Ириносиндан концентрат д/приг р-ра д/инф 20 мг/мл по 5 мл №1 во флак:

Склад

діюча речовина: іринотекан;

1 мл концентрату містить 20 мг іринотекану гідрохлориду тригідрату;

допоміжні речовини: сорбіт (Е 420), кислота молочна, натрію гідроксид, кислота хлористоводнева розведена, вода для ін'єкцій.

Лікарська форма

Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний або злегка жовтуватого кольору розчин.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Іринотекан. Код АТХ L01X X19.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Іринотекан є напівсинтетичним похідним камптотецину. Це протипухлинний препарат, що виступає специфічним інгібітором ДНК-топоізомерази І. Під дією карбоксил-естерази у більшості тканин препарат метаболізується до сполуки SN-38, що є більш активною щодо очищеної топоізомерази І та більш цитотоксичною порівняно з іринотеканом відносно ряду ліній пухлинних клітин людини та мишей. Пригнічення ДНК-топоізомерази І під дією іринотекану або SN-38 призводить до пошкодження одного ланцюга ДНК, що блокує реплікаційну вилку та призводить до цитотоксичної дії. Було встановлено, що такий цитотоксичний ефект є залежним від часу та є специфічним до S-фази клітинного циклу.

Було встановлено, що іринотекан та SN-38 in vitro не розпізнаються значною мірою Р-глікопротеїном мультирезистентним білком та чинять цитотоксичну дію на клітинні лінії, резистентні до впливу доксорубіцину та вінбластину. Більш того, іринотекан має широкий спектр протипухлинної активності in vivo проти моделей пухлин у мишей (аденокарцинома протоки підшлункової залози Р03, аденокарцинома молочної залози МА16/С, аденокарциноми товстої кишки СЗ8 та С51) та ксенотрансплантатів пухлин людини (аденокарцинома товстої кишки Со-4, аденокарцинома молочної залози Мх-1, аденокарциноми шлунка ST-15 та ST-16). Іринотекан також ефективний проти пухлин, що експресують Р-глікопротеїн мультирезистентний білок (вінкристин- та доксорубіцинрезистентні лейкемії РЗ88). Крім протипухлинної активності препарату Іриносиндан найбільш значущою фармакологічною дією іринотекану є пригнічення активності ацетилхолінестерази.

Фармакокінетика.

Вираженість основних проявів токсичності, що мали місце при застосуванні препарату Іриносиндан (наприклад лейкопенія та діарея), пов'язані з рівнем експозиції (AUC) діючої речовини та метаболіту SN-38. Була встановлена значуща кореляція між вираженістю гематологічної токсичності (мінімальні значення, до яких знижувалися рівні лейкоцитів та нейтрофілів) або діареї та значеннями AUC для іринотекану та метаболіту SN-38 при монотерапії.

Пацієнти зі зниженою активністю UGT1A1.

Уридиндифосфат-глюкуронілтрансфераза 1А1 (UGT1A1) бере участь у метаболічній інактивації SN-38, активного метаболіту іринотекану, з утворенням неактивного SN-38-глюкуроніду (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризується високим поліморфізмом, що забезпечує наявність різних варіантів інтенсивності метаболізму у групі. 1 особливий варіант гена UGT1A1 містить поліморфну ділянку у ділянці промотора; цей варіант носить назву UGT1A1*28. Такий варіант, а також інші спадкові порушення експресії UGT1A1 (такі, як синдром Жильбера або синдром Кріглера-Найяра) пов'язують зі зниженою активністю цього фермента. Результати досліджень свідчать, що пацієнти із синдромом Кріглера-Найяра (тип 1 та 2) або гомозиготи за алелем UGT1A1*28 (синдром Жильбера) входять до групи підвищеного ризику виникнення гематологічної токсичності (3 та 4 ступенів) після введення середніх або високих доз іринотекану (>150 мг/м²). Взаємозв'язок між генотипом UGT1A1 та виникненням діареї внаслідок дії іринотекану не встановлено.

Пацієнтам, що є відомими гомозиготами за алелем UGT1A1*28, слід застосовувати звичайну початкову дозу іринотекану. Водночас за такими пацієнтами слід спостерігати щодо проявів гематологічної токсичності. Для пацієнтів, у яких під час попередніх курсів лікування вже виникали прояви гематологічної токсичності, слід розглянути можливість зниження початкової дози іринотекану. Точний обсяг зниження початкової дози у цій групі пацієнтів не встановлювали. Будь-які подальші зміни дозування слід проводити, виходячи з того, як пацієнт переносить лікування (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

На даний час недостатньо клінічних даних для висновку щодо доцільності генотипування пацієнтів за алелями UGT1A1.

Фармакокінетика.

У дослідженнях з участю пацієнтів, які отримували іринотекан у дозах від 100 до 750 мг/м² поверхні тіла у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії, було продемонстровано, що профіль виведення іринотекану має двофазний характер. Середній кліренс препарату з плазми крові становив 15 л/год/м², а об'єм розподілу у рівноважному стані дорівнював 157 л/м² поверхні тіла. Середній період напіввиведення з плазми крові у першій фазі становив 12 хвилин, у другій фазі ― 2,5 години, а період напіввиведення дорівнював 14,2 годинам. Виведення SN-38 носить двофазний характер, а середня тривалість періоду напіввиведення цієї сполуки становить 13,8 години. Наприкінці інфузії при введенні рекомендованої дози 350 мг/м² поверхні тіла середні значення максимальної концентрації у плазмі крові становили 7,7 мкг/мл для іринотекану та 56 нг/мл для SN-38, а середні значення площі під фармакокінетичною кривою (AUC) становили 34 мкг×год/мл та 451 нг×год/мл відповідно. Для SN-38 зазвичай характерні виражені індивідуальні зміни фармакокінетичних характеристик.

