Эноксарин

Склад

діюча речовина: еноксапарин натрію;

1 попередньо наповнений шприц містить:

0,2 мл – 2 000 анти Ха МО;

0,4 мл – 4 000 анти Ха МО;

0,8 мл – 8 000 анти Ха МО;

допоміжні речовині: кислота хлористоводнева розведена, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група

Антитромботичні засоби. Група гепарину. Еноксапарини.

Код АТС В01А В05.

Показання

• Профілактика венозного тромбозу та емболії при хірургічних втручаннях, які супроводжуються помірним та високим тромбогенним ризиком;
• профілактика венозних тромбоемболічних ускладнень у терапевтичних хворих, які перебувають на постільному режимі лікування у зв’язку з гострими захворюваннями (серцева недостатність ІІІ або ІV класу за класифікацією NYHA, гостра дихальна недостатність, тяжкий гострий інфекційний процес, ревматичні захворювання при наявності принаймні ще одного фактора ризику венозної тромбоемболії);
• попередження тромбоутворення в екстракорпоральному контурі при гемодіалізі;
• лікування діагностованого тромбозу глибоких вен, який не супроводжується або супроводжується тромбоемболією легеневої артерії, без будь-яких серйозних клінічних симптомів, за винятком тромбоемболії легеневої артерії, яка підлягає тромболітичній терапії чи хірургічному втручанню;
• лікування нестабільної стенокардії і гострої фази інфаркту міокарда без патологічного зубця Q (у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою).

Протипоказання

Еноксарин не слід застосовувати у ситуаціях, коли спостерігаються:

• підвищена чутливість до еноксапарину, гепарину або похідних гепарину, включаючи низькомолекулярні гепарини (НМГ);
• в анамнезі є серйозна гепариніндукована тромбоцитопенія (ГІТ) ІІ типу, спричинена застосуванням нефракціонованого або низькомолекулярного гепарину (див. «Запобіжні заходи при застосуванні»);
• геморагічні прояви або схильність до кровотечі у зв’язку із порушенням гемостазу (можливим винятком може бути дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові, не пов’язане із лікуванням гепарином) (див. «Особливості застосування»);
• органічне ураження з імовірністю виникнення кровотечі;
• клінічно значуща активна кровотеча;
• внутрішньомозковий крововилив;
• тяжка ниркова недостатність, оскільки немає відповідних даних досліджень (кліренс креатиніну, розрахований за формулою Кокрофта, становить приблизно 30 мл/хв (див. «Особливості застосування»), за винятком випадків, коли хворі знаходяться на гемодіалізі).

Пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю застосовують нефракціонований гепарин.

Для отримання точної оцінки за допомогою формули Кокрофта необхідно використовувати найостанніші дані вимірювання маси тіла (див. «Особливості застосування»). Не можна проводити спинномозкову або епідуральну анестезію пацієнтам, які застосовують препарати НМГ.

Еноксарин загалом не рекомендується застосовувати у таких ситуаціях:

• у початковій фазі масивного ішемічного інсульту, з втратою свідомості чи без. Якщо інсульт спричинений тромбоемболією, то еноксапарин потрібно ввести впродовж 72 годин після виникнення тромбоемболії. Ефективність застосування лікувальних доз НМГ, незалежно від причини, ступеня поширеності та клінічної тяжкості інсульту головного мозку, поки що не встановлена;
• гострий інфекційний ендокардит (за винятком деяких тромбогенних захворювань серця, спричинених емболією);
• легка та помірна ниркова недостатність (кліренс креатиніну > 30 та < 60 мл/хв).

Еноксарин також не рекомендується застосовувати у комбінації з (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»):

• ацетилсаліциловою кислотою у дозах, що мають знеболювальну, жарознижувальну та протизапальну дії;
• нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ) для системного застосування;
• декстраном 40 при парентеральному введенні.

Спосіб застосування та дози

1 мг (0,01 мл) еноксапарину натрію відповідає приблизно 100 одиницям активності анти-Ха МО. Еноксапарин слід вводити підшкірно з метою профілактики і лікування та внутрішньовенно – для антикоагуляції у практиці гемодіалізу.

