Эмтрицитабин тенофовир

Склад

діючі речовини: 1 таблетка, вкрита оболонкою, містить 200 мг емтрицитабіну та 300 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату (еквівалентно 245 мг тенофовіру дизопроксилу);

допоміжні речовини: крохмаль прежелатинізований, лактоза (моногідрат), целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, opadry II Blue 32K505037 (Індигокармін (Е 132), триацетин, лактоза (моногідрат), гіпромелоза).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: синього кольору таблетки у формі капсули, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням «Н» з однієї сторони і «124» з іншої сторони .

Фармакотерапевтична група

Противірусні засоби для системного застосування прямої дії. Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекцій в комбінаціях. Код АТХ J05A R03.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Емтрицитабін – синтетичний нуклеозид, аналог цитидину, фосфорилюється клітинними ферментами до емтрицитабін-5’-трифосфату. Емтрицитабін-5’-трифосфат пригнічує активність зворотної транскриптази (ЗТ) ВІЛ-1, конкуруючи з натуральним субстратом дезокситидин 5’-трифосфатом, та через включення в утворювану вірусну ДНК, що призводить до обриву ланцюжка. Емтрицитабін-5’-трифосфат є слабким інгібітором a-, b-, e-полімерази ДНК ссавців та мітохондріальної γ-полімерази ДНК.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат – це фосфонатний складний діефір нециклічного нуклеозиду, аналог аденозину монофосфату. Тенофовіру дизопроксилу фумарат потребує попереднього гідролізу діефіру для перетворення на тенофовір та подальшого фосфорилювання клітинними ферментами для утворення тенофовіру дифосфату. Тенофовіру дифосфат пригнічує активність ЗТ HIV-1, конкуруючи з натуральним субстратом дезоксіаденозин-5’-трифосфатом і перериваючи ланцюжок ДНК після включення у ДНК. Тенофовіру дифосфат – це слабкий інгібітор a-, b-полімерази ДНК ссавців та мітохондріальної g-полімерази ДНК.

Противірусна активність

Емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат. У комбінованих дослідженнях, в яких на культурі клітин досліджувалась противірусна активність комбінації емтрицитабіну та тенофовіру, спостерігався синергічний противірусний ефект.

Емтрицитабін. Противірусна активність емтрицитабіну відносно лабораторних та донорських штамів ВІЛ була оцінена на колонії клітин лімфобластоїдів (колонії MAGI-CCR5) та мононуклеарних клітинах периферійної крові. Значення 50 % ефективної концентрації (ЕК50) було в межах 0,0013 - 0,64 мкмоль (0,0003 - 0,158 мг/мл). У дослідженнях комбінації препаратів емтрицитабіну з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (абакавір, ламівудин, ставудин, зальцитабін, зидовудин), ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (делавірдин, іфавіренц, невірапін) та інгібіторами протеази (ампренавір, нельфінавір, ритонавір, саквінавір) спостерігався додатковий синергічний ефект. Емтрицитабін виявив противірусну активність на культурі клітин щодо підтипів ВІЛ-1 A, B, C, D, E, F та G (значення ЕК50 у межах 0,007 - 0,075 мкмоль) та показав вибіркову активність на штамі ВІЛ-2 (значення ЕК50 у межах 0,007 - 1,5 мкмоль).

Тенофовіру дизопроксилу фумарат. Противірусна активність тенофовіру щодо лабораторних та донорських штамів ВІЛ-1 була оцінена на колонії клітин лімфобластоїдів, клітинах-попередниках моноцитів/макрофагів та лімфоцитах периферійної крові. Значення ЕК50 тенофовіру було у межах 0,04 - 8,5 мкмоль. У дослідженнях комбінації препаратів тенофовіру з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (абакавір, диданозин, ламівудин, ставудин, зальцитабін, зидовудин), ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (делавірдин, іфавіренц, невірапін) та інгібіторами протеази (ампренавір, індинавір, нелфінавір, ритонавір, саквінавір) спостерігався додатковий синергетичний ефект. Тенофовір виявив противірусну активність на культурі клітин відносно підтипів ВІЛ-1 A, B, C, D, E, F, G та О (значення ЕК50 у межах 0,5-2,2 мкмоль) та показав вибіркову активність на штамі ВІЛ-2 (значення ЕК50 у межах від 1,6 мкмоль до 4,9 мкмоль).

Резистентність

Емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат. З клітинної культури були виділені штами ВІЛ-1 зі зменшеною чутливістю до комбінації емтрицитабіну та тенофовіру. Генотипний аналіз цих штамів розпізнав M184V/I та/або K65R амінокислотні заміщення у вірусній ЗТ.