Результати існуючих досліджень свідчать, що експозиція іринотекану (СРТ-11) та SN-38 зростає пропорційно до дози СРТ-11. Фармакокінетика цих сполук не залежить від кількості попередніх циклів лікування та схеми дозування.

Зв'язування з білками плазми крові in vitro становило приблизно 65 % для іринотекану та приблизно 95 % для SN-38.

Дослідження балансу маси та метаболізму із застосуванням препарату, міченого ізотопом ¹⁴С, продемонстрували, що більше 50 % введеної внутрішньовенно дози іринотекану виводиться у незміненому вигляді, причому 33 % дози виводиться з калом (переважно за допомогою жовчі) та 22 % ― із сечею.

Кожен з двох наступних шляхів метаболізму забезпечує перетворення мінімум 12 % дози:

• гідроліз під дією карбоксилестерази з утворенням активного метаболіту SN-38, що виводиться з організму переважно за рахунок глюкуронізації з подальшим виведенням глюкуронового кон'югату за допомогою печінки та нирок (менш ніж 0,5 % дози іринотекану). Вважається, що SN-38-глюкуронід у подальшому зазнає гідролізу у кишковому тракті;
• окислення за допомогою цитохромів P450 3A призводить до розриву зовнішнього піперидинового кільця з утворенням похідного амінопепнатоєвої кислоти та похідного первинного аміну.

Незмінений іринотекан становить основну фракцію препарату у плазмі крові. Далі у порядку зниження кількості йдуть похідне амінопепнатоєвої кислоти, SN-38-глюкуронід та SN-38. Лише SN-38 проявляє значущу цитотоксичну дію.

У пацієнтів з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми у 1,5‒3 рази, кліренс іринотекану знижується на 40 %. У пацієнтів цієї групи введення 200 мг/м² поверхні тіла іринотекану призводить до такої ж експозиції препарату у плазмі крові, як і при введенні 350 мг/м² поверхні тіла іринотекану пацієнтам з нормальними показниками функції печінки.

Фармакокінетика в окремих популяціях.

Особи літнього віку. Дослідження не виявили різниці фармакокінетики іринотекану, SN-38 і SN-38-глюкуроніду в осіб літнього віку і віком до 65 років. Кінцевий термін напіврозпаду іринотекану в осіб віком до 65 років становив 5,5 години, а в осіб віком від 65 років ― 6 годин. AUC_0‒24 для SN-38 у пацієнтів віком від 65 років була на 11 % вища, ніж у пацієнтів молодшого віку. Ця різниця не була статистично достовірною.

Стать. Фармакокінетика іринотекану не залежить від статі.

Раса. Особливості фармакокінетики іринотекану у пацієнтів різних рас не досліджували.

Печінкова недостатність. Кліренс іринотекану знижується у пацієнтів з порушеннями функцій печінки, при цьому концентрації SN-38 зростають. Вираженість цього ефекту залежить від ступеня порушень функцій печінки, визначеного шляхом оцінки концентрацій загального білірубіну і трансаміназ у плазмі крові.

Ниркова недостатність. Вплив ниркової недостатності на фармакокінетику іринотекану не досліджували.

Показання

Лікування пацієнтів з поширеним колоректальним раком:

• у комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) та фолінієвою кислотою (ФК) у пацієнтів, які раніше не отримували хіміотерапію;
• при монотерапії у хворих, у яких лікування із застосуванням 5-фторурацилу було неефективним.

Іриносиндан у комбінації з цетуксимабом показаний для лікування пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, що супроводжується посиленою експресією рецептора епідермального фактора росту (РЕФР), які раніше не отримували хіміотерапію, або після неефективної цитотоксичної терапії, яка включала іринотекан.

Іриносиндан у комбінації з 5-фторурацилом, фолінієвою кислотою та бевацизумабом показаний для лікування метастатичного раку товстої і прямої кишки як терапія першої лінії.

У комбінації з капецитабіном (з додаванням бевацизумабу або без нього) іринотекан застосовувати як першу лінію терапії пацієнтам із метастатичним колоректальним раком.

Протипоказання

• Хронічні запальні захворювання кишечнику та/або кишкова непрохідність;
• підвищена чутливість до іринотекану гідрохлориду або до інших інгредієнтів препарату;
• період вагітності або годування груддю;
• гіпербілірубінемія (рівень білірубіну в крові, що у 3 рази перевищує верхню межу норми);
• виражене пригнічення кістково-мозкового кровотворення;
• стан здоров'я >2 (за класифікацією ВООЗ);
• тяжка нейтропенія (менше 1,5 × 10⁹/л);
• одночасне застосування з препаратами звіробою.

У разі комбінованого лікування з цетуксимабом, бевацизумабом, або капецитабіном ― додаткові протипоказання до застосування, наведені в інструкціях для медичного застосування відповідних лікарських засобів.

Особливі заходи безпеки

Приготування

Як і з усіма протипухлинними засобами, потрібно бути обережним при поводженні з препаратом. Розведення слід проводити в асептичних умовах кваліфікованим персоналом у спеціально відведеному місці. Слід вживати заходи безпеки, щоб уникнути контакту зі шкірою та слизовими оболонками.

Інструкція з безпечного приготування розчину для інфузій

1. При приготуванні та введенні препарату Іриносиндан слід бути обережними та використовувати захисну камеру і захисні рукавички, а також вдягати захисний одяг. У разі відсутності захисної камери потрібно використовувати маску на обличчя та захисні окуляри.

2. Відкриті контейнери, такі як флакони для ін'єкцій та інфузійні пляшки і використані канюлі, шприци, катетери, трубки та залишки цитостатиків слід розглядати як небезпечні відходи і утилізувати відповідно до місцевих правил щодо поводження з НЕБЕЗПЕЧНИМИ ВІДХОДАМИ.