Препарат призначений тільки для дорослих.

Еноксапарин не дозволяється вводити внутрішньом’язово.

Техніка підшкірного введення.

Попередньо наповнені шприци готові до використання. Щоб запобігти втраті лікарського препарату, пухирець повітря, який міститься у шприці, не слід випускати перед ін’єкцією. Підшкірну ін’єкцію краще виконувати, коли пацієнт перебуває у положенні лежачи. Препарат вводять у підшкірно-жирову тканину передньобічної або задньобічної поверхні черевної стінки, чергуючи правий та лівий боки. Ін’єкція полягає у введенні голки (на повну її довжину) перпендикулярно до поверхні складки шкіри, утвореної між великим та вказівним пальцями. Шкірну складку необхідно утримувати протягом ін’єкції.

Упродовж усього періоду лікування слід регулярно контролювати кількість тромбоцитів, оскільки існує ризик виникнення гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ).

Для профілактики венозного тромбозу дорослим з помірним ризиком тромбоутворення при операціях (наприклад, в абдомінальній хірургії) і хворим без високого ризику тромбоемболії препарат вводять у дозі 2000 анти-Ха 1 раз на добу підшкірно.

Дорослим пацієнтам з високим ризиком тромбоемболій (операції на кульшовому, колінному суглобах; операції в онкологічних пацієнтів) еноксапарин вводять підшкірно у дозі 4000 анти-Ха 1 раз на добу. У загальній хірургії першу дозу потрібно ввести за 2 години до оперативного втручання, в ортопедичній хірургії першу дозу слід ввести за 12 годин до оперативного втручання. Тривалість профілактичного лікування становить у середньому 7-10 днів. В ортопедії доведена ефективність лікування еноксапарином у дозі 4000 анти-Ха 1 раз на добу протягом 4 тижнів.

Для профілактики венозних тромбоемболічних ускладнень у терапевтичних пацієнтів, які перебувають на постільному режимі, рекомендована доза еноксапарину натрію становить 4000 анти-Ха МО (0,4 мл) 1 раз на добу підшкірно. Еноксапарин натрію призначають щонайменше на 6 днів, але тривалість лікування повинна становити не більше 14 днів.

Для попередження тромбоутворення в екстракорпоральному кровообігу при проведенні гемодіалізу рекомендована доза для дорослих – 100 анти-Ха МО/кг маси тіла пацієнта. Еноксапарин вводять в артеріальну магістраль контуру на початку сеансу діалізу. Антикоагулянтного ефекту цієї дози, як правило, достатньо для проведення 4-годинного діалізу; при виявленні кілець фібрину можна вводити додаткову дозу 50-100 анти-Ха МО /кг.

Пацієнтам з високим ризиком кровотечі дозу еноксапарину потрібно знизити до 50 анти-Ха МО/кг при подвійному судинному доступі та до 75 анти-Ха МО/кг – при єдиному доступі. Якщо виникають фібринові кільця, можна призначити наступну дозу від 50 до 100 анти-Ха МО/кг.

Для лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ), який не супроводжується або супроводжується тромбоемболією легеневої артерії, у пацієнтів без будь-яких серйозних клінічних симптомів будь-яку підозру на виникнення тромбозу глибоких вен слід негайно підтвердити за допомогою відповідних методів дослідження. Еноксарин застосовують підшкірно двічі на добу в разовій дозі 100 анти-Ха МО/кг кожні 12 годин.

У пацієнтів з масою тіла більше 100 кг та менше 40 кг корекція дози НМГ не вивчалася. НМГ може бути менш ефективним для пацієнтів з масою тіла більше 100 кг та призводити до підвищеного ризику виникнення кровотечі у пацієнтів з масою тіла менше 40 кг. Тому необхідно ретельно контролювати клінічний стан таких пацієнтів.