Під час досліджень за участю пацієнтів, які не отримували лікування у минулому, аналіз резистентності був здійснений щодо штамів ВІЛ, виділених від усіх пацієнтів з вірусологічно невдалим лікуванням, рівнем РНК ВІЛ-1 >400 копій/мл на 48-му тижні або таких, що рано припинили прийом препарату. Розвиток мутацій, асоційованих із резистентністю до іфавіренцу, траплявся частіше і був схожим між підгрупами режиму лікування. M184V амінокислотні заміщення, асоційовані з резистентністю до емтрицитабіну та ламівудину, спостерігались у 2/12 (17 %) аналізованих штамів пацієнтів у групі емтрицитабін + тенофовіру дизопроксилу фумарат та у 7/22 (32 %) аналізованих штамів пацієнтів у групі зидовудин/ламівудин. Протягом 48 тижнів дослідження у жодного пацієнта не було виявлено розвитку мутації K65R у ВІЛ, які були досліджені на основі стандартного генотипного аналізу. Поки що недостатньо даних для оцінки розвитку мутації K65R протягом тривалої експозиції у такому режимі.

Емтрицитабін. Емтрицитабін-резистентні штами ВІЛ були виділені з клітинної культури та in vivo. Генотипний аналіз цих штамів показав, що зменшення чутливості до емтрицитабіну асоціювалося з мутацією у кодоні 184 гена ВІЛ ЗТ, що призвело до амінокислотної заміни метіоніну на валін або ізолейцин (M184V/I).

Тенофовіру дизопроксилу фумарат. З клітинної культури були виділені штами ВІЛ-1 зі зменшеною чутливістю до тенофовіру. Ці віруси проявили мутацію K65R у ЗТ та показали 2-4-разове зменшення чутливості до тенофовіру.

Пацієнти, які не отримували АРТ у минулому: у штамах, виділених у 8 пацієнтів, протягом 144 тижнів розвинулась мутація K65R у підгрупі тенофовіру дизопроксилу фумарату; 7 випадків трапилось у перші 48 тижнів лікування та 1 – на 96-му тижні. Пацієнти, які отримували АРТ у минулому: 14/304 (5 %) штамів, виділених у пацієнтів, у яких терапія тенофовіру дизопроксилу фумаратом була невдалою, продемонстрували >1,4-разове (у середньому 2,7) зменшення чутливості до тенофовіру. Генотипний аналіз резистентних штамів показав мутацію гена ЗТ ВІЛ-1, що призвела до амінокислотного заміщення у K65R.

Перехресна резистентність

Емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат. Серед деяких нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази була виявлена перехресна резистентність. Заміщення M184V/I та/або K65R, виявлені у культурі клітин та спричинені поєднанням емтрицитабіну та тенофовіру, також спостерігались у штамах ВІЛ-1, виділених у досліджуваних, яких невдало лікували тенофовіром у комбінації з ламівудином або емтрицитабіном, а також абакавіром або диданозином. Отже, перехресна резистентність серед цих препаратів може виявитись у пацієнтів, інфікованих вірусами, що містять одне або обидва амінокислотні заміщення.

Емтрицитабін. Емтрабіцин-резистентні штами (M184V/I) були перехресно резистентні до ламівудину та зальцитабіну, але зберегли чутливість у культурах клітин до диданозину, ставудину, тенофовіру, зидовудину та ННІЗТ (делавірдину, іфавіренцу та невірапіну). Штами ВІЛ-1, що містили мутацію K65R, спричинену in vivo абакавіром, диданозином, тенофовіром та зальцитабіном, показали зменшену чутливість до інгібування емтрицитабіном. Віруси, що містили мутації, якими було зумовлене зниження чутливості до ставудину та зидовудину (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) або диданозину (L74V), зберегли чутливість до емтрицитабіну. ВІЛ-1, який містить мутацію K103N, асоційовану з резистентністю до ННІЗТ, був чутливим до емтрицитабіну.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат. Штами ВІЛ-1, виділені у пацієнтів (N=20), ВІЛ-1 у яких виявив в середньому 3 зидовудин-асоційовані амінокислотні мутації ЗТ (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F або K219Q/E/N), показали зменшення чутливості до тенофовіру в 3,1 разу. ВІЛ-1, резистентний до мультинуклеозидів, з подвійною вставкою T69S у ЗТ показав зменшення чутливості до тенофовіру.

Фармакокінетика.

Одна таблетка препарату була біоеквівалентною до одної капсули емтрицитабіну (200 мг) та одної таблетки тенофовіру дизопроксилу фумарату (300 мг) після прийому одноразової дози натщесерце здоровими добровольцями (N=39).