3. У випадку пошкодження цілісності флакону слід дотримуватися наступних інструкцій:

• потрібно вдягати захисний одяг
• розбите скло треба зібрати та помістити в контейнер для НЕБЕЗПЕЧНИХ ВІДХОДІВ
• забруднені поверхні потрібно ретельно промити великою кількістю холодної води
• після промивання треба ретельно висушити поверхні, а матеріали, що використовувалися для висушування, потрібно викинути як НЕБЕЗПЕЧНІ ВІДХОДИ.

4. Якщо концентрат або приготовлений розчин потрапив на шкіру, його слід негайно і повністю змити проточною водою та промити ділянку водою з милом. У випадку потрапляння на слизові оболонки забруднені ділянки слід негайно промити великою кількістю води. У разі наявності дискомфорту слід звернутися до лікаря.

5. У разі потрапляння концентрату або приготовленого розчину в очі їх слід ретельно промити великою кількістю води та одразу звернутися до офтальмолога.

Відповідно до хімічних та фізичних показників після відкриття упаковки термін придатності лікарського засобу після розведення в рекомендованих розчинах для інфузій становить 24 години при температурі 30 °C та 48 годин при температурі 2‒8 °C.

З мікробіологічної точки зору, якщо спосіб відкривання і розведення не виключають ризику мікробного забруднення, лікарський засіб слід використовувати негайно.

Якщо лікарський засіб не використали негайно, термін та умови зберігання після відкриття упаковки є відповідальністю користувача.

Утилізація

Усі матеріали, що використовувалися для розведення і введення препарату, слід знищити відповідно до стандартних процедур, що застосовуються для цитотоксичних препаратів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Не можна виключити взаємодію між Іриносинданом і блокаторами нервово-м'язової передачі. Оскільки іринотекан має антихолінестеразну активність, можливе збільшення тривалості нервово-м'язової блокади при застосуванні суксаметонію, також можлива антагоністична взаємодія щодо нервово-м'язової передачі при одночасному застосуванні з недеполяризуючими міорелаксантами.

Такі побічні ефекти іринотекану як мієлосупресія і діарея можуть підсилюватися іншими протипухлинними засобами, що мають подібний профіль токсичності.

Застосування дексаметазону як антиеметичного засобу може підвищувати імовірність розвитку лімфоцитопенії, однак значних опортуністичних інфекцій і специфічних ускладнень, характерних для лімфоцитопенії, не виникало.

При застосуванні іринотекану у хворих на цукровий діабет або при зниженні толерантності до глюкози визначали гіперглікемію. Можливий розвиток гіперглікемії у деяких пацієнтів внаслідок застосування дексаметазону як антиеметиченого засобу.

Проносні засоби, які застосовують протягом терапії іринотеканом, можуть погіршити переносимість препарату або збільшити ступінь тяжкості діареї.

Іринотекан може спричинити розвиток вторинної дегідратації внаслідок блювання або діареї, у зв'язку з чим може виникнути необхідність у відміні сечогінних засобів під час лікування іринотеканом або при вираженому блюванні чи діареї.

Одночасне застосування протисудомних препаратів, які індукують СYРЗА (наприклад карбамазепін, фенобарбітал або фенітоїн) знижує рівень експозиції іринотекану, спричиняє зниження концентрації активного метаболіту SN-38 та SN-38-глюкуроніду та призводить до зменшення фармакодинамічного ефекту. Дія таких протисудомних препаратів полягає у зниженні AUC для SN-38 та SN-38-глюкуроніду на 50 % або навіть більше. Крім індукції цитохрому P450 3A, зниження рівня експозиції іринотекану та його метаболітів може бути зумовлене також посиленою глюкуронізацією та більш інтенсивним виведенням з жовчю.

Необхідно з обережністю призначати лікування антиконвульсантами, неіндукуючими ферментами, принаймні протягом 1 тижня до початку застосування іринотекану.

Кліренс іринотекану значно знижений у пацієнтів, котрі застосовують комбіновану терапію кетоконазолом, зумовлюючи підвищення концентрації SN-38. Застосування кетоконазолу варто припинити за 1 тиждень до початку терапії іринотеканом і не призначати його під час терапії іринотеканом.

Препарати звіробою. Концентрація активного метаболіту SN-38 знижується у пацієнтів, які застосовують іринотекан одночасно з препаратами звіробою (Hypericum perforatum). Застосування цих препаратів варто припинити принаймні за 1 тиждень до першого циклу терапії іринотеканом і не призначати їх під час терапії іринотеканом.

Одночасне застосування 5-ФУ/ФК у складі комбінованої терапії не змінює фармакокінетику іринотекану.

Атазанавіру сульфат. Одночасне застосування іринотекану з атазанавіру сульфатом (потужний інгібітор CYP3A4 та UGT1A1) може підвищувати системну експозицію активного метаболіту іринотекану SN-38. Лікарям слід враховувати цю можливість при одночасному призначенні цих препаратів.

Слід бути обережними при сумісному застосуванні препаратів, відомих як інгібітори (кетоконазол) або індуктори (рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал або фенітоїн), препаратів, що метаболізуються системою цитохрому P450 3A4. Одночасне застосування іринотекану з інгібіторами або індукторами цього метаболічного процесу може порушувати метаболізм іринотекану, тому такого поєднання препаратів слід уникати.

Взаємодії, характерні для всіх цитотоксичних препаратів.

У зв'язку з підвищенням ризику виникнення тромбозів у пацієнтів з пухлинними захворюваннями часто використовують антикоагулянти. При наявності показань до призначення антикоагулянтів-антагоністів вітаміну К необхідно частіше, ніж зазвичай, контролювати показник МНВ (Міжнародного нормалізованого відношення). Це пов'язано з вузьким терапевтичним діапазоном цих препаратів, високою індивідуальною варіабельністю показників тромбогенності крові та можливістю взаємодії антикоагулянтів для внутрішнього застосування та протиракових хіміотерапевтичних препаратів.