При лікуванні ТГВ із застосуванням НМГ слід якомога швидше перейти на прийом пероральних антикоагулянтів, якщо до цього немає протипоказань. Тривалість лікування НМГ не повинна перевищувати 10 днів, включаючи час, необхідний для досягнення пероральними коагулянтами рівноважного стану, за винятком тих випадків, коли важко досягти рівноважного стану (див. «Особливості застосування»). Тому терапію пероральними антикоагулянтами слід розпочинати якомога раніше.

Для лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без патологічного зубця Q

Еноксарин у дозі 100 анти-Ха/кг маси тіла застосовують підшкірно 2 рази на добу з інтервалом у 12 годин у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (рекомендовані дози – від 75 до 325 мг перорально після початкової (навантажувальної) дози 160 мг). Рекомендована тривалість лікування становить від 2 до 8 днів (до клінічної стабілізації стану пацієнта).

Оскільки клінічних даних щодо одночасного застосування еноксапарину та тромболітичних препаратів немає, при необхідності проведення тромболітичної терапії ін’єкції еноксапарину слід припинити та розпочати стандартне лікування.

Побічні реакції

Геморагічні прояви, спричинені переважно:

• ;супутніми факторами ризику: органічні ураження з імовірністю виникнення кровотечі, комбінації лікарських засобів (див. «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), вік, ниркова недостатність, мала маса тіла;
• ;невиконанням терапевтичних рекомендацій, зокрема, щодо тривалості лікування та корекції дози з урахуванням маси тіла пацієнта (див. «Особливості застосування»).

Існує інформація про поодинокі випадки виникнення гематоми спинного мозку під час спинномозкової анестезії, аналгезії або епідуральної анестезії, що проводилися після застосування низькомолекулярного гепарину. Ці побічні ефекти призводили до неврологічних розладів різного ступеня тяжкості, у т.ч. довготривалого або постійного паралічу (див. «Особливості застосування»).

Можливе виникнення гематоми у місці проведення підшкірної ін’єкції. Цей ризик зростає, якщо порушується рекомендована техніка проведення ін’єкції або застосовуються невідповідні засоби для її проведення. Тверді ущільнення, які минають через кілька днів, можуть виникати внаслідок запалення, однак це не вимагає припинення лікування.

Існує інформація про випадки виникнення тромбоцитопенії. Існує два типи тромбоцитопенії:

• тип І, що спостерігається у більшості випадків, зазвичай є тромбоцитопенією середньої тяжкості (більше 100 000/мм³). Виникає рано (до 5 дня лікування) та не вимагає припинення терапії;
• тип ІІ – дуже рідкісна серйозна імуноалергічна тромбоцитопенія. Її поширеність залишається недостатньо вивченою (див. «Особливості застосування»).

Можливе також безсимптомне та оборотне підвищення кількості тромбоцитів.

Дуже рідко може виникати некроз шкіри у місці ін’єкції. Появі некрозу може передувати виникнення пурпури або інфільтрованих та болісних еритематозних бляшок. У таких випадках терапію слід негайно припинити.

Рідко можуть виникати алергічні прояви з боку шкіри або системні реакції, які у деяких випадках призводили до припинення лікування.

Як і у випадку застосування нефракціонованих гепаринів, при тривалому лікуванні не можна виключати ризик розвитку остеопорозу.

Повідомлялося про транзиторне підвищення рівнів трансаміназ та декілька випадків виникнення гіперкаліємії.

Дуже рідко можливе виникнення васкуліту, пов’язаного з підвищеною чутливістю шкіри, та гіпереозинофілії.

Передозування

Випадкове передозування, що виникає після підшкірного введення значних доз НМГ, може призвести до появи геморагічних ускладнень.

У випадку виникнення кровотечі деяких пацієнтів можна лікувати із застосуванням протаміну сульфату, враховуючи що: 1) ефективність протаміну сульфату значно нижча, ніж та, що спостерігається при передозуванні нефракціонованого гепарину; 2) через можливість виникнення небажаних явищ (зокрема анафілактичного шоку) перед застосуванням протаміну сульфату слід ретельно зважити співвідношення користь/ризик.