Емтрицитабін. Фармакокінетичні властивості емтрицитабіну підсумовані в таблиці 1. Після перорального прийому емтрицитабін швидко абсорбується, пікові концентрації в плазмі досягаються через 1-2 години після прийому. In vitro зв’язування емтрицитабіну з білками плазми людини становить менше 4 % та не залежить від концентрації, що перевищує межі 0,02-200 мкг/мл. Після введення радіактивно міченого емтрицитабіну приблизно 86 % його виділяється з сечею та 13 % - як метаболіти. Метаболіти емтрицитабіну включають 3’-сульфоксид діастереомери та їхній кон’югат з глюкуроновою кислотою. Емтрицитабін елімінується комбінованим шляхом клубочкової фільтрації та активної канальцевої секреції. Після одноразового перорального прийому дози період напіввиведення емтрицитабіну з плазми становить приблизно 10 годин.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат. Фармакокінетичні властивості тенофовіру дизопроксилу фумарату підсумовані у таблиці 1. Після перорального прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату максимальні концентрації тенофовіру в сироватці крові досягаються через 1±0,4 години. In vitro зв’язування тенофовіру з білками плазми людини становить менше 0,7 % та не залежить від концентрації, що перевищує 0,01-25 мкг/мл. Близько 70-80 % внутрішньовенної дози тенофовіру виводиться у незміненій формі з сечею. Тенофовір елімінується комбінованим шляхом клубочкової фільтрації та активної канальцевої секреції. Після одноразового перорального прийому дози тенофовіру дизопроксилу фумарату термінальний період напіввиведення тенофовіру становить приблизно 17 годин.

Таблиця 1. Фармакокінетичні параметри одноразової дози емтрицитабіну та тенофовіру у дорослих

¹ НВ = не вираховувалось.

Вплив їжі при пероральному прийомі

Препарат можна приймати незалежно від прийому їжі. Прийом препарату після їжі з високим вмістом жирів (784 ккал; 49 г жирів) або легкої їжі (373 ккал; 8 г жирів) затримує час досягнення C_max тенофовіру приблизно на 0,75 години. Середнє зростання значень AUC та C_max тенофовіру становить приблизно 35 % та 15 % відповідно при його застосуванні з їжею з високим вмістом жирів та з легкою їжею порівняно з прийомом натщесерце. Прийом емтрицитабіну з їжею з високим вмістом жирів або легкою їжею не впливав на його системну дію (AUC та C_max).

Особливі категорії пацієнтів

Раса

Емтрицитабін. При застосуванні емтрицитабіну не було виявлено фармакокінетичних расово розбіжностей, пов’язаних із расою пацієнта.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат. Було недостатньо представників расових та етнічних груп, окрім європейської раси, щоб адекватно оцінити потенціальні фармакокінетичні розбіжності серед цих категорій пацієнтів.

Стать

Емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат. Фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру подібна у жінок та чоловіків.

Пацієнти дитячого та літнього віку

Фармакокінетичні дослідження не проводились на дітях (віком до 18 років). Фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру не була достатньою мірою оцінена у літніх людей (віком від 65 років).

Пацієнти з порушенням функції нирок

У пацієнтів з порушеною функцією нирок фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру змінюється. У пацієнтів із кліренсом креатиніну менше 50 мл/хв зросли C_max та AUC_0‑¥ емтрицитабіну та тенофовіру. Рекомендується змінити інтервал дозування препарату у пацієнтів з кліренсом креатиніну 30-49 мл/хв. Препарат не слід застосовувати пацієнтам із кліренсом креатиніну менше 30 мл/хв та пацієнтам з термінальною стадією ниркової недостатності, яка потребує діалізу.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Фармакокінетика тенофовіру після прийому дози 300 мг, що міститься у тенофовірі, вивчалась у не інфікованих ВІЛ пацієнтів з порушеннями функції печінки від помірного до тяжкого ступеня. У фармакокінетиці тенофовіру у пацієнтів з порушеннями функції печінки порівняно з пацієнтами без таких порушень немає значних змін. Фармакокінетика препарату або емтрицитабіну не вивчалась у пацієнтів з порушенням функції печінки, однак емтрицитабін незначно метаболізується ферментами печінки. Отже, вплив на порушення у печінці буде обмежений.

Показання

Препарат призначають у комбінованій антиретровірусній терапії для лікування ВІЛ-1-інфікованих дорослих (з 18 років).

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин. Протипоказано дітям (до 18 років).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Оскільки препарат містить емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат, будь-які взаємодії, що виникали з цими речовинами окремо, можуть виникнути і з препаратом.