Протипоказане одночасне застосування наступних лікарських засобів із препаратом Іриносиндан

• Вакцина проти жовтої гарячки ― через ризик розвитку генералізованої реакції на вакцину із летальним наслідком.

Не рекомендовано одночасно застосовувати наступні лікарські засоби із препаратом Іриносиндан

• Живі атенуйовані вакцини (крім вакцини проти жовтої гарячки) ― через ризик виникнення системних захворювань з можливим летальним наслідком (наприклад інфекції). Цей ризик збільшується, якщо у пацієнтів уже має місце пригнічення імунної системи, спричинене основним захворюванням. Слід використовувати інактивовані вакцини, якщо вони існують (поліомієліт).
• Фенітоїн ― через ризик загострення судом внаслідок зниження інтенсивності поглинання фенітоїну у травному тракті під впливом цитотоксичного препарату або через ризик посилення токсичності внаслідок зростання інтенсивності метаболічного перетворення під впливом фенітоїну.

Наступні лікарські засоби застосовувати разом із препаратом Іриносиндан слід з обережністю

Циклоспорин, такролімус ― через ризик надмірного пригнічення імунної системи з ризиком розвитку проліферації лімфоцитів.

Відомості про вплив цетуксимабу на профіль безпечності іринотекану або про аналогічний вплив іринотекану на цетуксимаб відсутні.

У пацієнтів, у яких розвинулась тяжка діарея, лейкопенія або нейтропенія при застосуванні бевацизумабу та іринотекану, потрібно модифікувати дозу іринотекану.

Особливості застосування

Інфузію іринотекану гідрохлориду слід здійснювати лише у спеціалізованих закладах, де проводять цитотоксичну хіміотерапію, та тільки під контролем лікаря, який має досвід застосування хіміотерапії в онкології.

Враховуючи характер і частоту побічних ефектів, іринотекану гідрохлорид треба призначати лише в тих випадках, коли очікувана користь переважатиме можливий ризик:

• лікування пацієнтів з наявністю фактора ризику, зокрема пацієнтів з показником загального стану 2 (за шкалою ВООЗ);
• в окремих рідкісних випадках, коли вважається, що пацієнти навряд чи будуть дотримуватися рекомендацій щодо лікування побічних реакцій (необхідність негайного та довготривалого лікування діареї у поєднанні з вживанням великої кількості рідини на початку відстроченої діареї). Таким пацієнтам рекомендується ретельний нагляд в умовах стаціонару.

При застосуванні іринотекану в якості монотерапії, його зазвичай призначають за графіком із введенням кожні 3 тижні. Однак, графік із щотижневим введенням може бути розглянутий у пацієнтів, яким може знадобитися більш ретельне спостереження або які мають особливий ризик розвитку серйозної нейтропенії.

Відстрочена діарея.

Пацієнтам слід повідомити про ризик появи пізньої діареї, яка може виникати більш ніж через 24 години після введення Іриносиндану та у будь-який час перед наступним циклом. При лікуванні у режимі монотерапії медіанний час розвитку першого епізоду рідких випорожнень складав 5 днів з моменту введення препарату. Пацієнтам необхідно негайно повідомити лікаря про частоту таких епізодів і розпочати відповідне лікування.

До групи підвищеного ризику розвитку діареї відносяться пацієнти, які раніше отримували променеву терапію на ділянку черевної порожнини і таза; пацієнти, у яких раніше відзначався гіперлейкоцитоз, а також хворі із загальним тяжким станом (загальний стан ≥2 за класифікацією ВООЗ); пацієнти жіночої статі. Якщо діарею не лікувати належним чином, вона може стати загрозливою для життя, особливо у тих випадках, коли діарея супроводжується нейтропенією.

При появі першого епізоду рідкого випорожнення пацієнту необхідно призначити прийом великої кількості рідини, що містить електроліти, і негайно провести відповідну протидіарейну терапію у відділенні, де проводилась інфузія препарату Іриносиндан. Після виписки з лікарні пацієнту слід отримати призначені препарати, щоб мати можливість почати лікування діареї одразу після її виникнення. Крім того, пацієнти повинні повідомити про виникнення діареї свого лікаря з відділення, в якому пацієнту вводили Іриносиндан.

Рекомендована протидіарейна терапія включає лоперамід у високих дозах (4 мг на перший прийом, потім по 2 мг кожні 2 години). Цю терапію слід продовжувати ще протягом 12 годин після останнього епізоду рідкого випорожнення, але не більше 48 годин через ризик паралітичної кишкової непрохідності, водночас лікування не повинно тривати менше 12 годин.

При діареї, що супроводжується нейтропенією (кількість нейтрофілів менше 500 клітин на мм³), крім антидіарейних препаратів, з профілактичною метою слід призначати антибіотики широкого спектра дії.

Крім випадків застосування антибіотикотерапії, необхідна госпіталізація для лікування діареї в таких ситуаціях: діарея, що супроводжується лихоманкою; тяжка діарея (що потребує внутрішньовенної гідратації); діарея, що триває більше 48 годин, незважаючи на високодозову терапію лоперамідом.

Лоперамід не слід призначати з профілактичною метою навіть тим пацієнтам, у яких пізня діарея вже мала місце у попередніх циклах лікування. Пацієнтам, у яких відзначалася тяжка діарея, у наступних циклах лікування рекомендується зменшити дозу Іриносиндану. Рекомендована доза препарату ― 125 мг/м², яку вводити шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 90 хвилин 1 раз на тиждень протягом 4 тижнів, після чого слід зробити перерву на 2 тижні.

У пацієнтів з тяжкою діареєю існує підвищений ризик розвитку інфекційних захворювань і токсичного впливу на систему крові. Таким пацієнтам рекомендується регулярно проводити розгорнутий аналіз крові.

Розлади з боку системи крові.

Протягом лікування Іриносинданом рекомендується щотижнево проводити розгорнутий аналіз крові.

