Эпоэтин-Фармекс

Склад

діюча речовина: epoetin alfa;

1 флакон (1,0 мл) розчину для ін'єкцій містить еритропоетин (епоетин альфа) людини рекомбінантний - 2000 MO, 4000 MO, або 10000 MO.

допоміжні речовини: альбумін людини - 2,5 мг, натрію цитрат - 5,8 мг, натрію хлорид - 5,8 мг, кислота лимонна - 0,069 мг, полісорбат 20 - 0,22 мг, вода для ін'єкцій.

Лікарська форма

Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора безбарвна рідина.

Фармакотерапевтична група

Антианемічні препарати. Еритропоетин. Код АТХ В0ЗХ А01.

Імунологічні і біологічні властивості

Фармакодинаміка та фармакокінетика.

Еритропоетин є рекомбінантним еритропоетином людини, який містить 165 амінокислот, його одержують з використанням рекомбінантної технології ADN. Молекулярна маса дорівнює 34.000 Дальтон, виробляється вищими клітинами, у яких ген еритропоетину людини був трансфектований. Продукт містить послідовність амінокислот ідентичну природному еритропоетину. Еритропоетин є глікопротеїном, який має стимулюючу дію, як гормональний фактор мітозу та диференціації еритроїдних клітин попередників у кістковому мозку.

Фармакологічна дія

Механізм дії

Епоетин-Фармекс стимулює еритропоез за таким самим механізмом, як і ендогенний еритропоетин.

Хворі на хронічну ниркову недостатність

Ендогенне утворення еритропоетину, зазвичай, регулюється рівнем оксигенації тканин. Гіпоксія та анемія, збільшують утворення еритропоетину, що, у свою чергу, стимулює еритропоез. У здорових осіб рівень еритропоетину у плазмі коливається у межах від 0,01 до 0,03 МО/мл і може збільшуватись до 1000 разів при гіпоксії та анемії, і навпаки, у хворих з хронічною нирковою недостатністю утворення ендогенного еритропоетину є недостатнім. Етіологія анемії у таких хворих є мультифакторною, первинною причиною є саме така недостатність. Хронічна ниркова недостатність є клінічним станом, при якому виникає прогресуюче і, зазвичай, незворотне зниження функції нирок. Як наслідок дисфункції нирок проявляється анемія. Хворим з термінальною стадією ниркової недостатності необхідний діаліз або трансплантація нирки для можливості виживання.

Було встановлено, що еритропоетин стимулює еритропоез у хворих із анемією, як у тих, які проходять діаліз, так і у тих, які регулярно його не проходять. Першим свідченням відповіді на лікування еритропоетином є збільшення кількості ретикулоцитів у перші 10 днів лікування, і після цього - збільшення еритроцитів, гемоглобіну і гематокриту, як правило, у наступні 2-6тижнів.

Оскільки для еритропоезу потрібен час, декілька днів потрібно для того, щоб еритроїдні клітини-попередники дозріли і поступили у систему циркуляції. Значне підвищення гемоглобіну спостерігається через два тижні, а у деяких пацієнтів це може відбутись через 6 тижнів. Швидкість підвищення гемоглобіну є різною для різних пацієнтів і залежить від дози еритропоетину, з терапевтичним діапазоном від 50 до 300 МО/кг 3 рази на тиждень. Не спостерігається вища біологічна реакція на дозу, котра перевищує 300 МО/кг 3 рази на тиждень. Інші фактори, які впливають на швидкість і розповсюдженість реакції, включають наявність запасу заліза, базового значення гемоглобіну і наявності коморбідності.

Хворі на СНІД

Розвиток анемії у хворих на СНІД прискорюється при лікуванні Зидовудином. У зв'язку з цим їм потрібні трансфузії. У таких хворих реакція залежить від ендогенного рівня еритропоетину, і якщо у хворого рівень ендогенного еритропоетину нижче за 500 МО/мл, вони мають реагувати на лікування. Реакція на еритропоетин у хворих на ВІЛ-інфекцію, які приймали Зидовудин, може зменшувати потребу в трансфузіях і збільшувати гематокрит.

Хворі на рак

Анемія часто є супутнім симптомом у хворих на рак. Вона є наслідком певної комбінації факторів, серед яких важливу роль відіграє прямий токсичний вплив хіміотерапевтичних препаратів, що використовуються. Якщо рівні ендогенного еритропоетину у хворого перевищуює 200 МО/мл, реакція на лікування відсутня.

Новонароджені пацієнти, котрі народились передчасно

Якщо маса новонародженого при дострокових пологах нижча за 1500 г, йому потрібно проводити трансфузії протягом перебування у неонатологічному відділенні після визначення численних аналітичних показників, в тому числі і низький рівень утворення еритропоетину. Призначення еритропоетину зменшує потребу у трансфузіях для таких пацієнтів.

Показання

Лікування симптоматичної анемії, пов’язаної з хронічною нирковою недостатністю:

• лікування анемії, пов’язаної з хронічною нирковою недостатністю, у дітей та дорослих на гемодіалізі та дорослих пацієнтів на перитонеальному діалізі;
• лікування тяжкої анемії ниркового походження, що супроводжується клінічними симптомами, у дорослих пацієнтів із нирковою недостатністю, які ще не проходили гемодіаліз.

Лікування анемії та зниження об’єму необхідних гемотрансфузій у дорослих пацієнтів, які отримують хіміотерапію з причини немієломної пухлини, злоякісної лімфоми або множинної мієломи, та у яких підвищений ризик трансфузії, оцінений за загальним станом пацієнта (у т.ч. серцево-судинний стан, існуюча анемія до початку хіміотерапії).

Епоетин альфа можна застосовувати у межах предепозитної програми перед значними хірургічними втручаннями пацієнтам із помірними проявами анемії (рівень гемоглобіну 10-13 г/дл (6,2–8,1 ммоль/л), відсутність залізодефіциту) для полегшення відбору аутологічної крові та зменшення ризику, пов’язаного з використанням алогенних гемотрансфузій, якщо очікувана потреба у крові для переливання перевищує кількість, яку можна одержати методом аутологічного відбору без застосування епоетину альфа.