Дослідження взаємодії були проведені тільки у дорослих.

Фармакокінетика стаціонарного стану емтрицитабіну та тенофовіру не зазнавала впливу, на відміну від застосування кожного лікарського препарату окремо.

Дослідження in vitro та клінічної фармакокінетичної взаємодії показали, що можливість взаємодій, опосередкованих CYP450, за участі емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату з іншими лікарськими засобами є низькою.

Одночасне застосування не рекомендується. Через схожість з емтрицитабіном препарат не слід приймати одночасно з іншими аналогами цитидину, такими як ламівудин (див. розділ «Особливості застосування»).

Як фіксовану комбінацію, препарат не слід приймати одночасно з іншими лікарськими засобами, що містять будь-який з компонентів, емтрицитабін або тенофовіру дизопроксилу фумарат.

Препарат не слід приймати одночасно з адефовіру дипівоксилом.

Диданозин. Одночасне застосування препарату та диданозину не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування» та таблицю 2).

Лікарські препарати, що виводяться нирками. Оскільки емтрицитабін та тенофовір в першу чергу виводяться нирками, одночасне застосування препарату з іншими лікарськими засобами, що виводяться шляхом активної тубулярної секреції (наприклад цидофовір), може призводити до підвищення концентрації в сироватці крові емтрицитабіну та / або лікарських засобів, що застосовуються одночасно, через конкуренцію за цей шлях виведення.

Слід уникати застосування препарату одночасно або невдовзі після прийому нефротоксичних лікарських засобів, у тому числі аміноглікозидів, амфотерицину B, фоскарнету, ганцикловіру, пентамідину, ванкоміцину, цидофовіру або інтерлейкіну‑2 (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші взаємодії. Взаємодії між компонентами препарату, інгібіторами протеази та нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази, подано в таблиці 2 нижче (збільшення позначено «↑», зменшення – «↓», відсутність змін - «↔», двічі на добу - «b.i.d.», один раз на добу - «q.d.»). Якщо можливо, 90 % довірчі інтервали вказані в дужках.

Таблиця 2.

Взаємодії між компонентами препарату та іншими лікарськими препаратами

Дослідження, проведені з іншими лікарськими препаратами

Емтрицитабін. In vitro Емтрицитабін не інгібував метаболізм, опосередкований будь-якою з таких лізоформ CYP450 людини: 1A1, 1A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 та 3A4.

Емтрицитабін не інгібував фермент, що відповідав за глюкуронідацію.

Клінічно значущі взаємодії відсутні, якщо емтрицитабін застосовується одночасно з індинавіром, зидовудином, ставудином або фамцикловіром.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат. Одночасне застосування ламівудину, індинавру, ефавіренцу, нельфінавіру або саквінавіру (підсиленого ритонавіру), метадону, рибавірину, рифампіцину, адефовіру, дипівоксилу або гормональних контрацептивів норгестимату/етинілестрадіолу з тенофовіру дизопроксилу фумаратом не призводило в результаті до будь-якої фармакокінетичної взаємодії, що має клінічне значення.

Такролім. Одночасне застосування такроліму з комбінованим засобом емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат не призводило в результаті до будь-якої фармакокінетичної взаємодії, що має клінічне значення.

Особливості застосування

Одночасне застосування з іншими лікарськими препаратами. Препарат не слід застосовувати одночасно з іншими лікарськими препаратами, що містять емтрицитабін, тенофовіру дизопроксилу фумарат або інші аналоги цитидину, такі як ламівудин та зальцитабін (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Препарат не слід призначати одночасно з адефовіру дипівоксилом.

Одночасне введення тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину. Не рекомендується. Одночасне введення тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину призводить до 40-60 % підвищення системної експозиції до диданозину, що може збільшувати ризик пов’язаних з диданозином несприятливих явищ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Повідомлялося про досить нечасті, іноді фатальні, випадки панкреатиту та лактоцидозу. Одночасне введення тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину в дозі 400 мг на добу було пов’язане із значним зменшенням кількості клітин CD4, що, можливо, зумовлено міжклітинною взаємодією, що підвищує фосфорильований (тобто активний) диданозин. Зменшення дози до 250 мг диданозину, що застосовується разом з лікуванням тенофовіру дизопроксилу фумаратом, було пов’язане з повідомленнями про високу частоту вірусологічно невдалого лікування при кількох досліджених комбінаціях.

