Эксалиеф

Склад

діюча речовина: еслікарбазепіну ацетат;

кожна таблетка містить 800 мг еслікарбазепіну ацетату;

допоміжні речовини: повідон К 29/32, натрію кроскармелоза, магнію стеарат.

Лікарська форма

Таблетки.

Фармакотерапевтична група

Протиепілептичні засоби. Похідні карбоксаміду.

Код АТС N03A F04.

Показання

Додаткова терапія дорослим пацієнтам із парціальними нападами епілепсії із вторинною генералізацією або без неї.

Протипоказання

Підвищена чутливість до еслікарбазепіну ацетату або до будь-якого похідного карбоксаміду (наприклад до карбамазепіну, окскарбазепіну) або до будь-якої допоміжної речовини.

Атріовентрикулярна (AV) блокада ІІ або ІІІ ступеня.

Спосіб застосування та дози

Ексалієф потрібно додавати до протисудомної терапії. Рекомендована початкова доза становить 400 мг (таблетку можна розділити навпіл) 1 раз на добу. Після одного або двох тижнів її можна підвищити до 800 мг 1 раз на добу. Відповідно до індивідуальної реакції, дозу можна підвищувати до 1200 мг 1 раз на добу (див. розділ Фармакодинаміка).

Пацієнти літнього віку (від 65 років)

При лікуванні пацієнтів літнього віку необхідна обережність, оскільки існує обмежена інформація щодо безпечності застосування Ексалієфу цим пацієнтам.

Пацієнти з порушенням функції нирок

При лікуванні пацієнтів із порушенням функції нирок необхідна обережність, а дозу слід корегувати відповідно до значення кліренсу креатиніну (CL_CR):

• CL_CR > 60 мл/хв: немає необхідності в корегуванні дози;
• CL_CR 30-60 мл/хв: початкова доза становить 400 мг через день протягом 2 тижнів, після чого – 400 мг 1 раз на добу. Однак відповідно до індивідуальної реакції дозу можна підвищити;
• CL_CR < 30 мл/хв: пацієнтам із тяжкими порушеннями функції нирок застосування не рекомендується через недостатність даних.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Немає необхідності в корегуванні дози для пацієнтів із порушенням функції печінки від слабкого до помірного ступеня.

У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки (див. розділи Особливості застосування та Фармакокінетика) фармакокінетика еслікарбазепіну не оцінювалась, і тому його застосування цим пацієнтам не рекомендується.

Спосіб застосування

Ексалієф можна вживати незалежно від прийому їжі.

Побічні реакції

Побічні реакції за інтенсивністю, головним чином, були слабкими до помірних та виникали переважно в перші тижні лікування еслікарбазепіну ацетатом.

У таблиці наведено всі побічні реакції, що виникали частіше, ніж у групі плацебо, з частотою більше ніж у 1 пацієнта. Побічні реакції представлені за частотою та класами систем органів.

У межах однієї категорії частоти побічні реакції наведені за порядком зниження серйозності.

* Стосовно пацієнтів, які в плацебо-контрольованих дослідженнях отримували карбамазепін та еслікарбазепін ацетат, частіше повідомляли про диплопію, аномалії координації та запаморочення.

Із застосуванням еслікарбазепіну ацетату пов’язують підвищення PR-інтервалу. Можуть виникати побічні реакції, обумовлені пролонгуванням PR-інтервалу (наприклад AV-блокада, запаморочення, брадикардія). У пацієнтів, пролікованих еслікарбазепіну ацетатом, не спостерігається AV-блокада другого або третього ступеня.

У ході плацебо-контрольованих досліджень за програмою застосування еслікарбазепіну ацетату при епілепсії не виникали рідкісні побічні реакції типу кістково-мозкового пригнічення, анафілактичні реакції, тяжкі шкірні реакції (наприклад синдром Стівенса-Джонсона), червоний вовчак або тяжка серцева аритмія. Однак про такі реакції повідомлялося у зв’язку з окскарбазепіном. Тому не можна виключати такі реакції при лікуванні Ексалієфом.