Пацієнтів слід попереджати про ризик розвитку нейтропенії та про значущість гарячки.

Нейтропенію, що супроводжується лихоманкою (температура >38 °C та кількість нейтрофілів ≤ 1000 клітин/мм³), необхідно терміново лікувати у медичному закладі за допомогою внутрішньовенного введення антибіотиків широкого спектра дії.

Пацієнтам, які мали тяжкі побічні реакції з боку системи крові, при наступному введенні Іриносиндану рекомендується знизити його дози.

Печінкова недостатність.

Дослідження функції печінки слід здійснювати перед початком терапії та перед кожним наступним циклом. Пацієнтам з концентрацією загального білірубіну в плазмі крові в 1,5‒3 рази вищою за верхню межу норми необхідно щотижня проводити розгорнутий аналіз крові через зниження кліренсу іринотекану і, таким чином, підвищення ризику гематотоксичності у цій групі пацієнтів. Препарат не можна призначати пацієнтам, у яких рівень білірубіну перевищує верхню межу норми більше, як у 3 рази.

Нудота і блювання.

Перед кожним введенням Іриносиндану рекомендується профілактичне лікування протиблювальними засобами. Пацієнтів з блюванням у поєднанні з пізньою діареєю слід терміново госпіталізувати.

Гострий холінергічний синдром.

У разі відсутності клінічних протипоказань при появі гострого холінергічного синдрому (рання діарея у комбінації з різними іншими ознаками та симптомами, такими як підвищена пітливість, спазми у животі, міоз та підвищене слиновиділення) необхідно ввести атропіну сульфат 0,25 мг підшкірно.

Слід бути обережними щодо хворих на бронхіальну астму. Хворим, які перенесли гострий і тяжкий холінергічний синдром, рекомендується профілактично застосовувати атропіну сульфат з наступним введенням Іриносиндану.

Розлади з боку дихальної системи.

Під час лікування іринотеканом можливі нечасті випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів, що проявляється у вигляді утворення інфільтратів у легенях. Інтерстиціальна хвороба легенів може призводити до летального наслідку. До факторів ризику, можливо пов'язаних із розвитком інтерстиціальної хвороби легенів, відносять застосування препаратів, токсичних щодо легенів, променеву терапію та колонієстимулюючі фактори. Пацієнтів з наявними факторами ризику до початку та під час лікування іринотеканом слід ретельно спостерігати щодо виникнення симптомів з боку дихальної системи.

Особи літнього віку.

Через зниження біологічних функцій, зокрема функції печінки, в осіб літнього віку слід бути обережними при виборі дози Іриносиндану для цієї групи пацієнтів.

Кишкова непрохідність.

Не слід призначати Іриносиндан пацієнтам, у яких наявна кишкова непрохідность.

Хронічні запальні захворювання кишечнику та/або обструкція кишечнику.

Не слід застосовувати препарат Іриносиндан у пацієнтів до зникнення обструкції кишечнику (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Дослідження у цій групі пацієнтів не проводили.

Розлади у роботі серця.

Після лікування іринотеканом спостерігався розвиток ішемії міокарда, переважно у пацієнтів з наявними захворюваннями серця, іншими відомими факторами ризику виникнення захворювань серця та у пацієнтів, які раніше отримували цитотоксичну хіміотерапію (див. розділ «Побічні реакції»).

Відповідно, пацієнти з відомими факторами ризику потребують ретельного нагляду. Слід вжити заходів для зведення до мінімуму всіх факторів ризику, що піддаються регулюванню (наприклад паління, артеріальна гіпертензія та гіперліпідемія).

Вплив імунодепресантів/підвищена схильність до інфекцій.

Введення пацієнтам, з імунітетом, ослабленим внаслідок впливу препаратів для хіміотерапії (у тому числі іринотекану), живих або живих атенуйованих вакцин може призвести до серйозних інфекцій та навіть до інфекцій з летальним наслідком. Слід уникати проведення вакцинації у пацієнтів, які приймають іринотекан, живими вакцинами. Дозволяється використання убитих або інактивованих вакцин, проте відповідь на такі вакцини може бути послабленою.

Екстравазація.

Хоча іринотекан не належить до препаратів, що призводять до утворення шкірних пухирців, препарат слід вводити з обережністю та контролювати стан місця інфузії щодо ознак запалення. У випадку потрапляння препарату за межі судини рекомендовано промити місце інфузії та прикласти лід.

Променева терапія.

Пацієнти, які раніше отримували опромінення тазової ділянки або черевної порожнини, входять до групи підвищеного ризику розвитку мієлосупресії на тлі лікування іринотеканом. Лікувати пацієнтів, які раніше зазнавали масштабного опромінення, слід з обережністю. Залежно від обраної схеми лікування для цієї групи пацієнтів можуть бути застосовані особливі рекомендації щодо дозування.

Інші.

Оскільки препарат містить сорбіт, його не слід застосовувати у пацієнтів зі спадковою непереносимістю фруктози.

У пацієнтів зі зневодненням внаслідок діареї та/або блювання, а також у пацієнтів із сепсисом мали місце нечасті випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або недостатності кровообігу.

Протягом лікування та щонайменше протягом 3-х місяців після завершення лікування пацієнтам слід застосовувати методи контрацепції.

Слід уникати застосування іринотекану у комбінації з потужним інгібітором (наприклад кетоконазол) або індуктором (наприклад рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, звіробій) CYP3A4, оскільки таке поєднання може змінити метаболізм іринотекану (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Період вагітності

Даних щодо застосування іринотекану у вагітних жінок немає. У дослідженнях на тваринах було продемонстровано, що іринотекан має ембріотоксичну та тератогенну дію. Таким чином, беручи до уваги результати досліджень на тваринах та механізм дії іринотекану, не слід застосовувати Іриносиндан у період вагітності, особливо у I триместр, за винятком крайньої необхідності. Користь від лікування повинна бути зважена з можливим ризиком для плоду в кожному окремому випадку.