Нейтралізацію проводять шляхом повільного внутрішньовенного введення протаміну (сульфату або гідрохлориду).

Необхідні дози протаміну залежать від:

1) введеної дози НМГ (100 антигепаринових одиниць протаміну нейтралізують 100 анти-Ха МО НМГ), якщо еноксапарин натрію вводився впродовж останніх 8 годин:

2) часу, що минув після ін’єкції НМГ:

а) інфузію 50 антигепаринових одиниць протаміну на 100 анти-Ха МО еноксапарину натрію можна проводити, якщо еноксапарин натрію вводився більше ніж 8 годин тому або якщо необхідно ввести другу дозу протаміну;

б) якщо еноксапарин вводився більше ніж 12 годин тому, то необхідності у введенні протаміну немає.

Вищезазначені рекомендації стосуються пацієнтів з нормальною функцією нирок, які застосовують повторні дози препарату.

Повністю нейтралізувати анти-Ха активність еноксапарину неможливо.

Через особливості абсорбції НМГ ця нейтралізація може бути тимчасовою та вимагати розподілення загальної розрахованої дози протаміну на декілька ін’єкції (від 2 до 4), які проводять впродовж 24 годин.

Виникнення небажаних наслідків після прийому НМГ внутрішньо, навіть у великих кількостях, є малоймовірним (не спостерігалося жодного випадку), оскільки ступінь всмоктування цієї речовини у шлунку та кишечнику є незначним.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Період вагітності.

Еноксарин слід застосовувати вагітним лише за наявності суворих показань та під пильним наглядом лікаря. Застосування лікувальних доз еноксапарину під час вагітності не рекомендується.

Не рекомендується застосовувати вагітним із протезованими серцевими клапанами.

Заборонено проводити спинномозкову або епідуральну анестезію хворим під час лікування препаратами НМГ.

Годування груддю.

Оскільки абсорбція у травному тракті новонароджених неможлива, то лікування НМГ у період годування груддю не протипоказане.

Діти

Застосувати НМГ дітям не рекомендується, оскільки немає даних відповідних досліджень.

Особливі заходи безпеки

Препарат не дозволяється вводити внутрішньом’язово.

НМГ не є взаємозамінними препаратами, оскільки вони відрізняються за молекулярною масою, питомими значеннями активності проти фактора Ха, дозуванням. Слід дотримуватися конкретних способів застосування, рекомендованих для кожного з препаратів НМГ.

Особливості застосування

Ризик виникнення кровотечі.

Слід дотримуватися рекомендованих режимів дозування (дози та тривалості лікування). 

Недотримання цих рекомендацій може призвести до виникнення кровотечі, особливо у хворих групи підвищеного ризику (пацієнти літнього віку, хворі з нирковою недостатністю тощо).

Випадки серйозної кровотечі можуть бути:

• у пацієнтів літнього віку, зокрема, внаслідок вікового погіршення функції нирок;
• у пацієнтів з нирковою недостатністю;
• якщо маса тіла становить менше 40 кг;
• якщо терапія проводиться довше рекомендованого терміну лікування, який становить 10 днів;
• при невиконанні терапевтичних рекомендацій (зокрема, щодо тривалості лікування та корекції лікувальних доз з урахуванням маси тіла);
• при одночасному прийомі інших ліків (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У будь-якому випадку необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів літнього віку та хворих із нирковою недостатністю, а також якщо лікування триває більше 10 днів.

Аналіз на визначення анти-Ха активності у деяких випадках може бути корисним для виявлення кумуляції препарату.

Ризик виникнення гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ).

Якщо у пацієнта, який отримує НМГ (у лікувальних чи профілактичних дозах), виникне тромбоемболічне ускладнення:

• погіршення перебігу тромбозу, лікування якого проводиться,
• флебіт,
• легенева тромбоемболія,
• гостра ішемія нижніх кінцівок,
• інфаркт міокарда чи ішемічний інсульт – 

завжди слід розглянути можливість виникнення ГІТ та негайно визначати кількість тромбоцитів.