Передозування

При випадковому передозуванні Ексалієфом спостерігалися симптоми з боку центральної нервової системи, такі як запаморочення, нестабільна хода та геміпарез. Специфічний антидот невідомий. Слід застосовувати симптоматичне та підтримуюче лікування. За необхідності метаболіти еслікарбазепіну ацетату можна вивести шляхом гемодіалізу (див. розділ Фармакокінетика).

Застосування в період вагітності або годування груддю

Загальний ризик, пов’язаний із епілепсією та протиепілептичними медичними препаратами

Показано, що у дітей, які народилися у жінок із епілепсією, проявів уроджених дефектів у два-три рази більше, ніж 3%-й рівень у загальній популяції. Найчастіше повідомляли про розщеплену губу, серцево-судинні вроджені дефекти та дефекти медулярної трубки.

При комбінованій протиепілептичній терапії ризик уроджених дефектів може бути вищим, ніж при монотерапії. Тому важливо, щоб, якщо це можливо, застосовувалась монотерапія. Для жінок, які мають намір завагітніти, або жінок репродуктивного віку необхідні рекомендації спеціалістів. При плануванні вагітності слід переглянути потреби у протиепілептичній терапії. Не слід раптово переривати протиепілептичну терапію, оскільки це може призвести до підсилених нападів, які можуть мати серйозні наслідки для матері та дитини.

Вагітність

Немає даних щодо застосування еслікарбазепіну ацетату вагітним. У ході досліджень на тваринах встановлена репродуктивна токсичність. Якщо жінка, яка приймає Ексалієф, завагітніла або планує вагітність, прийом Ексалієфу слід ретельно переглянути. Потрібно приймати мінімальну ефективну дозу, а також, якщо це можливо, застосовувати монотерапію протягом перших трьох місяців вагітності. Пацієнток необхідно попереджувати про ймовірність підвищеного ризику дефектів розвитку та надати можливість антенатального обстеження.

Моніторинг та попередження

Протиепілептичні лікарські засоби можуть впливати на дефіцит фолієвої кислоти, що євірогідною причиною аномалій плода. Перед та протягом вагітності рекомендуються добавки фолієвої кислоти. Оскільки ефективність цих добавок не доведена, можна пропонувати спеціальну антенатальну діагностику, навіть для жінок, які вживають добавки фолієвої кислоти.

Новонароджені

Надходили повідомлення про порушення кровообігу, спричинені протиепілептичними медичними препаратами. Як превентивний захід в останні тижні вагітності та новонародженому слід застосовувати вітамін К1.

Жінки репродуктивного віку/контрацепція

Еслікарбазепін ацетат може негативно взаємодіяти з оральними контрацептивами. Тому слід використовувати інші ефективні та безпечні методи контрацепції протягом лікування, а також до кінця поточного менструального циклу після припинення лікування.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає еслікарбазепіну ацетат у грудне молоко людини. У ході досліджень на тваринах встановлено екскрецію еслікарбазепіну у грудне молоко. Оскільки не можна виключати ризик для дитини, протягом лікування Ексалієфом годування груддю слід припинити.

Фертильність

Немає даних щодо впливу еслікарбазепіну ацетату на фертильність у людей.

Діти

Не застосовують дітям. Безпечність та ефективність Ексалієфу у дітей, молодших 18 років, не встановлена. Відповідні дані відсутні.

Особливості застосування

Із застосуванням Ексалієфу пов’язані певні побічні реакції з боку нервової системи, такі як запаморочення та сонливість, які можуть підвищувати вірогідність випадкових ушкоджень.

Ексалієф може зменшувати ефективність гормональних контрацептивів. При застосуванні Ексалієфу рекомендується використовувати додатково негормональні форми контрацепції (див. розділи Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій та Застосування в період вагітності або годування груддю).

Як і для інших протиепілептичних лікарських засобів, за необхідності відміни Ексалієфу рекомендується припиняти його застосування поступово, щоб мінімінізувати можливість підвищення частоти нападів.

Не рекомендується одночасне застосування Ексалієфу з окскарбазепіном, оскільки це може спричинити надлишковий вплив активних метаболітів.

При лікуванні Ексалієфом немає досвіду припинення одночасного застосування антиепілептичних лікарських засобів (переведення на монотерапію).

