетуксимабу або з виявлення його впливу на самців і самок або його тератогенного потенціалу.

Токсикологічні дослідження при одночасному призначенні цетуксимабу і іринотекану також не проводились.

На сьогодні відсутні доклінічні дані з впливу анти-РЕФР антитіл на загоювання ран. Однак на доклінічних моделях ран, що загоюються, було показано, що РЕФР-селективні інгібітори тирозинкінази збільшують тривалість загоювання ран.

Показання для застосування

Препарат Ербітукс у комбінації з іринотеканом призначають для лікування хворих з метастатичним раком прямої і ободовної кишки, експресуючим рецептор епідермального фактора росту (РЕФР), у яких безуспішним було застосування цитотоксичної терапії, що містить іринотекан.

Ербітукс у комбінації з променевою терапією показаний при лікуванні локальних форм сквамозного раку шкіри голови та шиї.

Спосіб застосування та дози

Рекомендується виконувати аналіз експресії РЕФР в лабораторії, що має відповідний досвід, з використанням достовірних методів тестування.

Ербітукс слід призначати під наглядом лікаря, що має досвід використання антинеопластичних лікарських препаратів. Під час інфузії і протягом як мінімум однієї години після неї потрібен суворий контроль стану хворого.

Доступ до реанімаційного обладнання повинен бути гарантований.

Перед першим вливанням пацієнтам слід призначати премедикацію антигістамінними препаратами. Подібна премедикація рекомендована перед кожним наступним вливанням. Ербітукс призначають один раз на тиждень. Перша доза становить 400 мг цетуксимабу на м² поверхні тіла. В подальшому щотижнева доза дорівнює 250 мг/м².

Для першої дози рекомендований період вливання становить 120 хвилин. Для наступних щотижневих доз рекомендована тривалість вливання становить 60 хвилин. Максимальна швидкість інфузії не повинна перевищувати 10 мг/хв, що еквівалентно 5 мл/хв Ербітуксу

2 мг/мл.

Колоректальний рак

Для лікування метаститичного колоректального раку Ербітукс використовують у якості монотерапії, а також у комбінації з іринотеканом.

Для визначення дози іринотекану, що призначається одночасно, слід звертатися до інформації про даний лікарський препарат. Як правило, використовується така ж доза іринотекану, яка призначалась в останніх циклах попереднього курсу терапії, що містила іринотекан. Однак слід додержуватись рекомендацій з модифікації доз іринотекану, викладених в інформації про цей лікарський препарат. Іринотекан не можна призначати раніше, ніж за 1 годину після закінчення інфузії цетуксимабу.

Рекомендується продовжувати лікування Ербітуксом до реєстрації прогресування основного захворювання.

Ербітукс вводиться внутрішньовенно через лінію фільтрації з використанням інфузійного насоса, гравітаційної крапельної системи або шприцевого насоса.

Для першої дози рекомендований період вливання становить 120 хвилин. Для наступних щотижневих доз рекомендована тривалість вливання становить 60 хвилин. Максимальна швидкість інфузії не повинна перевищувати 5 мл/хв.

Сквамозний рак шкіри голови та шиї

Для лікування рецидивуючого та/або метастазуючого сквамозного раку голови та шкіри Ербітукс використовують в якості монотерапії. Рекомендується продовжувати лікування Ербітуксом до реєстрації прогресування основного захворювання.

Інструкція з використання і поводження з препаратом

Ербітукс можна вводити за допомогою гравітаційної крапельниці, інфузійного насоса або шприцевого поршня. Для вливання необхідно використовувати окрему інфузійну лінію, а в кінці вливання лінію слід промити стерильним розчином хлориду натрію 9 мг/мл (0,9%) для ін’єкцій.

Ербітукс являє собою безбарвний розчин, який може містити білуваті аморфні частинки препарату. Ці частинки не впливають на якість препарату. Тим не менше, розчин потрібно профільтрувати через внутрішній фільтр лінії з розміром пор у 0,2 мікрометра або 0,22 мікрометра під час введення препарату.