Особливої уваги потребують пацієнти зі штучними механічними клапанами серця та вагітні.

Запобіжні заходи при застосуванні.

Кровотеча. При застосуванні Еноксарину, як і при лікуванні антикоагулянтами, може виникати кровотеча. У випадку виникнення кровотечі слід встановити її причину та розпочати відповідне лікування.

Функція нирок. Перед початком лікування НМГ дуже важливо оцінити функцію нирок у хворих, зокрема у пацієнтів віком 75 років і старших, шляхом визначення кліренсу креатиніну (ККр) за допомогою формули Кокрофта та найостанніших показників вимірювання маси тіла. У пацієнтів чоловічої статі: ККр = (140 – вік) х маса тіла / 0,814 х сироватковий креатинін, де вік виражається у роках, маса тіла – у кг, а сироватковий креатинін – у мкмоль/л. Для пацієнток цю формулу потрібно скоригувати шляхом множення отриманого результату на 0,85. Якщо сироватковий креатинін виражається у мг/мл, отримане значення необхідно помножити на коефіцієнт 8,8.

Застосування НМГ протипоказано пацієнтам із діагностованою тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну – близько 30 мл/хв), за винятком випадків, коли хворі знаходяться на гемодіалізі.

Гепариніндукована тромбоцитопенія (ГІТ). Існує ризик виникнення серйозної, іноді тромбогенної гепариніндукованої тромбоцитопенії (яка також спостерігалася при застосуванні нефракціонованого гепарину і значно рідше – при застосуванні НМГ) імунного походження – ГІТ ІІ типу. Через наявність такого ризику необхідно визначати кількість тромбоцитів незалежно від терапевтичних показань та дози, що застосовується. Визначення кількості тромбоцитів необхідно проводити до введення препарату або не пізніше ніж через 24 години після початку лікування, а потім – 2 рази на тиждень протягом усього періоду лікування.

Слід підозрювати виникнення ГІТ, якщо кількість тромбоцитів не перевищує 100 000/мм³ та/або якщо спостерігається зменшення кількості тромбоцитів на 30-50 % порівняно з даними попереднього аналізу крові. ГІТ розвивається переважно на 5-21 день після початку лікування гепарином (найчастіше виникає на 10 день).

У пацієнтів із гепариніндукованою тромбоцитопенією в анамнезі це ускладнення може виникати і пізніше, після 21 дня лікування. Слід намагатися виявити пацієнтів з таким анамнезом шляхом детального опитування перед початком лікування. Ризик появи рецидиву при повторному застосуванні гепарину спостерігається впродовж багатьох років, а іноді триває необмежений період часу.

В усіх випадках виникнення ГІТ є невідкладним станом, який вимагає консультації з лікарем. Будь-яке значне зменшення кількості тромбоцитів (на 30-50 % порівняно із вихідними показниками) є попереджувальним сигналом, навіть якщо показник не досяг критичного рівня. Якщо спостерігається зниження кількості тромбоцитів, то в усіх випадках потрібно вжити таких заходів:

1. Негайне повторне проведення підрахунку кількості тромбоцитів для отримання підтвердження ГІТ.

2. Припинення лікування Еноксарином, якщо отримані результати підтверджують зниження кількості тромбоцитів або навіть вказують на їх збільшення, якщо іншої очевидної причини цього не виявлено.

3. Профілактика або лікування тромбоемболічних ускладнень, пов’язаних із ГІТ. Якщо продовження антикоагулянтної терапії є дуже важливим, Еноксарин слід замінити антитромботичним засобом іншої хімічної групи, наприклад натрію данапаридом або гірудином, призначеним у лікувальних чи профілактичних дозах індивідуально для кожного пацієнта.

Перехід на пероральні антикоагулянти можна проводити тільки після того, як кількість тромбоцитів повернулася до норми, оскільки існує ризик погіршення перебігу тромбозу при застосуванні пероральних антикоагулянтів.