У ході плацебо-контрольованих додаткових досліджень за участю пацієнтів з епілепсією у 1,1% загальної популяції, пролікованої Ексалієфом, як побічна реакція виникало висипання. При появі ознак або симптомів підвищеної чутливості застосування Ексалієфу слід припинити.

Щодо еслікарбазепіну ацетату не повідомляли про випадки серйозних шкірних реакцій. Встановлено, що при лікуванні карбамазепіном ризик розвитку синдрому Стівенса-Джонсона (SJS) істотно пов’язаний із наявністю HLA-B*1502 алелей у осіб китайського або тайського походження. Тому, якщо це можливо, до початку лікування карбамазепіном або хімічно близькими речовинами особи китайського або тайського походження повинні пройти аналіз щодо наявності цих алелей. Наявність HLA-B*1502 аллелей у представників інших етнічних груп незначна. SJS (синдром Стівенса-Джонсона) у кавказької популяції не пов’язаний з HLA-B*1502 алелями. Менше ніж у 1 % пацієнтів, пролікованих Ексалієфом, як побічна реакція описана гіпонатріємія. У більшості випадків гіпонатріємія асимптоматична, однак вона може супроводжуватись такими клінічними симптомами, як підсилення епілептичних нападів, сплутаність та зниження свідомості. Частота гіпонатріємії підвищується зі зростанням дози еслікарбазепіну ацетату. Необхідно аналізувати рівні натрію у сироватці перед та протягом лікування пацієнтів із захворюваннями нирок в анамнезі, що спричинило гіпонатріємію, або пацієнтів, які одночасно приймали лікарські засоби, що можуть призводити до гіпонатріємії (наприклад діуретики, дезмопресин). Крім того, необхідно визначати рівні натрію у сироватці при виникненні клінічних ознак гіпонатріємії. Одначасно слід визначати рівні натрію у сироватці при звичайному лабораторному огляді. За умови розвитку клінічно значущої гіпонатріємії застосування Ексалієфу необхідно припинити.

Вплив Ексалієфу на первинні генералізовані епілептичні напади не вивчений. Тому застосування препарату цим пацієнтам не рекомендоване.

У ході клінічних досліджень еслікарбазепіну ацетату спостерігалося пролонгування інтервалу PR.

Необхідна обережність при застосуванні пацієнтам із певними медичними станами (наприклад, низькі рівні тироксину, аномалії серцевої провідності) або тим, хто одночасно приймає медичні препарати, для яких відомий зв’язок із пролонгацією інтервалу PR.

При лікуванні пацієнтів із порушеннями функції нирок необхідна обережність, а дозу слід регулювати відповідно до значення кліренсу креатиніну (див. розділ Спосіб застосування та дози). Пацієнтам із CL_CR < 30 мл/хв застосування не рекомендується через недостатність даних.

Оскільки щодо пацієнтів зі слабкими або помірними печінковими розладами клінічні дані обмежені, а щодо пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки клінічних та фармакокінетичних даних немає, Ексалієф слід з обережністю застосовувати при слабких або помірних порушеннях функції печінки; його застосування пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки не рекомендується.

Були повідомлення про суїцидальні думки та поведінку у пацієнтів, які лікувалися антиепілептичними препаратами за декількома показаннями. Метааналіз рандомізованих контрольованих досліджень протиепілептичних медичних препаратів також показав невелике підвищення ризику суїцидальних думок та поведінки. Механізм такого ризику невідомий, але доступні дані не виключають можливості підвищення ризику і для еслікарбазепіну ацетату. Тому необхідний моніторинг пацієнтів щодо ознак суїцидальних думок та поведінки; слід розглянути доцільність відповідного лікування. При ознаках суїцидальних думок або поведінкових проявах пацієнтам (та особам, які за ними доглядають) рекомендується звернутись за медичною допомогою.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Не проводили досліджень впливу на здатність до керування автотранспортом та роботи з технічними засобами. Деякі пацієнти можуть відчувати запаморочення, сонливість або зорові порушення, особливо на початку лікування. Тому слід попередити пацієнтів про те, що їх фізична та/або розумова здатність до керування автотранспортом та роботи з технічними засобами може порушуватись, а також рекомендувати їм не виконувати такі роботи до підтвердження того, що здатність до їх виконання не порушена.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дослідження взаємодій проведені тільки у дорослих пацієнтів.