Потрійна нуклеозидна терапія. Надходили повідомлення про високу частоту вірусологічно невдалого лікування та появу резистентності на ранній стадії, якщо тенофовіру дизопроксилу фумарат поєднувався з ламівудином та абакавіром, а також з ламівудином та диданозином за схемою введення 1 раз на добу. Є близька структурна подібність між ламівудином та емтрицитабіном, а також подібність фармакокінетики та фармакодинаміки цих двох засобів. Тому така ж проблема може спостерігатися, якщо препарат застосовують з третім нуклеозидним аналогом.

Опортуністичні інфекції. У пацієнтів, які отримують препарат або будь-яку іншу антиретровірусну терапію, може продовжуватися розвиток опортуністичних інфекцій та інших ускладнень ВІЛ-інфекції, а отже, вони мають залишатися під пильним клінічним спостереженням лікарів, які мають досвід лікування пацієнтів із захворюваннями, пов’язаними з ВІЛ.

Передача ВІЛ. Пацієнтів потрібно інформувати про відсутність доказів того, що антиретровірусне лікування, включаючи Препарат, запобігає ризику передачі ВІЛ іншим особам шляхом статевого контакту або через кров. Слід продовжувати застосовувати відповідні запобіжні заходи.

Ниркові порушення. Пацієнтам з нирковими порушеннями може потребуватися ретельне спостереження за функцією нирок.

Емтрицитабін та тенофовір головним чином виводяться нирками шляхом комбінації гломерулярної фільтрації та активної тубулярної секреції. Надходили повідомлення про ниркову недостатність, ниркові порушення, підвищений рівень креатиніну, гіпофосфатемію та проксимальну тубулопатію (включаючи синдром Фанконі) при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату в клінічній практиці (див. розділ «Побічні реакції»).

Рекомендується проведення розрахунку кліренсу креатиніну в усіх пацієнтів до початку лікування препаратом та спостереження за функцією нирок (кліренс креатиніну та рівень фосфату в сироватці) кожні 4 тижні протягом першого року, а потім кожні 3 місяці. Пацієнтам з ризиком порушення функції нирок, включаючи пацієнтів, які раніше мали порушення з боку нирок під час застосування адефовіру дипівоксилу, необхідне більш часте визначення функції нирок.

Пацієнти з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 80 мл/хв), включаючи пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі. Для пацієнтів із кліренсом креатиніну 30‑49 мл/хв рекомендується коригування інтервалу між прийомами (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Подовжені інтервали між прийомами не є оптимальними і можуть призводити до підвищеної токсичності і, можливо, невідповідної реакції. Потрібна ретельна оцінка співвідношення користі-ризику, якщо Препарат застосовується пацієнтам з кліренсом креатиніну < 60 мл/хв, та ретельне спостереження за функцією нирок. Окрім цього, слід ретельно спостерігати за клінічною реакцією на лікування у пацієнтів, які отримують препарат з подовженими інтервалами між прийомами. Застосування препарату не рекомендується пацієнтам з тяжкими нирковими порушеннями (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) та пацієнтам, які потребують гемодіалізу, оскільки з комбінованою таблеткою не можна досягти необхідного зменшення дози (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Якщо рівень фосфату у сироватці крові < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) або кліренс креатиніну зменшений до < 50 мл/хв у будь-якого пацієнта, який отримує препарат, слід провести повторну оцінку функції нирок протягом одного тижня, включаючи визначення рівня глюкози в крові, калію в крові та концентрації глюкози в сечі. Слід також розглянути необхідність припинення лікування препаратом пацієнтів із кліренсом креатиніну, зменшеним до < 50 мл/хв, або із рівнем фосфату в сироватці крові, зменшеним до < 1 мг/дл (0,32 ммоль/л).

Слід уникати лікування препаратом одночасно або невдовзі після застосування нефротоксичних лікарських засобів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнтам, яких уже лікували антиретровірусними препаратами, зі штамами ВІЛ-1, що мають мутацію K65R (див. розділ «Фармакодинаміка») слід уникати застосування препарату.

Вплив на кістки. Порушення стану кісток (що нечасто були однією з причин переломів) можуть бути пов’язані з проксимальною нирковою тубулопатією (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо виникає підозра на кісткові аномалії, тоді слід отримати відповідні консультації.

Пацієнти з ВІЛ та супутнім інфікуванням вірусами гепатиту типів B або C. Пацієнти з хронічним гепатитом типів B або C, які проходять антиретровірусну терапію, мають підвищений ризик тяжких та потенційно летальних несприятливих реакцій з боку печінки.

Лікарям слід звернутися до поточних рекомендацій з лікування ВІЛ стосовно оптимального контролю ВІЛ-інфекції у пацієнтів із супутнім інфікуванням вірусами гепатиту типу B (HBV).

У випадку супутньої антивірусної терапії у зв’язку із гепатитом B або C необхідно також звертатися до відповідних коротких характеристик лікарських засобів.