Епоетин альфа застосовують дорослим пацієнтам із легким та середнім ступенем анемії (гемоглобін у межах 10-13 г/дл, при відсутності залізодефіциту) перед проведенням обширних ортопедичних операцій з очікуваним середнім ступенем втрати крові (900–1800 мл крові) для зменшення потреби в алогенних гемотрансфузіях та полегшення відновлення системи еритропоезу.

Протипоказання

Підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату.

Розвиток істинної еритроцитарної аплазії (PRCA) внаслідок лікування еритропоетином (див. «Особливості застосування»).

Неконтрольована гіпертензія.

Протипоказання, пов’язані з програмою відбору аутологічної крові у пацієнтів, які лікуються епоетином альфа.

Тяжкі коронарні, периферійно-артеріальні, каротидні або церебрально-судинні захворювання, а також нещодавно перенесений інфаркт міокарда або інсульт у пацієнтів, які підлягають елективній ортопедичній хірургії, але не брали участі у програмі відбору аутологічної крові. Неможливість застосування адекватної антитромботичної профілактики хірургічним пацієнтам.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Немає жодних даних, які б вказували на те, що лікування епоетином альфа чинить вплив на метаболізм інших препаратів. Однак, оскільки препарати циклоспоринів зв’язуються з еритроцитами, існує можливість медикаментозної взаємодії. При одночасному застосуванні епоетину альфа та циклоспоринів слід контролювати рівень останніх у крові та у разі необхідності коригувати дозу.

Не існує підтверджень взаємодії між епоетином альфа та G-CSF або GV-CSF з відношенням до гематологічної диференціації або проліферації клітин пухлини у зразку біопсії in vitro.

Особливості застосування.

Лікування із застосуванням препаратів, які стимулюють еритропоез, має бути індивідуальне для кожного хворого, потрібно застосовувати найменші ефективні дози, які дозволять зменшити кількість трансфузій і знизити ризик появи тяжких серцево-судинних проявів.

Не застосувати шляхом внутрішньовенних інфузій разом з розчинами інших лікарських засобів.

Парентеральне застосування будь-якого біологічного продукту має здійснюватись з обережністю і потрібно вживати застережні заходи у разі появи алергії або неочікуваних реакцій.

Не призначати застосування шляхом внутрішньовенних інфузій разом з розчинами інших лікарських засобів. Інші препарати, які стимулюють еритропоез, призводять до збільшення ризику смерті і тяжких побічних серцево-судинних реакцій, таких як інфаркт міокарду і церебрально-васкулярних явищ.

Артеріальний тиск слід постійно контролювати до початку та під час лікування епоетином альфа. Препарат з обережністю застосовують пацієнтам з гіпертензією, яку не лікували, погано лікували або яку важко контролювати. При лікуванні може виникнути необхідність розпочати або посилити антигіпертензивну терапію. Якщо тиск не вдається контролювати, застосування епоетину альфа слід припинити.

Епоетин альфа слід з обережністю застосовувати при наявності епілепсії та хронічної печінкової недостатності.

Пацієнти з хронічною нирковою недостатністю та пацієнти, хворі на рак, які застосовують епоетин альфа, повинні вимірювати рівень гемоглобіну регулярно до досягнення стабільного рівня та періодично після цього.

У всіх пацієнтів рівень гемоглобіну слід ретельно контролювати через потенційний підвищений ризик тромбоемболічних випадків та летального наслідку, якщо пацієнти застосовують препарат при рівні гемоглобіну, вищому від цільового у показаннях для застосування.

При лікуванні можливе помірне дозозалежне збільшення кількості тромбоцитів у межах норми. Цей показник зменшується протягом подальшого курсу лікування. Тромбоцитоз розвивається у поодиноких випадках. Кількість тромбоцитів слід регулярно контролювати протягом перших 8 тижнів лікування.

Усі інші причини анемії (дефіцит заліза, гемоліз, втрата крові, недостатність вітаміну В₁₂ та фолієвої кислоти) необхідно визначити та вилікувати до початку терапії епоетином альфа. У більшості випадків значення феритину у сироватці крові знижувалось одночасно з підвищенням показника гематокриту. Щоб гарантувати оптимальну відповідь на епоетин альфа, необхідно забезпечити адекватне надходження заліза:

• прийом заліза, наприклад, 200-300 мг/день перорально (100-200 мг/день для пацієнтів дитячого віку), рекомендується для пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю, у яких рівень феритину у сироватці крові нижче 100 нг/мл;
• пероральний прийом заліза 200-300 мг/день рекомендується для усіх онкологічних пацієнтів, у яких насиченість трансферином нижче 20 %.

Усі вищевикладені додаткові фактори анемії слід брати до уваги при вирішенні питання про збільшення дози епоетину альфа онкологічним пацієнтам.

Дуже рідко у пацієнтів, які лікувалися епоетином альфа, спостерігався розвиток або погіршення вже існуючої порфирії. Пацієнтам з порфирією епоетин альфа слід застосовувати з обережністю.

Інформацію про препарати, які застосовувалися при лікуванні, необхідно задокументувати відповідним чином. Пацієнт має переходити з одного лікарського засобу на інший лише за згодою лікаря.

Істинна еритроцитарна аплазія (PRCA).

Існують поодинокі повідомлення про розвиток антитілоопосередкованої істинної еритроцитарної аплазії (PRCA) після багатомісячного або багаторічного періоду підшкірного застосування епоетину альфа, переважно у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю.

Також відзначаються поодинокі випадки захворювання на істинну еритроцитарну аплазію пацієнтів з гепатитом С, які застосовували інтерферон та рибавірин одночасно з еритропоезостимулюючими агентами. Застосування ериторопоезостимулюючих агентів не підтверджено для лікування анемії, асоційованої з гепатитом С.

Пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю, у яких спостерігається раптова втрата ефективності терапії, що проявляється зниженням рівня гемоглобіну (1-2 г/дЛ на місяць) зі збільшенням необхідності у трансфузіях, необхідно направити на дослідження кількості ретикулоцитів крові та виявлення типових причин зниження клінічної відповіді (недостатність заліза, фолієвої кислоти або вітаміну В₁₂, отруєння алюмінієм, супутні інфекції, процеси запалення та травми, приховані кровотечі, гемоліз).