Жінки, які можуть завагітніти

Жінкам, які можуть завагітніти, слід вживати ефективних заходів для запобігання вагітності протягом лікування та 1-го місяця після лікування, а чоловікам ― протягом лікування та 3-х місяців після закінчення курсу лікування.

Вплив на репродуктивну функцію

Інформація стосовно впливу іринотекану на репродуктивну функцію людини відсутня. У дослідженнях на тваринах були документально зареєстровані побічні реакції іринотекану на репродуктивну функцію потомства тварин.

Період годування груддю

Мічений ¹⁴С іринотекан був виявлений у молоці самок щурів. Невідомо, чи проникає іринотекан у грудне молоко людини. Відповідно, через можливість виникнення побічних реакцій у дітей, яких годують груддю, на час лікування препаратом Іриносиндан годування груддю слід призупинити (див. розділ «Протипоказання»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Пацієнтів слід попереджати про можливість появи запаморочення і зорових розладів під час лікування іринотеканом, що розвиваються протягом 24 годин і рекомендувати відмовитися від керування автомобілем та роботи з потенційно небезпечними механізмами, якщо є необхідність у застосуванні препарату.

Спосіб застосування та дози

Призначений для лікування дорослих пацієнтів.

Розчин препарату Іриносиндан для інфузій вводити у периферичну або центральну вену.

Приготування до внутрішньовенного введення розчину.

Подібно до інших препаратів для введення шляхом ін'єкції, розчин препарату Іриносиндан слід готувати з дотриманням вимог асептики. Якщо у флаконі або після розчинення є помітний преципітат, препарат не можна застосовувати, його слід утилізувати з дотриманням стандартних процедур утилізації цитотоксичних препаратів.

Дотримуючись норм асептики, відбирати каліброваним шприцом необхідну кількість концентрованого розчину препарату Іриносиндан з флакона та вводити дозу в пакет або пляшку об'ємом 250 мл, що містить 0,9 % розчин натрію хлориду або 5 % розчин глюкози. Обертаючи контейнер вручну, ретельно перемішати розчин.

Рекомендовані дози

Монотерапія (для пацієнтів, які попередньо лікувалися): рекомендована доза препарату становить 350 мг/м² поверхні тіла, яку слід вводити шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 30‒90 хвилин. При застосуванні іринотекану гідрохлориду як засобу монотерапії схема дозування його становить 1 раз на 3 тижні. Однак можна застосовувати схему дозування ― 1 раз на тиждень ― пацієнтам, які мають ризик виникнення тяжкої нейтропенії та потребують подальшого ретельного нагляду.

Комбінована терапія (для пацієнтів, які попередньо не лікувалися).

Іринотекану гідрохлорид + 5-ФУ/ФК через кожні 2 тижні: рекомендована доза іринотекану становить 180 мг/м² поверхні тіла, введених шляхом внутрішньовенної інфузії за період тривалістю 30‒90 хвилин 1 раз на 2 тижні з подальшим введенням шляхом інфузії фолінієвої кислоти або 5-фторурацилу.

Зазвичай іринотекан застосовують у таких самих дозах, що і в останніх циклах попередньої схеми з його застосуванням. Іринотекан не слід вводити раніше, ніж через 1 годину після завершення інфузії цетуксимабу.

Дози і спосіб застосування цетуксимабу при його одночасному застосуванні з іринотеканом слід визначати за затвердженими схемами лікування.

Дози і спосіб застосування бевацизумабу при його одночасному застосуванні з іринотеканом/ 5 ФУ/ФК слід визначати за затвердженими схемами лікування.

Корекція дози: Іриносиндан слід вводити після відповідного зникнення всіх побічних ефектів до рівня токсичності 0 або 1 відповідно до загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку (NCI-CTC) і лише після того, коли діарея, зумовлена лікуванням, буде повністю усунена. На початку наступної інфузії дози іринотекану гідрохлориду і 5-ФУ необхідно зменшити залежно від проявів побічних реакцій найтяжчого ступеня, які спостерігалися під час попередньої інфузії. У разі необхідності лікування слід відкласти на 1‒2 тижні до повного зникнення побічних ефектів, що виникли під час лікування.

Дозу іринотекану гідрохлориду і 5-ФУ необхідно зменшити на 15‒20 % при появі наступних побічних ефектів:

• гематологічні симптоми токсичності (нейтропенія ІV ступеня, фебрильна нейтропенія (нейтропенія III-IV ступеня, що супроводжується гарячкою II‒IV ступеня), тромбоцитопенія і лейкопенія (IV рівень токсичності));
• негематологічні симптоми токсичності (III‒IV рівень).

Тривалість лікування: лікування Іриносинданом необхідно продовжувати, доки існує об'єктивне прогресування захворювання або до розвитку ознак неприпустимої токсичності.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Як монотерапія:

Пацієнтам з індексом загального стану ≤2 (за класифікацією ВООЗ) початкову дозу препарату Іриносиндан необхідно визначати за рівнем білірубіну в крові (при підвищенні рівня білірубіну вище верхньої межі норми не більш ніж у 3 рази).

У таких пацієнтів з гіпербілірубінемією і протромбіновим часом більше 50 % кліренс іринотекану зменшується, і тому ризик гематотоксичності збільшується. Тому у цій популяції необхідно щотижнево контролювати гематологічні показники крові.

• Пацієнтам при концентрації загального білірубіну в плазміі крові в 1,5 рази вище верхньої межі норми рекомендована доза іринотекану становить 350 мг/м².
• Пацієнтам при концентрації загального білірубіну в плазмі крові в 1,5‒3 рази вище верхньої межі норми рекомендована доза іринотекану становить 200 мг/м².
• Пацієнтам при концентрації загального білірубіну в плазмі крові в 3 рази вище верхньої межі норми іринотекан не застосовувати.