Безпечність та ефективність препарату не була встановлена стосовно лікування хронічного інфікування HBV. У ході фармакодинамічних досліджень емтрицитабін та тенофовір окремо та в комбінації продемонстрували активність проти HBV (див. розділ «Фармакодинаміка»). Обмежений клінічний досвід вказує на те, що емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат виявляють активність проти HBV при застосуванні у антиретровірусній комбінованій терапії для контролю ВІЛ-інфекції.

Припинення лікування препаратом пацієнтів із супутнім інфікуванням ВІЛ та HBV може бути пов’язане з тяжким гострим погіршенням перебігу гепатиту. За пацієнтами, які мають супутнє інфікування ВІЛ та HBV і які припиняють прийом препарату, має бути встановлене пильне спостереження шляхом як клінічного, так і подальшого лабораторного дослідження принаймні протягом кількох місяців після припинення лікування. У разі необхідності може бути виправданим поновлення лікування гепатиту B. Для пацієнтів з розвиненим захворюванням печінки або цирозом припинення лікування не рекомендується, оскільки загострення гепатиту після лікування може призводити до печінкової декомпенсації.

Хвороби печінки. Виходячи з мінімального печінкового метаболізму та ниркового шляху виведення емтрицитабіну, уявляється малоймовірним, що пацієнти з печінковим порушення будуть потребувати коригування дози(див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти, у яких раніше були порушення функції печінки, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищену частоту порушень функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії, і за ними слід спостерігати відповідно до стандартної практики. Якщо є докази погіршення перебігу хвороби печінки, то стосовно таких пацієнтів слід розглянути необхідність перерви в лікуванні або його відміни.

Лактат-ацидоз. Про лактат-ацидоз, що звичайно пов’язаний з жировою дегенерацією печінки, повідомлялося при застосуванні аналогів нуклеозидів. Ранні симптоми (симптоматична гіперлактатемія) включають доброякісні симптоми з боку системи травлення (нудоту, блювання та біль у животі), неспецифічне нездужання, втрату апетиту, втрату маси тіла, респіраторні симптоми (часте та (або) глибоке дихання) або неврологічні симптоми (включаючи рухову слабкість). Лактат-ацидоз має високу летальність та може бути пов’язаний з панкреатитом, печінковою недостатністю або нирковою недостатністю. Взагалі лактат-ацидоз спостерігається після кількох місяців лікування.

Лікування аналогами нуклеозиду потрібно припинити за умов симптоматичної гіперлактемії та метаболічного або молочного ацидозу, поступово зростаючої гепатомегалії або швидкого підйому рівнів амінотрансферази.

Слід бути обережним при застосуванні аналогів нуклеозиду будь-якому пацієнту (особливо жінкам з ожирінням) з гепатомегалією, гепатитом або іншими відомими факторами ризику захворювання печінки та жирової дегенерації печінки (включаючи певні лікарські засоби та алкоголь). Лікування пацієнтів, що мають супутнє інфікування гепатитом C, альфа-інтерфероном та рибавірином, може становити особливий ризик.

За пацієнтами з підвищеним ризиком слід ретельно спостерігати.

Ліподистрофія. У пацієнтів з ВІЛ-інфекцією комбінована антиретровірусна терапія була пов’язана з перерозподілом жиру в організмі (ліподистрофія). Наслідки цих явищ у подальшому на сьогодні невідомі. Знання про механізми неповні. Було висунуто гіпотезу про зв’язок між вісцеральним ліпоматозом та інгібіторами протеази та ліпоатрофією та нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази. Підвищений ризик ліподистрофії був пов’язаний з окремими факторами, такими як літній вік, та з пов’язаними з препаратом факторами, такими як більша тривалість антиретровірусного лікування та зумовленими цим порушеннями метаболізму. Клінічне дослідження має включати оцінку фізичних ознак перерозподілу жирів. Слід звернути увагу на показники ліпідів сироватки крові натще та на рівень глюкози в крові. У разі клінічної необхідності слід контролювати порушення метаболізму ліпідів (див. розділ «Побічні реакції»).