При парадоксальному зниженні гемоглобіну та розвитку тяжкої анемії, асоційованої з низькою кількістю ретикулоцитів, слід перервати лікування епоетином альфа та визначити наявність антитіл до еритропоетину, а також провести дослідження кісткового мозку для постановки діагнозу істинної еритроцитарної аплазії (PRCA).

Пацієнтам не призначають лікування іншими еритропоезостимулюючими агентами, оскільки існує можливість перехресної реакції.

Лікування симптоматичної анемії у дорослих пацієнтів та дітей з хронічною нирковою недостатністю.

У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю темп збільшення рівня гемоглобіну має становити близько 1 г/дл (0,62 ммоль/л) на місяць та не повинен перевищувати 2 г/дЛ

(1,25 ммоль/л) на місяць для мінімізації ризику розвитку артеріальної гіпертензії.

У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю досягнутий рівень гемоглобіну не має перевищувати верхньої межі бажаної концентрації гемоглобіну крові (див. «Спосіб застосування та дози»). Повідомлялося про підвищений ризик смертності та серйозних кардіоваскулярних небажаних реакцій, коли лікарські засоби, що стимулюють еритропоез, застосовувались при концентрації гемоглобіну понад 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л).

Не встановлено значних переваг, властивих застосуванню епоетинів, коли концентрація гемоглобіну вища за рівень, необхідний для забезпечення контролю симптомів анемії та попередження переливання крові.

Стан пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю, які застосовують епоетин альфа підшкірно і попередньо відповідали на лікування слід регулярно контролювати щодо зниження ефективності лікування у пацієнтів, що характеризується тривалим зниженням рівня гемоглобіну, не дивлячись на підвищення дози епоетину альфа.

У деяких пацієнтів, яким епоетин альфа застосовують з подовженими інтервалами між введенням препарату (рідше, ніж 1 раз на тиждень), рівень гемоглобіну може знижуватися, таким пацієнтам може бути необхідне збільшення дози. Слід регулярно контролювати рівень гемоглобіну.

У пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, спостерігалися тромбози шунта, особливо у тих, хто мав схильність до гіпотензії або ускладнення артеріовенозних фістул (наприклад стеноз, аневризми тощо). Для таких пацієнтів рекомендована перевірка шунта та профілактика тромбозу шляхом застосування, наприклад, ацетилсаліцилової кислоти.

Існують окремі повідомлення про випадки розвитку гіперкаліємії, хоча причинність не була встановлена. У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю слід контролювати рівень сироваткових електролітів.

У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю необхідно контролювати рівень електролітів у сироватці крові. У разі виявлення збільшення рівня калію у крові слід розглянути можливість тимчасової відміни препарату до повної корекції стану гіперкаліємії.

Внаслідок підвищення рівня гематокриту пацієнти, які перебувають на гемодіалізі та одержують епоетин альфа, часто потребують збільшення дози препаратів гепарину під час діалізу. У разі неоптимальної гепаринізації можливий розвиток оклюзії діалізної системи.

На підставі одержаної на сьогодні інформації можна зробити висновок, що застосування епоетину альфа у переддіалізних пацієнтів не прискорює ступінь прогресування ниркової недостатності.

Лікування пацієнтів з анемією, викликаною хіміотерапією.

Епоетин альфа є чинником росту, який, у першу чергу, стимулює продукцію червоних кров’яних клітин. Рецептори, чутливі до еритропоетину, були знайдені також і на поверхні деяких пухлинних клітин. Не можна виключати можливість того, що епоетин альфа може діяти як чинник росту на деякі типи пухлин.

У ході деяких контрольованих досліджень еритропоетини не показали покращення загального виживання та/або зниження ризику прогресування пухлини у пацієнтів з анемією асоційованою з раком.

Під час контрольованих клінічних досліджень застосування епоетину альфа та інших лікарських засобів, що стимулюють еритропоез, показали:

• зниження локорегіонального контролю у пацієнтів з прогресуючим раком голови і шиї, які отримують радіаційну терапію при цільовому рівні гемоглобіну понад 14 г/дЛ (8,7 ммоль/л);
• скорочення загального виживання та збільшення кількості летальних випадків, пов’язаних з прогресуванням хвороби протягом 4 місяців у пацієнток з раком молочної залози з метастазами, які отримують хіміотерапію при цільовому рівні гемоглобіну 12-14 г/дЛ (7,5-8,7 ммоль/л);
• підвищений ризик летального випадку при цільовому рівні гемоглобіну 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л) у пацієнтів з активною злоякісною хворобою, які не отримують ні хіміотерапії, ні радіаційної терапії. Лікарські засоби, що стимулюють еритропоез, протипоказані цій групі пацієнтів.

З огляду на вищевказане, у деяких клінічних ситуаціях варто надати перевагу переливанню крові для лікування анемії у пацієнтів, хворих на рак. Рішення про застосування рекомбінантних еритропоетинів повинно ґрунтуватися на оцінці користі-ризику за участю окремого пацієнта, який має також взяти до уваги специфічний клінічний контекст. Фактори, які необхідно врахувати при такій оцінці, повинні включати тип пухлини і її стадію; ступінь анемії; очікувану тривалість життя; умови, в якіх лікують пацієнта, та бажання самого пацієнта.

В онкологічних пацієнтів, які отримують хіміотерапію, як правило, проявляється 2-3 тижнева затримка ефекту між призначенням еритропоетину та появою еритропоетин-індукованих кров’яних тілець. Цю особливість слід враховувати при оцінці відповідності терапії (особливо щодо пацієнтів із необхідністю у трансфузіях).