Дані про пацієнтів з порушенням функції печінки, які лікувалися іринотеканом у складі комбінованої терапії, відсутні.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Іриносиндан не рекомендується для застосування у пацієнтів з порушенням функції нирок, оскільки дослідження у цій популяції не проводилися.

Пацієнти літнього віку.

Спеціальних досліджень фармакокінетики у пацієнтів літнього віку не проводили. Однак слід з обережністю підбирати дозу у кожному конкретному випадку через зниження біологічних функцій. Ця група пацієнтів потребує пильного нагляду.

При застосуванні іринотекану гідрохлориду як засобу монотерапії схема дозування його становить 1 раз на 3 тижні. Однак схему дозування ― 1 раз на тиждень ― можна застосовувати пацієнтам, які потребують подальшого ретельного нагляду або які мають ризик виникнення тяжкої нейтропенії.

Діти.

Препарат призначений для лікування винятково дорослих пацієнтів.

Передозування

При передозуванні відзначалося посилення побічних ефектів. Передозування, що вдвічі перевищує рекомендовану терапевтичну дозу, може мати летальний наслідок. Найбільш значущими побічними ефектами при передозуванні були нейтропенія і діарея тяжкого ступеня. Специфічного антидоту до іринотекану не існує. Варто негайно застосувати інтенсивну підтримуючу терапію для того, щоб попередити дегідратацію внаслідок діареї, а також провести лікування інфекційних ускладнень. Терапія симптоматична.

Побічні реакції

Описані у цьому розділі побічні реакції відносяться до іринотекану. Відомості про вплив цетуксимабу на профіль безпечності іринотекану або про аналогічний вплив іринотекану на цетуксимаб відсутні. Додаткові побічні реакції, що були зареєстровані при одночасному застосуванні іринотекану з цетуксимабом, відповідали побічним реакціям, очікуваним при застосуванні цетуксимабу (наприклад акнеподібні висипання). Інформацію щодо побічних реакцій на іринотекан при його одночасному застосуванні з цетуксимабом також можна знайти в інструкції для медичного застосування відповідних препаратів. Артеріальна гіпертензія ІІІ ступеня була основним значущим фактором ризику при додаванні бевацизумабу до комплексу іринотекан/5-фторурацил/фолінієва кислота. Крім того, спостерігалося незначне підвищення вираженості побічних ефектів хіміотерапії ― 3 або 4 ступеня діареї та лейкопенії порівняно з пацієнтами, які отримували комбінацію іринотекан/5-ФУ окремо.

При лікуванні пацієнтів комбінацією капецитабіну та іринотекану побічні реакції на лікарський препарат, описані у таких пацієнтів додатково до реакцій, характерних для застосування капецитабіну у монотерапії або з більшою частотою, ніж характерно для лікування капецитабіном у монотерапії, включали:

побічні реакції усіх ступенів тяжкості: тромбоз/емболія; реакції гіперчутливості, ішемія/інфаркт міокарда;

побічні реакції III‒IV ступенів тяжкості: фебрильна нейтропенія.

При лікуванні капецитабіном у комбінації з іринотеканом та бевацизумабом побічні реакції III та IV ступеня тяжкості, про які повідомлялося додатково до реакцій, характерних для монотерапії капецитабіном, або з більшою частотою, ніж характерно для монотерапії капецитабіном, включали:

побічні реакції III та IV ступенів тяжкості: нейтропенія, тромбоз/емболія, артеріальна гіпертензія та ішемія/інфаркт міокарда.

При застосуванні іринотекану спостерігалася сукупність таких факторів як мієлосупресія, нейтропенічний сепсис без пропасниці, тонкокишкова непрохідність, затримка рідини, стоматит, нудота, блювання, діарея, дегідратація. Лихоманка, що супроводжувалася нейтропенією, визначена за НІР як 4 стадія нейтропенії та 2 стадія пропасниці. Основними причинами госпіталізації, пов'язаної з препаратом, були: діарея з/або без нудоти та блювання; нейтропенія/лейкопенія з/або без діареї та/або лихоманки; нудота та/або блювання. Найчастішими причинами зниження дози були пізня діарея, нейтропенія та лейкопенія.

Травний тракт

Пізня діарея. Діарея (виникає більше ніж через 24 години після інфузії) ― дозообмежувальна токсичність іринотекану гідрохлориду.

При монотерапії: може виникати тяжка діарея. Середній час виникнення перших рідких випорожнень ― 5-й день після інфузії іринотекану гідрохлориду.

У складі комбінованої терапії: може виникати тяжка діарея; окремі випадки псевдомембранозного коліту, у поодиноких випадках зумовленого Clostridium difficile.

Нудота і блювання

При монотерапії: поширені тяжкі випадки нудоти і блювання у пацієнтів, які лікувалися протиблювальними засобами.

У складі комбінованої терапії: спостерігається більш низька частота випадків тяжкої нудоти і блювання.

Зневоднення

Були описані випадки зневоднення, що зазвичай було пов'язане з діареєю та/або блюванням. У пацієнтів зі зневодненням, що асоціювалося з діареєю та/або блюванням, мали місце випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або недостатності кровообігу та серцевої діяльності.

Інші шлунково-кишкові порушення

Випадки розвитку запору, пов'язаного із застосуванням препарату Іриносиндан та/або лопераміду, спостерігалися частіше у пацієнтів при проведенні монотерапії ніж при проведенні комбінованої терапії.

Спостерігалися окремі випадки обструкції кишечнику, кишкової непрохідності або шлунково-кишкових кровотеч; випадки коліту, включаючи тифліт, ішемічний та виразковий коліт, перфорацію кишечнику. До інших побічних ефектів легкого ступеня відносяться анорексія, біль у животі та мукозит. Захворювання прямої кишки. Кандидоз травного тракту. Із застосуванням іринотекану пов'язують рідкісні випадки симптоматичного та безсимптомного панкреатиту.