Еслікарбазепін виявляє індукуючий вплив на метаболізм лікарських засобів, які виводяться переважно шляхом метаболізму ферментом CYP3A4. Таким чином, при одночасному застосуванні з Ексалієфом може бути необхідним підвищення дози лікарських засобів, які виводяться шляхом метаболізму ферментом CYP3A4.

Еслікарбазепін може виявляти індукуючий вплив на метаболізм лікарських засобів, які виводяться в основному шляхом кон’югації через UDP-глюкуроніл трансферази. На початку або наприкінці лікування Ексалієфом або при зміні дози може знадобитись 2-3 тижні для досягнення нового рівня активності ферменту. Таку затримку у часі слід брати до уваги, коли Ексалієф застосовують безпосередньо перед або в комбінації з іншими препаратами, для яких може бути необхідним регулювання дози при сумісному прийомі з Ексалієфом. Еслікарбазепін має інгібуючі властивості щодо CYP2С19. Тому може виникати взаємодія, коли високі дози еслікарбазепіну ацетату приймають одночасно з лікарськими засобами, що метаболізують головним чином через CYP2С19.

Дослідження in vitro показали, що на зв’язування еслікарбазепіну з білками плазми не впливає наявність варфарину, діазепаму, дигоксину, фенітоїну та толбутаміду. Наявність еслікарбазепіну суттєво не впливає на зв’язування з білками плазми варфарину, діазепаму, дигоксину, фенітоїну та толбутаміду.

Взаємодії з іншими протиепілептичними лікарськими засобами

Карбамазепін

Сумісний прийом 800 мг еслікарбазепіну ацетату 1 раз на добу та 400 мг карбамазепіну двічі на добу здоровими добровольцями призводив до зниження на 32% впливу активного метаболіту еслікарбазепіну, що, вірогідно, спричинено індукцією глюкуронідації. Не відзначені зміни в активності карбамазепіну або його метаболіту карбамазепін-епоксиду. Залежно від індивідуальної відповіді, може виникнути необхідність у підвищенні дози Ексалієфу при його одночасному застосуванні з карбамазепіном. Дослідження показали, що сумісне застосування підвищує ризик таких побічних реакцій: диплопія, аномалії координації та запаморочення; не можна виключати підвищення ризику виникнення інших специфічних побічних реакцій.

Фенітоїн

У здорових добровольців сумісне приймання 1200 мг еслікарбазепіну ацетату 1 раз на добу та фенітоїну призводило до зниження на 31-33% впливу активного метаболіту еслікарбазепіну, що, вірогідно, викликано індукцією глюкуронідації, а також до середнього підвищення на 31-35% впливу фенітоїну, що, вірогідно, викликано інгібіцією CYP2С19. Відповідно до індивідуального відгуку може виникнути необхідність у підвищенні дози Ексалієфу та зменшенні дози фенітоїну.

Ламотриджин

У здорових добровольців сумісний прийом 1200 мг еслікарбазепіну ацетату 1 раз на добу та ламотриджину супроводжувався незначним зниженням активності ламотриджину, корекція дози не була потрібна. Однак з огляду на варіабельність між індивідами у деяких осіб цей ефект може бути клінічно значущим.

Топірамат

У здорових добровольців сумісний прийом 1200 мг еслікарбазепіну ацетату 1 раз на добу та топірамату не призводив до значних змін активності еслікарбазепіну, але на 18% зменшував вплив топірамату, що, вірогідно, зумовлено зниженням біодоступності топірамату. Немає необхідності в корегуванні дози.

Вальпроат та леветирацетам

Аналіз фармакокінетики у популяції дорослих пацієнтів з епілепсією показав, що сумісний прийом з вальпроатом та леветирацетамом не впливає на активність еслікарбазепіну, але ця теза не підкріплена стандартними дослідженнями взаємодії.