У зв’язку з можливістю розвитку тромботичних ускладнень, що інколи спостерігаються при застосуванні препаратів еритропоетину в онкологічних пацієнтів, особливо обтяжених такими факторами ризику, як надмірна маса тіла, тромбози в анамнезі (глибокі венозні тромбози та емболія легень) (див. «Побічні реакції»), рішення про початок терапії приймають з урахуванням очікуваних позитивних ефектів і потенційних ризиків. Дослідження (BEST-дослідження) серед жінок з метастазуючим раком молочної залози планувались для визначення, чи може лікування епоетином альфа, продовжене після корекції анемії, покращити результат лікування. У цьому дослідженні частота випадків летальних тромбоемболічних явищ була вищою у пацієнтів, які отримували епоетин альфа, ніж у тих, які отримували плацебо.

Дорослі хірургічні пацієнти, які беруть участь у програмі відбору аутологічної крові.

Усі спеціальні попередження та застережні заходи, пов’язані з програмою відбору аутологічної крові, у тому числі процедура компенсації об’єму циркулюючої крові, повинні поширюватися на всіх пацієнтів, які одержують епоетин альфа.

Дорослі хірургічні пацієнти, які не входять у програму відбору аутологічної крові.

У пацієнтів, які підлягають елективній ортопедичній хірургії, причини анемії необхідно виявити та, у разі можливості, усунути ще до початку терапії епоетином альфа.

Ризик розвитку тромбозів у даної групи пацієнтів слід враховувати і зважувати при вирішенні питання про призначення епоетину альфа.

Пацієнти, які підлягають елективній ортопедичній хірургії, повинні отримувати адекватну антитромботичну профілактику, оскільки тромоботичні та судинні ускладнення у таких пацієнтів проявляються найчастіше, особливо на фоні супутніх серцево-судинних захворювань. Особливу обережність слід проявляти при терапії пацієнтів, схильних до розвитку глибоких венозних тромбозів. Більш того, у пацієнтів зі сталим рівнем гемоглобіну > 13 г/дЛ можливість розвитку постоперативних тромботичних або судинних ускладнень, асоційованих із терапією епоетином альфа, значно вища. Таким чином, застосування препарату у хірургічних пацієнтів зі сталим рівнем гемоглобіну > 13 г/дЛ не рекомендується.

Цей лікарський засіб містить менш ніж 1 ммоль/л натрію (23 мг) на одну дозу, тобто «вільний від натрію».

Обмеження у застосуванні

Епоетин-Фармекс не призначається для застосування:

• як замінник трансфузії крові у хворих, котрим потрібна негайна корекція анемії, незалежно від ситуації;
• хворим на рак, які одержують лікування гормональними засобами, біологічними продуктами або проходять радіотерапію, якщо тільки вони не проходять супутню мієлосупресивну хіміотерапію;
• хворим на рак, котрі проходять мієлосупресивну хіміотерапію з метою виліковування.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

На даний момент немає результатів контрольованих досліджень застосування епоетину альфа вагітним жінкам. Встановлено в дослідженнях на тваринах репродуктивну токсичність. Тому:

• пацієнткам із хронічною нирковою недостатністю епоетин альфа слід застосовувати під час вагітності тільки у разі, коли потенційна користь від терапії перевищує можливий ризик для плода.
• застосування епоетину альфа вагітним жінкам та пацієнткам у період годування груддю, які беруть участь у програмі аутологічного переддонорства, не рекомендується.

Невідомо, чи виділяється екзогенний епоетин альфа в грудне молоко. Слід із обережністю застосовувати епоетин альфа жінкам, які годують груддю. Рішення про продовження/припинення годування груддю або продовження/припинення застосування епоетину альфа слід приймати, беручи до уваги користь для дитини від грудного вигодовування та користь від лікування епоетином альфа для жінки.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Вплив відсутній.

Спосіб застосування та дози

Епоетин альфа можна застосовувати шляхом підшкірних та внутрішньовенних ін’єкцій.

Як і при застосуванні будь-яких парентеральних лікарських засобів, препарат епоетин альфа перед застосуванням перевіряють на відсутність видимих сторонніх часточок та зміни кольору розчину.

Внутрішньовенне введення.

Епоетин альфа застосовують шляхом ін’єкції тривалістю від 1 до 5 хвилин, залежно від дози препарату. Пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, болюсну ін’єкцію можна ввести прямо під час процедури через придатний для цього венозний порт у лінії діалізу. Також препарат можна ввести після закінчення процедури гемодіалізу через фістулу катетера з подальшим введенням

10 мл ізотонічного натрію хлориду для промивання системи та належного розподілу препарату у кровообігу.

Повільне введення застосовують переважно для пацієнтів із проявами симптомів застуди.

Епоетин альфа не можна застосовувати у вигляді внутрішньовенних інфузій або змішувати з іншими препаратами.

Підшкірне введення.

Максимальний об’єм підшкірного введення препарату в одну ділянку становить 1 мл. За необхідності застосування більших об’ємів підшкірне введення проводять у кілька ділянок.

Підшкірно препарат слід вводити у кінцівки або у передню стінку живота.

Якщо, на думку лікаря, пацієнт або доглядач може безпечно та ефективно вводити епоетин альфа підшкірно, слід проінструктувати їх щодо належного дозування та застосування.

Лікування симптоматичної анемії у дорослих пацієнтів та дітей з хронічною нирковою недостатністю.

У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю при можливості застосування внутрішньовенного шляху введення (пацієнти на гемодіалізі) даний шлях вважається кращим. У разі складнощів із застосуванням препарату внутрішньовенним шляхом (пацієнти, яким гемодіаліз поки що не показаний або пацієнти на перитонеальному діалізі), епоетин альфа можна застосовувати підшкірно.

Симптоми анемії та ускладнення можуть змінюватися залежно від віку, статі та станів, викликаних хворобою; оцінка лікарем індивідуального клінічного курсу пацієнта та його стану є необхідною.

Епоетин альфа необхідно застосовувати з метою підвищення рівня гемоглобіну не більше ніж до 12 г/дл (7,5 ммоль/л). Слід уникати підвищення рівня гемоглобіну більше ніж на 2 г/дл

(1,25 ммоль/л) за 4-тижневий період. У такому разі слід знизити дозу, як зазначено нижче.

Внаслідок індивідуальної мінливості періодичні значення рівня гемоглобіну у кожного пацієнта можуть спостерігатися вищими або нижчими за бажаний рівень.