Порушення з боку системи крові

Нейтропенія ― дозообмежувальний токсичний ефект. Нейтропенія є оборотною і некумулятивною, в середньому вона виникає через 8 днів після застосування препарату у вигляді монотерапії або у складі комбінованої терапії.

Під час монотерапії: нейтропенія тяжкого ступеня (кількість нейтрофілів <500‒1000 клітин/мм³); гарячка з тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів <500 клітин/мм³); інфекційні захворювання, пов'язані з тяжкою нейтропенією, в деяких випадках призводили до летального наслідку; анемія (з гемоглобіном <8 г/дл); тромбоцитопенія (<100 000 клітин/мм³).

Майже у всіх пацієнтів ці показники відновлюються на 22-й день.

У складі комбінованої терапії: спостерігається нейтропенія (кількість нейтрофілів <500‒1000 клітин/мм³) (відновлення показників зазвичай спостерігається на 7‒8-й день); пропасниця з тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів <500 клітин/мм³); інфекційні захворювання, пов'язані з тяжкою нейтропенією, у деяких випадках призводили до летального наслідку; анемія (з гемоглобіном <8 г/дл); тромбоцитопенія (<100 000 клітин/мм³). Повідомлялося про 1 випадок розвитку периферійної тромбоцитопенії з утворенням антитіл до тромбоцитів.

Інфекції та інвазії

Інфекції сечовивідних шляхів. Сепсис. Окремі випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або серцево-судинної недостатності виникають у пацієнтів, які перенесли сепсис.

Системні розлади та реакції у місці введення

Гострий холінергічний синдром

Частіше розвивається у пацієнтів, які отримують лікування у вигляді монотерапії.

Основними ознаками є рання діарея, біль у животі, кон'юнктивіт, риніт, артеріальна гіпотензія, вазодилатація, брадикардія, пітливість, озноб, нездужання, запаморочення, порушення зору, міоз, сльозотеча і посилена слинотеча, які спостерігаються під час інфузії або у межах перших 24 годин після інфузії. Ці симптоми зникають після призначення атропіну. Іноді зустрічається астенія як тяжка побічна реакція або лихоманка при відсутності інфекції і без супутньої тяжкої нейтропенії.

Реакції у місці інфузії виникали нечасто та були легкого ступеня.

Порушення з боку серцево-судинної системи

Тромбоемболічні стани (включають стенокардію, артеріальний тромбоз, геморагічний та ішемічний інсульт, тромбофлебіт глибоких вен, емболію судин нижніх кінцівок, зупинку серця, інфаркт міокарда, ішемію міокарда, порушення периферичного кровообігу, емболію легеневих судин, раптовий летальний наслідок, тромбофлебіт, тромбоз). В окремих випадках спостерігається артеріальна гіпертензія під час або після інфузії.

Порушення з боку дихальної системи

Інтерстиціальна пневмонія і пневмоніт, які проявлялися інфільтратами в легенях, є нечастим ефектом під час терапії іринотеканом; раннім ефектом є диспное.

Порушення з боку шкіри та підшкірної тканини

Висипання на шкірі. Алопеція, яка має оборотний характер; помірні шкірні реакції.

Порушення з боку імунної системи

Спостерігаються реакції гіперчутливості; окремі випадки анафілактичних або анафілактоїдних реакцій.

Кістково-м'язова система

Повідомлялося про такі ранні ефекти як м'язові скорочення або судоми, парестезії.

Лабораторні дослідження

При монотерапії іринотеканом спостерігається транзиторне і від слабкого до помірного ступеня підвищення рівнів трансаміназ, лужної фосфатази або білірубіну в плазмі крові при відсутності прогресуючих метастазів печінки; транзиторне і від слабкого до помірного ступеня підвищення рівнів креатиніну в плазмі крові. Повідомлялося про підвищення рівнів амілази та/або ліпази; поодинокі випадки гіпокаліємії та гіпонатріємії, які головним чином були зумовлені діареєю та блюванням. Гіпомагніємія.

При терапії іринотеканом у складі комбінованої терапії спостерігаються транзиторні підвищені рівні (I та II ступеня тяжкості) аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, лужної фосфатази або білірубіну в плазмі крові відповідно при відсутності прогресуючих метастазів печінки. Також спостерігається транзиторний III ступінь, випадків підвищення IV ступеня для будь-якого показника не спостерігалося.

Розлади з боку нервової системи

Порушення ходи, сплутаність свідомості, головний біль, синкопе.

Відзначалися транзиторні розлади мовлення, пов'язані з інфузіями іринотекану гідрохлориду.

Розлади з боку репродуктивної системи: біль у молочних залозах.

Загальні розлади: зменшення маси тіла, синдром лізису пухлини, зміни у місці введення.

Постмаркетинговий нагляд

Частота невідома (неможливо оцінити з наявних даних).

Інфекції та інвазії: грибкові інфекції (наприклад, пневмоцистна пневмонія, бронхолегеневий аспергільоз, системний кандидоз), вірусні інфекції (наприклад, оперізуючий герпес, грип, реактивація вірусу гепатиту В, цитомегаловірусний коліт).

Гепатобіліарні розлади: стеатоз печінки, стеатогепатит.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25 °С у сухому, захищеному від світла та недоступному для дітей місці.

Несумісність

Не змішувати з іншими лікарськими засобами, за винятком засобів, що наведені в розділі «Спосіб застосування та дози».

Упаковка

По 2 мл або 5 мл, або 15 мл, або 25 мл у флаконі, по 1 флакону у пачці картонній.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Сіндан Фарма СРЛ.

Актавіс Італія С.п.А.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

бул. Іона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румунія.

Віа Пастеур, 10, 20014 Нервіано (Мілан), Італія.