Ербітукс сумісний з:

• Поліетиленовими, етилвінілацетатними або полівінілхлоридними сумками;
• Поліетиленовими, етилвінілацетатними або полівінілхлоридними, полібутадієновими або поліуретановими інфузійними наборами;
• Поліетерсульфоновими, поліамідними або полісульфоновими фільтрами ліній.

При підготовці вливання особливої обережності слід додержуватись для підтримання асептичних умов.

Ербітукс слід готувати наступним чином:

• ;Фільтрація в лінії з інфузійним насосом або гравітаційною крапельницею: 

візьміть стерильний шприц (мінімум 50 мл) і надіньте на нього голку. Відберіть необхідну кількість цетуксимабу з флакона. Перенесіть цетуксимаб в стерильний контейнер або сумку, в якій створений вакуум. Повторіть процедуру до одержання розрахованого об’єму. Встановіть відповідний лінійний фільтр в інфузійну лінію і змочіть його Ербітуксом перед початком вливання. Використовуйте для введення гравітаційну крапельницю або інфузійний насос. Встановіть і контролюйте швидкість введення залежно від вказівок.

• ;Фільтрація в лінії зі шприцевим насосом:

візьміть стерильний шприц (мінімум 50 мл) і надіньте на нього голку. Відберіть необхідну кількість цетуксимабу з флакона. Зніміть голку і встановіть шприц в шприцевий насос. Візьміть відповідний лінійний фільтр і під’єднайте його до набору для вливання. Під’єднайте інфузійну лінію до шприца. Встановіть і контролюйте швидкість введення у відповідності з вказівками і починайте вливання після змочування лінії Ербітуксом. Повторіть цю процедуру до повного вливання всього розрахованого об’єму.

Фільтри можуть закупорюватись під час інфузії. Якщо стає очевидним, що фільтр забився, його потрібно змінити.

Хімічна і біохімічна стабільність в застосуванні була продемонстрована протягом 20 годин при 25°С.

Ербітукс не містить антибактеріальних консервантів або бактеріостатичних компонентів. З мікробіологічної точки зору, даний препарат слід використовувати негайно після відкриття. Якщо препарат не був використаний одразу, час і умови зберігання готового до застосування препарату перед застосуванням залежать від користувача і, в нормі, не повинні перевищувати 24 години при температурі 2–8°С, за винятком тих випадків, коли розкриття упаковки виконується в контрольованих і стабільних асептичних умовах.

Побічна дія

Небажані ефекти, описані в даному розділі, відносяться до цетуксимабу. Дані про те, що іринотекан впливає на профіль безпеки цетуксимабу і навпаки, відсутні. При комбінованому застосуванні з іринотеканом небажані ефекти доповнювались такими, що є очікуваними при призначенні іринотекану (такі як діарея 72%, нудота 55%, блювання 41%, мукозити, тобто стоматити 26%, лихоманка 33%, лейкопенія 25%, облисіння 22%). Таким чином, також слід ознайомитись з інформацією про іринотекан.

В цілому, клінічно значущих відмінностей між людьми з різною статтю не виявилось.

У комбінації з місцевою променевою терапією голови та шиї додатково відзначаються небажані ефекти, властиві променевій терапії (стоматити, променеві дерматити, дисфагія, лейкопенія, в основному представлена лімфоцитопенією). В рандомізованих клінічних дослідженнях за участю 424 пацієнтів відзначались дещо частіші мукозити та променеві дерматити, ніж у пацієнтів, які отримували лише променеву терапію. Диспное може розвинутись протягом короткого часу після введення цетуксимабу, як частина реакції гіперчутливості, але подібні випадки також описувались і після декількох тижнів терапії, що, можливо, було пов’язано з основним захворюванням. Ризик виникнення диспное, яке може бути тяжким і тривалим, існує для хворих старшого віку, зі зниженним функціональним статусом і з легеневими захворюваннями в анамнезі.

Якщо у хворого розвивається диспное під час курсу застосування цетуксимабу, рекомендується, відповідно, дослідити його на предмет виявлення ознак прогресуючих захворювань легень. Були описані окремі випадки інтерстиціальних легеневих захворювань, для яких не було виявлено причиною взаємозв’язок із застосуванням цетуксимабу.