Рівень гемоглобіну слід контролювати шляхом підбору дози, беручи до уваги, що його рівень має перебувати в межах від 10 г/дл (6,2 ммоль/л) до 12 г/дл (7,5 ммоль/л). У дітей рекомендований оптимальний рівень гемоглобіну – між 9,5 та 11 г/дЛ (5,9–6,8 ммоль/л).

Слід уникати постійного рівня гемоглобіну з показником понад 12 г/дл (7,5 ммоль/л). Якщо концентрація гемоглобіну підвищилась хоча б на 2 г/дл (1,25 ммоль/л) на місяць або постійний рівень гемоглобіну перевищує 12 г/дл (7,5 ммоль/л), дозу епоетину знижують на 25 %. Якщо рівень гемоглобіну перевищує 13 г/дл (8,1 ммоль/л), лікування припиняють до зниження рівня гемоглобіну до 12 г/дл (7,5 ммоль/л) і потім відновлюють лікування епоетином-альфа дозою на

25 % нижчою від попередньої.

Стан пацієнтів слід ретельно контролювати для гарантування, що найнижча затверджена доза лікарських засобів, що стимулюють еритропоез, забезпечує адекватний контроль ознак анемії.

Рівень феритину (або концентрацію заліза у сироватці крові) слід визначати у всіх пацієнтів до початку та протягом лікування препаратом. За необхідності слід додатково застосовувати препарати заліза. Інші види анемії (такі як вітамін В₁₂-дефіцитна або фолієводефіцитна) необхідно виключити перед початком терапії епоетином альфа. Відсутність клінічної відповіді на лікування препараттом вимагає пошуку чинних факторів, таких як: залізо-, фолієво-, або вітамін В₁₂-дефіцит, інтоксикація алюмінієм, інтеркурентні інфекції, запальні процеси або травматичні випадки, гемоліз, фіброз кісткового мозку будь-якої етіології.

Дорослі пацієнти, які перебувають на гемодіалізі.

Пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, препарат вводять внутрішньовенно.

Лікування розподіляють на два етапи.

Фаза корекції.

По 50 ОД/кг 3 рази на тиждень.

За необхідності збільшують дозу поетапно (не частіше 1 разу протягом 4 тижнів) на 25 ОД/кг

3 рази на тиждень до досягнення оптимальної концентрації гемоглобіну (10-12 г/дл

6,2-7,5 ммоль/л).

Підтримуюча фаза.

Регулювання дози для підтримання бажаного рівня гемоглобіну (Hb) – від 10 до 12 г/дл

(6,2-7,5 ммоль/л).

Рекомендована загальнотижнева доза становить від 75 до 300 ОД/кг.

Наявні дані вказують на те, що пацієнти, у яких початковий рівень гемоглобіну досить низький

(< 6 г/дЛ, або < 3,75 ммоль/л), можуть потребувати більших доз для підтримання концентрації, ніж пацієнти з менш обтяжливою анемією (гемоглобін > 8 г/дЛ, або > 5 ммоль/л).

Діти, які перебувають на гемодіалізі.

Лікування розподіляється на два етапи.

Фаза корекції.

По 50 ОД/кг 3 рази на тиждень внутрішньовенно.

За необхідності збільшення дози можна здійснити поетапне збільшення (не частіше одного разу протягом 4 тижнів) на 25 ОД/кг 3 рази на тиждень до досягнення оптимальної концентрації гемоглобіну 9,5–11 г/дл (5,9-6,8 ммоль/л).

Підтримуюча фаза.

Регулювання дози для підтримання бажаного рівня гемоглобіну (Hb) від 9,5-11 г/дл

(5,9-6,8 ммоль/л).

Дітям із масою тіла до 30 кг необхідна більша підтримуюча доза, ніж дорослим та дітям з масою тіла понад 30 кг. Під час клінічних досліджень після 6-місячного лікування були встановлені такі підтримуючі дози епоетину альфа:

Наявні дані вказують на те, що пацієнти, у яких початковий рівень гемоглобіну дуже низький

(< 6,8 г/дл, або < 4,25 ммоль/л), можуть потребувати більших доз для підтримання концентрації порівняно з пацієнтами з менш обтяжливою анемією (гемоглобін > 6,8 г/дл або > 4,25 ммоль/л).

Дорослі пацієнти з нирковою недостатністю у додіалізному періоді.

Пацієнтам із нирковою недостатністю, які знаходяться у додіалізному періоді, при відсутності доступу до внутрішньовенного шляху введення препарат можна застосувати підшкірно.

Лікування розподіляється на два етапи.

Фаза корекції.

По 50 ОД/ кг 3 рази на тиждень.

При необхідності корекцію дози можна проводити, додаючи по 25 ОД/кг 3 рази на тиждень, з інтервалом між нарощуваннями не менше 4 тижнів до досягнення рівня гемоглобіну в межах

10-12 г/дЛ (6,2-7,5 ммоль/л).

Підтримуюча фаза.

Протягом підтримуючої фази епоетин альфа можна застосовувати або 3 рази на тиждень, або, у разі підшкірного введення, 1 раз на тиждень або 1 раз на 2 тижні. Слід коригувати дози та інтервали між введеннями з метою підтримання бажаного рівня гемоглобіну: (Нb) від 10 до 12 г/дл (6,2-7,5 ммоль/л). Подовження проміжків часу між введеннями може вимагати збільшення дози. Максимальна доза не повинна перевищувати 150 ОД/кг 3 рази на тиждень, 240 ОД/кг (максимум до 20000 ОД) один раз на тиждень або 480 ОД/кг (максимум до 40000 ОД) один раз на 2 тижні.

Дорослі пацієнти, які перебувають на перитонеальному діалізі.

Пацієнтам, які знаходяться на перитонеальному діалізі при відсутності доступу до внутрішньовенного шляху введення, препарат можна застосувати підшкірно.

Лікування розподіляється на два етапи.

Фаза корекції.

По 50 ОД/кг 2 рази на тиждень.

Підтримуюча фаза.

Як правило, доза для підтримання бажаного рівня гемоглобіну (Hb) від 10 до 12 г/дЛ

(6,2-7,5 ммоль/л) становить від 25 до 50 ОД/кг 2 рази на тиждень шляхом введення двох рівнозначних ін’єкцій.