Порушення мітохондріальної функції. Було показано in vitro та in vivo, що нуклеозидні та нуклеотидні аналоги призводять до ураження мітохондрій різного ступеня. Надходили повідомлення про мітохондріальну дисфункцію у ВІЛ-негативних дітей раннього віку, які зазнали впливу нуклеозидних аналогів in utero та (або) у постнатальний період. Основними несприятливими явищами, про які повідомлялося, були гематологічні порушення (анемія, нейтропенія) та метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто є короткочасними. Надходили повідомлення про деякі неврологічні порушення, що починалися пізніше (гіпертонія, конвульсії, аномальна поведінка). На сьогодні невідомо, чи неврологічні порушення є тимчасовими чи постійними. Будь-яка дитина, яка зазнала впливу аналогів нуклеозиду та нуклеотиду in utero, навіть ВІЛ-негативні діти, мають пройти подальше клінічне та лабораторне спостереження та повне обстеження стосовно можливого порушення мітохондріальної функції у випадку відповідних симптомів. Ці результати не впливають на поточні національні рекомендації використовувати антиретровірусне лікування вагітним жінкам для профілактики вертикальної передачі ВІЛ.

Синдром імунної реактивації. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на час введення комбінованої антиретровірусної терапії (combination antiretroviral therapy – CART) може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні патогени, що може спричинити серйозні клінічні стани або посилення симптомів. Типово такі реакції спостерігалися протягом перших кількох тижнів або місяців початку CART. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний реніт, генералізовані та (або) вогнищеві мікобактеріальні інфекції та пневмонія Pneumocystis jiroveci. Будь-які запальні симптоми слід оцінювати та у разі необхідності призначати лікування.

Остеонекроз. Хоча етіологія вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжке пригнічення імунітету, високе значення індексу маси тіла), випадки остеонекрозу частіше спостерігалися у пацієнтів з розвиненим ВІЛ-захворюванням та (або) тривалим впливом комбінованої антиретровірусної терапії (CART). Пацієнтам слід звернутися за порадою до лікаря, якщо вони відчувають болі в суглобах, негнучкість суглобів або утруднення під час рухів.

Пацієнти літнього віку. Пацієнти літнього віку часто мають знижену функцію нирок, тому слід дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів віком понад 65 років.

Препарат містить лактози моногідрат. Отже, пацієнти з такими рідкісними спадковими проблемами, як непереносимість галактози, лактазна недостатність Лаппа чи порушення глюкозо-галактозної всмоктуваності, не повинні отримувати цей лікарський препарат.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Дані стосовно впливу емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фурамату на вагітність недостатні.

Дослідження на тваринах не вказують на прямі чи опосередковані несприятливі впливи емірицитабіну або тенофовіру дизопроксилу на вагітність, розвиток плода або постнатальний розвиток.

Проте препарат не слід застосовувати під час вагітності, якщо тільки немає іншого варіанту лікування.

Застосування препарату повинно супроводжуватися застосуванням ефективних контрацептивних засобів.

Годування груддю.

Невідомо, чи потрапляє емтрицитабін або тенофовір у грудне молоко. Немає достатньо інформації про наслідки впливу емтрицитабіну та тенофовіру на новонароджених/немовлят. Тому препарат не слід застосовувати в період годування груддю.

Рекомендується, щоб ВІЛ-інфіковані жінки не годували груддю за будь-яких обставин, щоб уникнути передачі ВІЛ дитині.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або з іншими механізмами.

Дослідження стосовно впливу на здатність керування автомобілем та використання механізмів не проводилися. Проте пацієнти мають бути проінформовані, що під час лікування як емтрицитабіном, так і тенофовіру дизопроксилу фумаратом повідомлялося про запаморочення.

Спосіб застосування та дози

Лікування повинен розпочинати лікар, який має досвід у лікуванні ВІЛ-інфекції.

Дорослі 1 таблетку препарату застосовують перорально 1 раз на добу під час прийому їжі.

Пацієнти літнього віку. На сьогодні немає даних, на основі яких можна зробити рекомендації стосовно дозування для пацієнтів віком від 65 років. Проте немає необхідності в коригуванні рекомендованої добової дози, якщо тільки немає доказів ниркової недостатності.

Ниркові порушення. Препарат можна застосовувати, якщо потенційна користь від лікування вважається такою, що переважає потенційні ризики.

Незначні ниркові порушення (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв). Приймати по 1 таблетці 1 раз на добу (див. розділ «Особливості застосування»).

Помірні ниркові порушення (кліренс креатиніну 30-49 мл/хв). Рекомендується прийом препарату кожні 48 годин (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з тяжкими нирковими порушеннями (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) та пацієнти, які знаходяться на гемодіалізі. Препарат не рекомендується для пацієнтів з тяжкими нирковими порушеннями (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) та пацієнтам, які потребують гемодіалізу, оскільки з комбінованою таблеткою не можна досягти необхідного зменшення дози.

Печінкові порушення. Коригування дози не потрібне.

Діти. Протипоказано застосовувати препарат пацієнтам віком до 18 років, оскільки безпека та ефективність не встановлені для цієї вікової групи.