Заміна пероральними антикоагулянтами. Слід проводити інтенсивніший моніторинг та лабораторні дослідження (протромбіновий час, виражений через міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС)) або контролювати ефекти, спричинені пероральними антикоагулянтами.

Оскільки існує певний проміжок часу, доки пероральний антикоагулянт досягне максимуму своєї дії, слід продовжувати введення гепарину в еквівалентній дозі таким чином, щоб МНС у двох послідовно виконаних аналізах залишалося в необхідних терапевтичних межах.

Моніторинг анти-Ха активності. Корисність проведення лабораторних досліджень з метою оцінки ефективності НМГ не визначена.

Моніторинг анти-Ха активності може бути корисним для зменшення ризику виникнення кровотечі у певних клінічних ситуаціях, які найчастіше пов’язані із ризиком передозування. Ці ситуації переважно стосуються лікувальних показань до застосування НМГ та виникають через дози, що вводяться, пацієнтам із:

• легкою та помірною нирковою недостатністю (розрахований за формулою Кокрофта кліренс креатиніну – приблизно від 30 до 60 мл/хв). Оскільки НМГ виводиться переважно з сечею, на відміну від стандартного нефракціонованого гепарину, у випадку будь-якої ниркової недостатності може виникати відносне передозування. Тяжка ниркова недостатність є протипоказанням до застосування НМГ;
• значним відхиленням маси тіла від норми (дуже мала маса тіла і навіть кахексія, ожиріння);
• кровотечами нез’ясованої етіології.

Моніторинг лабораторних показників не рекомендований при застосуванні профілактичних доз, якщо НМГ застосовують відповідно до терапевтичних рекомендацій (зокрема, щодо тривалості лікування) або під час проведення гемодіалізу.

Для виявлення можливої кумуляції гепарину при повторному введенні препарату рекомендовано проводити забір крові в момент найвищої активності препарату (ґрунтуючись на наявних даних), тобто приблизно через 4 години після проведення третьої ін’єкції, якщо лікарський засіб вводять у вигляді підшкірних ін’єкцій 2 рази на добу.

Питання про проведення повторних досліджень анти-Ха активності з метою визначення рівнів гепарину (наприклад, кожні 2 чи 3 дні) слід вирішувати індивідуально, залежно від результатів попереднього дослідження. Слід також розглянути можливість коригування дози НМГ.

Анти-Ха активність, що спостерігається, залежить від НМГ та режимів дозування. Середнє значення (± стандартне відхилення), яке спостерігалося через 4 години після 7 ін’єкції еноксапарину у дозі 100 анти-Ха МО/кг/на ін’єкцію 2 рази на добу, становить 1,20 ± 0,17 анти-Ха МО/мл при визначенні хромогенним (амідолітичним) методом.

Контроль активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ). Деякі НМГ спричиняють помірне збільшення показника АЧТЧ. Оскільки клінічне значення цього тесту не встановлено, то немає необхідності проводити моніторинг лікування з його урахуванням.

Ситуації з можливим ризиком, при яких необхідно підвищити контроль за проведенням лікування:

• печінкова недостатність;
• виразкова хвороба травного тракту або будь-яке інше органічне ураження з імовірністю виникнення кровотечі;
• судинне хоріоретинальне захворювання;
• стан після хірургічного втручання на головному та/або спинному мозку;
• поперекова (люмбальна) пункція: на це слід зважати, оскільки існує ризик внутрішньої спинномозкової кровотечі. Проведення пункції слід відкласти;
• одночасний прийом інших лікарських засобів, які впливають на гемостаз (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Інформації немає.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

При одночасному застосуванні гепарину (низькомолекулярного та нефракціонованого) з калієвими солями, калійзберігаючими діуретиками, інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту, антагоністами ангіотензину ІІ, нестероїдними протизапальними засобами, циклоспоринами та такролімусом, триметопримом можливе виникнення гіперкаліємії. Виникнення гіперкаліємії може залежати від факторів ризику, пов’язаних із перебігом захворювання. Ризик значно підвищуєть