Шкірні реакції

Якщо у хворого виявляються важкі шкірні реакції (3 ступінь; НІР-ЗКТ), застосування цетуксимабу необхідно перервати. Поновлення терапії допускається тільки у випадку зниження реакції до 2 ступеня.

Якщо важкі шкірні реакції виникають вперше, лікування можна поновити без зміни рівня дози.

При вторинному або третинному розвитку тяжких шкірних реакцій застосування цетуксимабу знову необхідно перервати. Терапію можна поновити на більш низькому дозовому рівні (200 мг/м² поверхні тіла після другого виникнення реакції і 150 мг/м² – після третього), якщо реакція знизилась до 2 ступеня.

Якщо тяжкі шкірні реакції розвиваються в четвертий раз або не знижуються до 2 ступеня вираженості, необхідно перервати терапію з остаточним припиненням застосування цетуксимабу.

Донині були досліджені тільки хворі з адекватним рівнем функціонування нирок і печінки (відносно верхньої межі норми: сироватковий креатинін < в 1,5 рази, трансамінази < в 5 разів і білірубіну < в 1,5 рази).

Застосування цетуксимабу не вивчалось у хворих з наступними, одним або більше, параметрами:

• гемоглобін < 9 г/дл;
• число лейкоцитів < 3 000/мм³;
• абсолютне число нейтрофілів < 1 500/ мм³;
• число тромбоцитів < 100 000/ мм³.

Порушення з боку імунної системи

Часті (>1/100, <1/10)

Приблизно у 5% хворих під час застосування цетуксимабу могли розвиватися реакції гіперчутливості; приблизно половина цих реакцій були тяжкими.

У переліку легких або помірних реакцій (1 або 2 ступеня) входять такі симптоми, як гарячка, озноб, нудота, висип або диспное. Важкі реакції гіперчутливості (3 або 4 ступеня) зазвичай розвиваються під час першої інфузії цетуксимабу або протягом 1 години після неї. Симптоми включають швидкий розвиток обструкції дихальних шляхів (бронхоспазм, стридор, хрипоту, утруднення при розмові), уртикарії і/або гіпотензії.

Порушення з боку очей

Часті (>1/10)

Розвиток кон’юнктивітів можна очікувати приблизно у 5% хворих.

Респіраторні, торакальні і медіастенальні порушення

Дуже часті (>1/10)

Диспное описано у 25% хворих на останній стадії раку прямої і ободовної кишки. Підвищення частоти виникнення диспное (іноді важкого) спостерігалось у хворих літнього віку, у пацієнтів зі зниженням функціонального статусу або діагнозом легеневих захворювань, що раніше існував.

Порушення з боку шкіри і підшкірних тканин

Дуже часті (>1/10)

Шкірні реакції можуть розвиватися більш ніж у 80% пацієнтів; приблизно 15% зареєстрованих реакцій – тяжкі. Як правило, вони представлені в формі акнеподібного висипу і/або не так часто у формі порушень зі сторони нігтів (наприклад, пароніхія). Більшість шкірних реакцій розвиваються протягом першого тижня терапії. Як правило, вони зникають з часом без наслідків після переривання лікування, якщо враховуються зміни в режимі дозування. У відповідності з НІР-ЗКТ, шкірні реакції II ступеня характеризуються висипами, що займають приблизно 50% поверхні тіла, в той час як реакції III ступеня займають також 50% або більшу площу поверхні тіла.

Протипоказання

Ербітукс протипоканий пацієнтам з відомою тяжкою (III або IV ступеня) гіперчутливістю до цетуксимабу.

Передозування

Випадки передозування не описані. Однак на даний час відсутній досвід застосування одиничних доз, які б перевищували 500 мг/м² поверхні тіла.

Особливості застосування

Реакції гіперчутливості

Якщо у хворого виявляється реакція гіперчутливості легкого або помірного ступеня (I або II ступінь; Національний інститут раку в США – Загальні критерії токсичності, НІР-ЗКТ), можна зменшити швидкість інфузії. Рекомендується підтримувати подібну низьку швидкість вливання у всіх наступних інфузіях.