Інші лікарські засоби

Оральні контрацептиви

Прийом жінками, які застосовували комбіновану оральну контрацепцію, 1200 мг еслікарбазепіну ацетату 1 раз на добу показав середнє зниження на 37% та 42% системного впливу левоноргестралу та етинілестрадіолу відповідно, що, вірогідно, спричинено індукцією CYP2С19. Тому жінки репродуктивного віку повинні використовувати адекватну контрацепцію протягом лікування Ексалієфом, а також до кінця поточного менструального циклу після припинення лікування (див. розділи Особливості застосування та Застосування в період вагітності або годування груддю).

Симвастатин

У здорових добровольців сумісний прийом з 800 мг еслікарбазепіну ацетату 1 раз на добу призводив до середнього зменшення на 50% системного впливу симвастатину, що, вірогідно, зумовлено індукцією CYРЗА4. Може виникнути необхідність у підвищенні дози симвастатину при одночасному застосуванні з еслікарбазепіну ацетатом.

Варфарин

При сумісному застосуванні варфарину з 1200 мг еслікарбазепіну ацетату 1 раз на добу встановлено невелике, але статистично значуще зниження впливу S-варфарину. Не було впливу на фармакокінетику R-варфарину або на коагуляцію. Однак з огляду на індивідуальну варіабельність взаємодії в перші тижні після початку або закінчення сумісного лікування варфарином та еслікарбазепіном ацетатом необхідна особлива уважність до контролю INR.

Дигоксин

У здорових добровольців не виявлено впливу еслікарбазепіну ацетату на фармакокінетику дигоксину. Це підтверджує, що еслікарбазепіну ацетат не впливає на транспортний Р-глікопротеїн.

Інгібітори моноаміноксидази (МАО)

З огляду на структурний взаємозв’язок еслікарбазепіну ацетату з трициклічними антидепресантами взаємодія між еслікарбазепіну ацетатом та МАО є теоретично можливою.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Точний механізм дії еслікарбазепіну ацетату невідомий. Однак in vitro електрофізіологічні дослідження показали, що еслікарбазепіну ацетат та його метаболіти стабілізують інактивований стан вхідної напруги натрієвих каналів, попереджаючи їх повернення до активованого стану та, таким чином, підтримуючи повторне залучення нейронів.

Фармакодинамічний ефект

Еслікарбазепіну ацетат та його активні метаболіти попереджували виникнення судом в експериментальних моделях, що прогнозувало протисудомну активність у людини. У людей фармакологічна активність еслікарбазепіну ацетату проявляється головним чином через активний метаболіт еслікарбазепін.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Еслікарбазепіну ацетат інтенсивно перетворюється в еслікарбазепін. Після орального застосування рівні еслікарбазепіну ацетату в плазмі звичайно залишаються нижчими за межу кількісного визначення. Для еслікарбазепіну t_max досягається через 2-3 години після прийому. Біодоступність можна вважати високою, оскільки кількість метаболітів, що переходять у сечу, становить більше 90% від дози еслікарбазепіну ацетату.

Розподіл

Зв’язування еслікарбазепіну з білками плазми відносно низьке (менше 40%) та не залежить від концентрації. Дослідження in vitro, показали, що на зв’язування еслікарбазепіну з білками не впливає присутність варфарину, діазепаму, дигоксину, фенітоїну та толбутаміду. На зв’язування з білками варфарину, діазепаму, дигоксину, фенітоїнк та толбутаміду не впливає присутність еслікабазепіну.

Біотрансформація

Еслікарбазепіну ацетат швидко та інтенсивно біотрансформується в свій основний активний метаболіт еслікарбазепін за гідролітичним метаболізмом першої фази. Пікові концентрації еслікарбазепіну (С_max) досягаються через 2-3 години після прийому, а стійка рівноважна концентрація в плазмі досягається через 4-5 днів прийому 1 раз на добу, що відповідає ефективному напівперіоду приблизно 20-24 години. У ході досліджень за участю здорових добровольців та дорослих пацієнтів з епілепсією дійсний напівперіод еслікарбазепіну становив 10-20 годин та 13-20 годин відповідно. Другорядними метаболітами у плазмі є R-лікарбазепін та окскарбазепін, які є активними, та кон’югати еслікарбазепіну ацетату, еслікарбазепіну, R-лікарбазепіну та окскарбазепіну з глюкуроновою кислотою.