Лікування пацієнтів з анемією, викликаною хіміотерапією.

Пацієнтам з анемією (наприклад, концентрація гемоглобіну ≤ 10 г/дЛ (6,2 ммоль/л)) епоетин альфа слід застосовувати підшкірно. Симптоми анемії та ускладнення можуть змінюватися залежно від віку, статі та станів, викликаних хворобою; оцінка лікарем індивідуального клінічного курсу пацієнта та його стану є необхідною.

Внаслідок індивідуальної мінливості періодичні значення рівня гемоглобіну у кожного пацієнта можуть бути вищими або нижчими від бажаного рівня. Рівень гемоглобіну слід контролювати шляхом підбору дози, беручи до уваги, що його рівень має перебувати в межах від 10 г/дЛ

(6,2 ммоль/л) до 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л). Постійного рівня гемоглобіну вище 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л) слід уникати. Вказівки щодо корекції дози при рівнях гемоглобіну, що перевищують 12 г/дЛ

(7,5 ммоль/л), описані нижче.

Терапію епоетином альфа слід продовжувати протягом одного місяця після припинення хіміотерапії.

Початкова доза для лікування анемії у даної групи пацієнтів становить 150 ОД/кг 3 рази на тиждень. Епоетин альфа, як альтернативу, можна призначати у початковій дозі 450 ОД/кг підшкірно 1 раз на тиждень.

Якщо після 4 тижнів застосування початкової дози рівень гемоглобіну збільшився як мінімум на

1 г/дЛ (0,6 ммоль/л) (або рівень ретикулоцитів збільшився до ≥ 40 000 клітин/мл), доза має залишатися 150 ОД/кг 3 рази на тиждень або 450 ОД/кг підшкірно 1 раз на тиждень. Якщо після

4 тижнів застосування початкової дози рівень гемоглобіну збільшився на 1 г/дЛ (0,62 ммоль/л) або рівень ретикулоцитів збільшився до ˂ 40 000 клітин/мл, дозу необхідно збільшити до 300 МО/кг три рази на тиждень або 40 000 МО 1 раз на тиждень.

Якщо після 4 тижнів лікування додатковою дозою 300 ОД/кг 3 рази на тиждень рівень гемоглобіну збільшився на ≥ 1 г/дЛ (≥ 0,62 ммоль/л) або рівень ретикулоцитів збільшився до ≥ 40 000 клітин/мл, дозу не змінюють. Однак якщо рівень гемоглобіну збільшився на < 1 г/дЛ (≥ 0,62 ммоль/л) або рівень ретикулоцитів збільшився на < 40 000 клітин/мл, клінічна відповідь вважається негативною та лікування слід припинити. Схема рекомендованого режиму дозування:

Стан пацієнтів слід ретельно контролювати для гарантування того, що найнижча затверджена доза лікарських засобів, що стимулюють еритропоез, забезпечує адекватний контроль ознак анемії.

Підбір дози для підтримання цільового рівня гемоглобіну 10 - 12 г/дЛ.

Якщо темп зростання рівня гемоглобіну становить понад 2 г/дЛ (1,25 ммоль/л) за 1 місяць та загальний рівень гемоглобіну наближається до 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л), слід зменшити дозу епоетину альфа на 25-50 % залежно від темпу зростання рівня гемоглобіну. Якщо рівень гемоглобіну перевищить 13 г/дЛ (8,1 ммоль/л), терапію слід тимчасово припинити до зниження рівня до

12 г/дЛ (7,5 ммоль/л) та відновити терапію дозою, на 25 % нижчою за попередню.

Дорослі пацієнти, які беруть участь у програмі відбору аутологічної крові перед хірургічними операціями.

Слід застосовувати внутрішньовенний спосіб введення. Епоетин альфа призначають після закінчення кожної процедури відбору крові.

Пацієнтам із середнім ступенем анемії (рівень гематокриту 33-39 %), які потребують ≥ 4 одиниць крові, необхідно проводити лікування епоетином альфа у дозі 600 ОД/кг 2 рази на тиждень протягом 3 тижнів до хірургічного втручання. Використовуючи цей режим, можна відбирати ≥

4 одиниці крові у 81 % пацієнтів, які лікувалися епоетином альфа, порівняно з 37 % пацієнтів, які лікувалися плацебо. Терапія епоетином альфа знижує ризик розподілу гомологічної крові на 50 % порівняно з таким у пацієнтів, які не застосовують епоетин альфа.

Усі пацієнти, які лікуються епоетином альфа, повинні отримувати адекватне забезпечення залізом (200 мг на добу перорально) протягом усього курсу терапії. Для забезпечення достатнього рівня заліза в організмі призначення препаратів заліза слід розпочинати якомога раніше, навіть за кілька тижнів до початку програми відбору аутологічної крові.

Дорослі пацієнти, які підлягають елективній ортопедичній хірургії.

Слід застосовувати підшкірний спосіб введення.

Рекомендований режим дозування препарату становить 600 ОД/кг на тиждень протягом 3 тижнів, які передують операції (21-й, 14-й та 7-й день перед операцією), та у день операції.

У разі, коли за медичними показаннями необхідно скоротити передопераційний період менше ніж до 3-х тижнів, епоетин альфа слід призначати щоденно у дозі 300 ОД/кг протягом 10 послідовних днів до операції, у день операції та протягом 4 днів після операції. Якщо при проведенні гематологічних аналізів передопераційного періоду рівень гемоглобіну досягає 15 г/дЛ або вище, застосування епоетину альфа необхідно повністю припинити.

Усі пацієнти, які лікуються епоетином альфа, повинні отримувати адекватне забезпечення залізом (200 мг на добу перорально) протягом усього курсу терапії. Призначення препаратів заліза слід розпочинати якомога раніше, навіть за кілька тижнів до початку програми відбору аутологічної крові.

Інструкції стосовно використання, маніпуляцій і знищення невикористаних залишків продукту

Спосіб підготовки

1. Не струшувати вміст флакону. Енергійне струшування може призвести до змін у глікопротеїні та негативно вплинути на його біологічну активність.