У хворих, що одержували цетуксимаб, були описані тяжкі реакції гіперчутливості (III або IV ступеня). Зазвичай симптоми проявляються під час першої інфузії і протягом 1 години після її закінчення, але могли виявлятися і через декілька годин. Рекомендується попереджувати хворих про можливість подібної пізньої маніфестації симптомів і наставляти їх на необхідність контактування зі своїм лікарем у випадку виникнення симптомів гіперчутливості. Розвиток важких реакцій гіперчутливості потребує негайного і остаточного припинення лікування цетуксимабом і може потягнути за собою необхідність надання невідкладної медичної допомоги.

Донині часу застосування препарату було вивчено тільки у хворих з адекватним рівнем функціонування нирок і печінки.

Цетуксимаб не досліджували на окремих хворих з раніше діагностованими гематологічними порушеннями.

Необхідність оптимізації дози у вибірці пацієнтів літнього віку відсутня, але досвід застосування препарату обмежений в групі осіб віком 75 років і старше.

Спеціальну увагу слід приділяти хворим зі зниженим функціональним статусом і відомим діагнозом серцево-легеневих захворювань.

Не була вивчена безпека і ефективність цетуксимабу у педіатричних хворих.

Відомі обмежені дані про застосування цетуксимабу в комбінації з радіаційною терапією при захворюванні на рак прямої і ободовної кишки.

Вагітність і лактація

Рецептор епідермального фактора росту (РЕФР) залучається в розвиток плода, а відносно інших антитіл IgGl було встановлено, що вони здатні долати плацентарний бар’єр. Дані щодо застосування препарату у вагітних жінок або у жінок в період лактації, відсутні. Рекомендується призначати цетуксимаб під час вагітності тільки у тому випадку, коли потенційна користь перевищує ризик для плода.

Жінкам не рекомендується годувати груддю під час лікування цетуксимабом і протягом 1 місяця після останньої дози, оскільки невідомо, чи екскретується цетуксимаб в грудне молоко.

Вплив на здатність керувати автомобілем і технікою

Дослідження щодо впливу препарату на здатність керування технікою не проводились. Якщо хворий відзначає пов’язані з лікуванням симптоми, що торкаються його здатності до концентрації і реакції, рекомендується відмовитись від керування автомобілем та технікою до зникнення виявлених ефектів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Дані про те, що іринотекан впливає на профіль безпеки Ербітуксу і навпаки, відсутні.

Формальне дослідження зі взаємодії показало, що фармакокінетичні характеристики цетуксимабу не змінюються при одночасному призначенні одиничних доз іринотекану (350 мг/м² площі поверхні тіла). Також не змінювалась фармакокінетика іринотекану при одночасному застосуванні цетуксимабу.

Інших формальних досліджень зі взаємодії цетуксимабу у людини не проводилось.

У відсутності даних з досліджень по сумісності забороняється змішувати даний лікарський препарат з іншими лікарськими препаратами.

Необхідно використовувати окремі лінії для вливань.

Умови та термін зберігання

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Зберігати в холодильнику при температурі від 2 ºС до 8 ºС.

НЕ ЗАМОРОЖУВАТИ.

Встановлена стабільність препарату Ербітукс 2 мг/мл після відкриття флакона – 20 годин при температурі 25°С.

Ербітукс не містить антимікробних консервантів і бактеріостатичних агентів. Рекомендується використати препарат негайно після відкриття флакона.

У випадку невикористання препарату негайно після відкриття допускається зберігання протягом не більше 24 годин при температурі від 2 ºС до 8 ºС (на розсуд споживача).

Термін придатності – 2 роки.

Умови відпуску

За рецептом.

Упаковка

По 50 мл препарату у флаконі зі скла, укупореного бромбутиловою пробкою з алюмінієвою обкаткою; по 1 флакону у картонній коробці.

Виробник

Мерк КГаА.

Адреса

D - 64293 Дармштадт, Франкфуртер штрасе 250, Німеччина.