Еслікарбазепіну ацетат не змінює власний метаболізм або кліренс.

У ході досліджень еслікарбазепіну на свіжих гепатоцитах людини спостерігалась помірна активація глюкуронідації, зумовлена UGT1A1.

Виведення

Метаболіти еслікарбазепіну ацетату виводяться із системного кровотоку переважно шляхом ниркової екскреції в незміненому вигляді та у формі глюкуронідного кон’югата. В цілому еслікарбазепін та його глюкуронід становлять більше 90% загальних метаболітів, що виводяться у сечу: приблизно 2/3 – у незміненій формі та 1/3 – у формі глюкуронідного кон’югата.

Лінійність/нелінійність

Фармакокінетика еслікарбазепіну у здорових добровольців та пацієнтів з епілепсією лінійна та пропорційна дозі в діапазоні 400-1200 мг.

Пацієнти літнього віку (від 65 років)

Фармакокінетичний профіль еслікарбазепіну не змінюється у пацієнтів літнього віку з кліренсом креатиніну більше 60 мл/хв (див. розділ Спосіб застосування та дози).

Порушення функції нирок

Еслікарбазепін ацетат виводиться із системного кровотоку переважно шляхом ниркової ексреції. Дослідження пацієнтів із слабкими та серйозними порушеннями функції нирок показали, що кліренс залежить від функції нирок. При лікуванні Ексалієфом для пацієнтів із кліренсом менше 60 мл/хв рекомендується коригування дози (див. розділ Спосіб застосування та дози).

Гемодіаліз видаляє метаболіти еслікарбазепіну ацетату з плазми.

Порушення функції печінки

Фармакокінетику та метаболізм еслікарбазепіну ацетату оцінювали у здорових добровольців та пацієнтів з помірними порушеннями функції печінки після повторного орального застосування. Помірні порушення функції печінки не впливають на фармакокінетику еслікарбазепіну ацетату. Для пацієнтів зі слабкими та помірними порушеннями функції печінки регулювання дози не рекомендується (див. розділ Спосіб застосування та дози).

Фармакокінетика еслікарбазепіну не оцінювалась у пацієнтів із серйозними порушеннями функції печінки.

Стать

Дослідження за участю здорових добровольців та хворих показали, що стать не впливає на фармакокінетику еслікарбазепіну ацетату.

Основні фізико-хімічні властивості

білі продовгуваті таблетки із тисненням ESL 800 з одного боку та рискою з іншого боку.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 30 °С. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Біал – Портела енд С^а, С.А. / Bial – Portela & C^a, S.A.

Патеон Інк. / Patheon Inc.

Патеон Інк. Барлінгтон Сенчурі Оперейшнз / Patheon Inc. Burlington Century Operations.

Заявник

Еісай Європа Лімітед / Eisai Europe Limited.

Місцезнаходження виробників та заявника.

Біал - Портела енд С^а, С.А., Ав. да Сідерурхіа Насіональ, С. Мамеде до Коронадо, 4745-457, Португалія /

Bial - Portela & С^а, S.A., Av. da Siderurgia Nacional, S. Mamede do Coronado, 4745-457, Portugal.

Патеон Інк., 111 Консьюмерс Драйв, Вітсбі, Онтаріо, L1N 5Z5, Канада /

Patheon Inc., 111 Consumers Drive, Whitby, Ontario, L1N 5Z5, Canada.

Патеон Інк. Барлінгтон Сенчурі Оперейшнз, 977 Сенчурі Драйв, Барлінгтон, Онтаріо, L7L 5J8, Канада /

Patheon Inc. Burlington Century Operations, 977 Century Drive, Burlington, Ontario, L7L 5J8, Canada.

Еісай Європа Лімітед, Єуропіан Ноуледж Центр, Москіто Вей, Хатфілд Хертц., AL 10 9SN, Англія, Велика Британія /

Eisai Europe Limited, European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield Herts., AL10 9SN, England, United Kingdom.