2. Усі продукти, призначені для парентерального використання, мають бути візуально оглянуті для того, щоб впевнитись, що відсутні сторонні домішки та включення і відсутня зміна забарвлення.

3. В асептичних умовах вставити стерильну голку у стерильний шприц.

4. Видалити покриття flip off з флакону, яка містить Епоетин-Фармекс, і очистити верхню частину флакону дезінфікуючою речовиною. Ввести голку у флакон і набрати у шприц його вміст.

5. Не розбавляти вміст флакона і не змішувати його з іншими лікарськими засобами.

Діти.

Епоетин альфа показаний для лікування анемії, пов’язаної з хронічною нирковою недостатністю, у дітей віком від 1 місяця до 18 років, які перебувають на діалізі. Безпека та ефективність застосування препарату дітям віком до 1 місяця не встановлена.

Передозування

Препарат чинить широку терапевтичну дію. При передозуванні епоетину альфа виникають ефекти, що відображають найвищий ступінь прояву фармакологічної дії гормону. При виключно високих рівнях гемоглобіну можливе проведення флеботомії. У разі необхідності застосовують симптоматичну терапію.

Побічні реакції.

Пацієнти з хронічними захворюваннями нирок

У 2 завершених клінічних дослідженнях фази І/ІІ (загальна кількість пацієнтів, які проходили лікування, становила 49 осіб) гіпертензія спостерігалась у 16 % пацієнтів, які приймали Епоетин-Фармекс. Ускладнення артеріальної гіпертензії, що існувала до лікування контролювалось у всіх хворих шляхом збільшення дози антигіпертензивних препаратів.

У 5 клінічних дослідженнях фази III і фази IV (загальна кількість пацієнтів, які проходили лікування, становила 944 особи) спостерігались (із кількістю випадків > 5 %) такі побічні реакції: гіпотензія (9,76 %), гіпертензія (7,17 %) і головний біль (7,84 %).

У клінічних дослідженнях, проведених за участі пацієнтів з хронічними захворюваннями нирок, було виявлено 1,4 % тяжких побічних реакцій, пов'язаних із застосуванням препарату Епоетин-Фармекс, серед них: геморагічне цереброваскулярне захворювання (0,23 %), гострий інфаркт міокарду (0,19 %), генералізований сепсис (0,11 %), гематогенний сепсис (0,07 %), нестабільна стенокардія (0,03 %), кардіо-респіраторний колапс (0,03 %), шок при інфаркті міокарду (0,03 %), шок при геморагічному перикардиті (0,03 %), внутрішньочерепний крововилив (0,03 %), гострий набряк легенів (0,03 %), гіпертензивний криз (0,03 %), бактеріємія (0,03 %), інфекційний ендокардит (0,03 %), транзиторна ішемічна атака (ішемія) (0,03 %), тромбоз мезентеріальних артерій (0,03 %) і печінкова недостатність (0,03 %).

Хворі на анемію, що виникла в результаті проведення хіміотерапії і/або радіотерапії

У двох клінічних дослідженнях фази IV (загальна кількість пацієнтів, які проходили лікування, становила 495 осіб) спостерігались (із кількістю випадків > 5 %) такі побічні реакції: лихоманка (13,81 %), біль у місці введення ін'єкції (10,81 %), біль у кістках (9,61 %), грипоподібний синдром (6,91 %), втрата маси тіла (6,61 %) і блювота (5,10 %).

У 2,1 % онкологічних хворих, які одержували лікування у цих двох клінічних дослідженнях, спостерігались тяжкі побічні реакції, пов'язані з прийомом препарату Епоетин-Фармекс, серед них: тромбоцитопенія (0,90 %), нейтропенія (0,90 %) і екхімоз/гематома (0,30 %).

Новонароджені пацієнти, котрі народились передчасно з низькою масою тіла

У неконтрольованому клінічному дослідженні фази III (загальна кількість пацієнтів, які проходили лікування, становила 72 особи) повідомлялося, що більшість побічних реакцій були пов'язані з достроковими пологами і низькою масою при народженні. Повідомлялося про те що спостерігались (із кількістю випадків > 5 %) такі побічні реакції: гостра респіраторна інфекція (16,7 %), пізній сепсис (13,9 %), опрілість через монолітіаз (13,9 %) і гастроезофагальний рефлюкс (8,3 %).

У цьому клінічному дослідженні повідомлялося про тяжку побічну реакцію, пов'язану із застосуванням еритропоетину ретинопатію недоношених, яка була зворотною.

Інші побічні реакції, важливі з клінічної точки зору

Конвульсії: випадки конвульсій спостерігаються приблизно у 2,5 % пацієнтів, що проходять діаліз при лікуванні еритропоетином. Хоча це число є дійсно низьким, схоже, існує тенденція підвищення ризику появи конвульсій у перші 90 днів лікування.

Тромботичні реакції: протягом гемодіалізу пацієнти, які одержують еритропоетин можуть потребувати більшої кількості антикоагулянтів для захисту коагуляційної системи штучної нирки. Відсутня статистика стосовно підвищення гематокриту і випадків тромботичних реакцій (включаючи тромбоз судинного доступу). У клінічних дослідженнях кількість появ тромбу у судинному доступі складала 0,25 на пацієнта за рік, вона не перевищує кількість появ тромбу у пацієнтів, яким не призначався препарат і які проходили лікування діалізом. Існують повідомлення про дуже рідкісні серйозні випадки тромбозу, включаючи мігруючий тромбофлебіт, мікросудинний тромбоз, емболії судин легенів і тромбоз артерії сітківки ока. Загалом кількість випадків складала 0,0001 з розрахунку на пацієнта за рік.

Найчастішою небажаною побічною реакцією під час лікування епоетином альфа в онкологічних пацієнтів та пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю було дозозалежне підвищення тиску або погіршення існуючої гіпертензії. Контроль артеріального тиску необхідно проводити майже з початку лікування. Іншими частими побічними реакціями, що спостерігались у ході клінічних досліджень, були тромбоз глибоких вен, легенева емболія, судоми, діарея, нудота, головний біль, грипоподібний стан, пірексія, висипи та блювання.