Передозування

У разі передозування за пацієнтом потрібно спостерігати стосовно проявів токсичності (див. розділ «Побічні реакції») і, якщо необхідно, застосовувати стандартне підтримувальне лікування.

До 30 % дози емтрицитабіну та приблизно 10 % дози тенофовіру виводиться шляхом гемодіалізу. Невідомо, чи виводиться емтрицитабін або тенофовір шляхом перитонеального діалізу.

Побічні реакції

З боку крові та лімфатичної системи: нейтропенія, анемія.

З боку імунної системи: алергічні реакції.

З боку метаболізму та харчування: гіпофосфатемія, лактат-ацидоз, гіпертригліцеридемія, гіперглікемія, гапокаліємія.

З боку психіки: безсоння, аномальні сновидіння.

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: задишка.

З боку травної системи: діарея, нудота, блювання, метеоризм, болі в животі, підвищення рівня амілази, включаючи підвищений рівень амілази підшлункової залози, панкреатит, диспепсія, підвищення рівня ліпази.

З боку гепатобіліарної системи: гіпербілірубінемія, підвищення рівнів печінкових ферментів (найчастіше АСТ та/або підвищена АЛТ), гепатит; жирова дегенерація печінки.

З боку шкіри та підшкірної тканини: випадки висипів (висип, свербіж, макулопапульозний висип, кропив’янка, везикулобульозний, пустульозні висипи), зміна кольору шкіри (переважно на долонях та/або підошвах стоп), ангіоневротичний набряк.

З боку м’язово-скелетної системи та сполучної тканини: міопатія, остеомаляція (асоційовані з патологією проксимальних канальців), підвищення рівня креатинкінази; гострий некроз скелетних м’язів, м’язова слабкість.

З боку сечовидільної системи: ниркова недостатність (гостра та хронічна), ураження нирок, синдром Фанконі, патологія проксимальних канальців, протеїнурія, зростання рівня креатиніну, гострий некроз канальців, нефрогенний нецукровий діабет, поліурія, інтерстиціальний нефрит (включно із гострими випадками).

Системні порушення та ускладнення у місці введення: біль, астенія.

Ниркова недостатність. Несприятливі реакції, зазначені вище, можуть спостерігатися через проксимальну ниркову тубулопатію: рабдоміоліз, остеомаляція (проявляється як біль у кістках та нечасто є однією з причин переломів), гіпокаліємія, м’язова слабкість, міопатія та гіпофосфатемія. Якщо проксимальної ниркової тубулопатії немає, то ці явища не вважаються причинно пов’язаними з лікуванням тенофовіру дизопроксилу фумаратом.

Пацієнти із супутніми інфекціями ВІЛ/ вірусу гепатиту типу В або типу С. В цій популяції пацієнтів підвищення рівня аспартаттрансамінази (ACT) та аланінамінотранеферази (АЛТ) спостерігається більш часто, ніж у загальній популяції інфікованих ВІЛ.

Ліпіди, ліподистрофія та метаболічні порушення. Комбінована антиретровірусна терапія пов’язана з метаболічними відхиленнями від норми, такими як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінова резистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінована антиретровірусна терапія була пов’язана з перерозподілом у ВІЛ-пацієнтів жиру в організмі (ліподистрофія), включаючи втрату периферійного та лицевого підшкірного жиру, підвищену кількість внутрішньочеревного та нутрощевого жиру, гіпертрофію грудей та накопичення жиру у спинно-шийній ділянці (бичачий горб) (див. розділ «Особливості застосування»).

Синдром імунної реактивації. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на час введення комбінованої антиретровірусної терапії (CART) може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні інфекції (див. розділ «Особливості застосування»).

Остеонекроз. Мають місце випадки остеонекрозу, зокрема у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику: розвинене ВІЛ-захворювання або тривалий вплив комбінованої антиретровірусної терапії (CART). Частота таких випадків невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Лактат-ацидоз та гепатомегалія тяжкої форми з жировою дегенерацією. Про лактат-ацидоз, що звичайно пов’язаний з жировою дегенерацією печінки, повідомлялося при застосуванні аналогів нуклеозидів. Лікування аналогами нуклеозиду потрібно припинити за умов симптоматичної гіперлактемії та метаболічного або молочного ацидозу, поступово зростаючої гепатомегалії або швидкого підвищення рівнів амінотрансферази (див. розділ «Особливості застосування»).

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці

Упаковка

По 30 таблеток у контейнері; по 1 контейнеру у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛІМІТЕД / Hetero Labs Limited.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Юніт III, Формулейшн Плот № 22 - 110 ІДА, Джидіметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Індія / Unit ІІІ, Formulation Plot Nо 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.