Переважно на початку лікування можуть виникати симптоми застуди, такі як головний біль, суглобові та м’язові болі, пропасниця. Частота може змінюватись залежно від показань.

Під час досліджень із тривалими інтервалами між застосуванням препарату у дорослих пацієнтів з нирковою недостатністю, які ще не перебували на гемодіалізі, спостерігалося погіршення прохідності дихальних шляхів, у т.ч. закладення носа та назофарингіт.

Серйозні побічні реакції включали венозний та артеріальний тромбоз, емболію (у т.ч. з летальним наслідком): глибокий венозний тромбоз, легенева емболія, артеріальний тромбоз (включаючи інфаркт міокарда та ішемію міокарда), тромбоз сітківки та шунтовий тромбоз (включаючи оклюзію діалізної системи). Також у ході клінічних досліджень епоетину альфа спостерігались цереброваскулярні ускладнення (включаючи інсульт та мозкові крововиливи) та транзиторні ішемічні атаки.

Спостерігались аневризми та реакції гіперчутливості, включаючи висип, кропив’янку, анафілактичні реакції та ангіоневротичний набряк.

До того ж, під час лікування епоетином альфа у пацієнтів з попередньо нормальним або пониженим тиском спостерігались гіпертензивний криз із енцефалопатією та судомами, що вимагають негайного звернення до лікаря та інтенсивної медичної допомоги. Особливу увагу слід приділяти раптовому гострому мігренеподібному головному болю як можливому попереджувальному сигналу.

Повідомлялося про випадки антитілоопосередкованої істинної еритроцитарної аплазії після застосування епоетину альфа.

Побічні реакції, що спостерігались в ході клінічних досліджень при застосуванні епоетину альфа.

З боку крові та лімфатичної системи: тромбоцитемія (пацієнти, хворі на рак), антитілозалежна¹ істинна еритроцитарна аплазія, тромбоцитемія (пацієнти з хронічною нирковою недостатністю).

З боку імунної системи:анафілактичні реакції, реакції гіперчутливості.

З боку нервової системи:головний біль (пацієнти, хворі на рак), судоми (пацієнти з хронічною нирковою недостатністю), головний біль (пацієнти з хронічною нирковою недостатністю), інсульт, крововиливи у мозок², судоми (пацієнти, хворі на рак), цереброваскулярний інсульт², гіпертензивна енцефалопатія, транзиторна ішемічна атака.

З боку органів зору: ретинальний тромбоз.

З боку серця: інфаркт міокарда.

З боку судинної системи: глибокий тромбоз вен² (пацієнти, хворі на рак), артеріальна гіпертензія, глибокий тромбоз вен² (пацієнти з хронічною нирковою недостатністю), артеріальний тромбоз, гіпертензивний криз.

З боку дихальної системи: емболія легень² (пацієнти, хворі на рак), емболія легень² (пацієнти з хронічною нирковою недостатністю).

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, діарея (пацієнти, хворі на рак), блювання, діарея (пацієнти з хронічною нирковою недостатністю).

З боку шкіри та її придатків: висип, ангіоневротичний набряк, кропив’янка.

З боку м’язової, сполучної тканини та кісток: артралгія (пацієнти з хронічною нирковою недостатністю), артралгія (пацієнти, хворі на рак), міалгія (пацієнти, хворі на рак), міалгія (пацієнти з хронічною нирковою недостатністю).

Вроджені та спадкові/генетичні розлади: порфирія.

Загальні розлади та розлади в місці введення: пірексія (пацієнти, хворі на рак), грипоподібний стан (пацієнти з хронічною нирковою недостатністю), грипоподібний стан (пацієнти, хворі на рак), відсутність відповіді на лікування, периферичні набряки, пірексія (пацієнти з хронічною нирковою недостатністю), реакції в місці ін’єкції.

Дослідження:  наявність антитіл до еритропоетину¹.

Пошкодження, отруєння та процедурні ускладнення: тромбоз шунта, включаючи обладнання для діалізу (пацієнти з хронічною нирковою недостатністю).

¹Частоту не можна встановити з клінічних досліджень.

²Включаючи випадки з летальним наслідком.

Пацієнти з хронічною нирковою недостатністю.

У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю рівень гемоглобіну понад 12 г/дЛ може бути пов’язаний з підвищеним ризиком серцево-судинних ускладнень, включаючи летальний наслідок.

У деяких хворих, які перебували на гемодіалізі, особливо у пацієнтів зі схильністю до гіпотензії або при наявності ускладнень з боку артеріовенозної фістули (стенози, аневризми тощо), описані випадки тромбозу шунта.

Пацієнти з онкологічними захворюваннями.

Розвиток тромботичних ускладнень спостерігався у пацієнтів, які застосовували терапію препаратами, які стимулюють еритопоез, включаючи епоетин альфа (див. «Особливості застосування»).

Дорослі хірургічні пацієнти.

У пацієнтів зі сталим рівнем гемоглобіну від 10 до 13 г/дЛ, які підлягають елективній ортопедичній хірургії, частота тромботичних/судинних ускладнень (більшість з яких становив глибокий венозний тромбоз) була подібною у різних групах дозування епоетину альфа та групах плацебо, не дивлячись на те, що клінічний досвід обмежений.

Крім того, у пацієнтів зі сталим рівнем гемоглобіну >13 г/дЛ ймовірність того, що лікування епоетином альфа може асоціюватися з підвищеним ризиком післяопераційних тромботичних/судинних ускладнень, не можна виключати.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати у захищеному від світла місці при температурі від 2 до 8 °С. Не заморожувати! Не струшувати!

Несумісність

Оскільки відсутні дослідження несумісності, епоетин альфа не можна одночасно застосовувати з іншими лікарськими засобами.

Упаковка.

По 5 флаконів у контурній чарунковій упаковці разом з інструкцією про застосування препарату у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

TOB «Фармекс Груп» ( із «in bulk» виробництва «Center of Molecular Immunology», Куба)

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Україна, 08300, Київська обл., м. Бориспіль, вул. Шевченка, 100.