Инспра

Склад

діюча речовина: еплеренон;

1 таблетка містить 25 мг або 50 мг еплеренону;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; натрію кроскармелоза; гіпромелоза; натрію лаурилсульфат; тальк; магнію стеарат; Opadry жовтий YS-1-12524-А.

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, жовтого кольору, ромбоподібної форми, зі стилізованим гравіруванням «Pfizer» з одного боку таблетки і «NSR» над «25» або «50» – з іншого боку таблетки для таблеток по 25 мг та 50 мг відповідно.

Фармакотерапевтична група

Калійзберігаючі діуретики. Антагоністи альдостерону. Еплеренон. Код АТХ C03D A04.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Еплеренон має відносну селективність у зв’язуванні з рекомбінантними рецепторами людини до мінералокортикоїдів порівняно з його взаємодією з рекомбінантними рецепторами людини до глюкокортикоїдів, прогестерону та андрогенів. Еплеренон перешкоджає зв’язуванню рецепторів з альдостероном – важливим гормоном ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, що бере участь у регулюванні артеріального тиску та задіяна у патофізіологічних механізмах розвитку серцево-судинних захворювань.

Фармакодинамічні ефекти. Було продемонстровано, що еплеренон призводить до стійкого підвищення рівня реніну в плазмі крові та рівня альдостерону в сироватці крові, що збігається з пригніченням шляху негативного зворотного впливу альдостерону на секрецію реніну. При цьому підвищення активності реніну в плазмі крові та рівнів альдостерону у крові не призводить до пригнічення дії еплеренону.

У ході досліджень з визначення діапазону доз при хронічній серцевій недостатності (класи ІІ-IV за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA)) додавання еплеренону до стандартної схеми лікування призводило до очікуваного дозозалежного підвищення рівнів альдостерону. Подібним чином у ході кардіологічно-нефрологічного дослідження EPHESUS (дослідження ефективності та летальності при застосуванні еплеренону пацієнтам із гострим інфарктом міокарда, ускладненою дисфункцією лівого шлуночка та серцевою недостатністю) лікування еплереноном призводило до значного підвищення рівнів альдостерону. Отримані результати підтверджують блокування рецепторів до мінералокортикоїдів у цій популяції.

Еплеренон вивчали у ході дослідження EPHESUS. Це було подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження тривалістю 3 роки, в якому брало участь 6632 суб’єктів з гострим інфарктом міокарда, дисфункцією лівого шлуночка (оцінювалося за фракцією викиду лівого шлуночка ≤ 40 %) та клінічними ознаками серцевої недостатності. Через 3‑14 днів після гострого інфаркту міокарда (медіана становила 7 днів) суб’єкти додатково до стандартного лікування отримували еплеренон або плацебо у початковій дозі 25 мг 1 раз на добу. У подальшому дозу поступово (впродовж 4 тижнів) підвищували до досягнення цільової дози 50 мг 1 раз на добу за умови, що рівень калію в сироватці крові був нижчим за 5 ммоль/л. Протягом дослідження суб’єкти отримували стандартне лікування, що включало ацетилсаліцилову кислоту (92 %), інгібітори АПФ (90 %), β-блокатори (83 %), нітрати (72 %), петльові діуретики (66 %) або інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (60 %).

Первинними кінцевими точками у дослідженні EPHESUS були загальна летальність та комбінована кінцева точка (летальний наслідок або госпіталізація внаслідок порушень з боку серцево-судинної системи). 14,4 % суб’єктів із групи еплеренону та 16,7 % суб’єктів із групи плацебо померли (з будь-яких причин), а 26,7 % суб’єктів із групи еплеренону та 30 % суб’єктів із групи плацебо досягли відповідності критеріям комбінованої кінцевої точки (летальний наслідок або госпіталізація внаслідок порушень з боку серцево-судинної системи). Таким чином, у ході дослідження EPHESUS еплеренон знижував ризик летального наслідку з будь-яких причин на 15 % (ВР 0,85; 95 % ДІ 0,75-0,96; p=0,008) порівняно з плацебо переважно за рахунок зниження летальності внаслідок порушень з боку серцево-судинної системи. Ризик летального наслідку або госпіталізації внаслідок порушень з боку серцево-судинної системи при застосуванні еплеренону був знижений на 13 % (ВР 0,87; 95 % ДІ 0,79-0,95, р=0,002). Абсолютне зниження ризику становило 2,3 % для такої кінцевої точки як загальна летальність, та 3,3 % – для такої кінцевої точки, як летальний наслідок або госпіталізація внаслідок порушень з боку серцево-судинної системи. Клінічна ефективність еплеренону, в першу чергу, була продемонстрована при призначенні лікування пацієнтам віком до 75 років. Користь від лікування суб’єктів віком від 75 років вивчена недостатньо. Покращення або стабілізацію показників функціональної класифікації за NYHA спостерігали у статистично значущо більшої частки суб’єктів, які застосовували еплеренон, порівняно з пацієнтами з групи плацебо. Частота розвитку гіперкаліємії становила 3,4 % у групі еплеренону та 2 % у групі плацебо (p < 0,001). Частота розвитку гіпокаліємії становила 0,5 % у групі еплеренону та 1,5 % у групі плацебо (p < 0,001).

У ході обстеження 147 здорових добровольців з метою виявлення змін на ЕКГ впродовж фармакокінетичних досліджень не було виявлено стійкого впливу еплеренону на частоту серцевих скорочень, тривалість комплексу QRS або інтервалів PR та QT.

У ході дослідження EMPHASIS-HF (дослідження частоти госпіталізації та летальності при застосуванні еплеренону пацієнтам з серцевою недостатністю та симптомами легкого ступеня) вивчали ефективність впливу еплеренону, доданого до стандартного лікування, на клінічні результати суб’єктів із систолічною серцевою недостатністю та симптомами легкого ступеня (функціональний клас II за класифікацією NYHA).

У дослідженні брали участь суб’єкти віком від 55 років, у яких фракція викиду лівого шлуночка становила ≤ 30 % або ≤ 35 % за умови QRS більш ніж 130 секунд та які за 6 місяців, що передували дослідженню, були госпіталізовані внаслідок порушень з боку серцево-судинної системи або у яких рівень натрійуретичного пептиду типу В (НПБ) в плазмі крові становив щонайменше 250 пг/мл або рівень N-термінального про-НПБ в плазмі крові становив щонайменше 500 пг/мл у чоловіків (750 пг/мл у жінок). Початкова доза еплеренону становила 25 мг 1 раз на добу. Через 4 тижні дозу підвищували до 50 мг 1 раз на добу за умови, що рівень калію в сироватці крові не досягав 5 ммоль/л. Або ж, якщо розрахункова швидкість клубочкової фільтрації дорівнювала 30-49 мл/хв/1,73 м², початкова доза еплеренону становила 25 мг 1 раз на 2 дні та надалі підвищувалася до 25 мг 1 раз на добу.

Загалом рандомізацію (у подвійному сліпому режимі) пройшло 2737 суб’єктів, яким було призначено еплеренон або плацебо на тлі базового лікування сечогінними препаратами (85 %), інгібіторами АПФ (78 %), блокаторами ангіотензинових рецепторів ІІ типу (19 %), β-блокаторами (87 %), антитромботичними препаратами (88 %), засобами для зниження рівня ліпідів (63 %) та глікозидами наперстянки (27 %). Середній рівень фракції викиду лівого шлуночка становив ~26 %, а середня тривалість комплексу QRS дорівнювала ~122 мс. Більшість суб’єктів (83,4 %) у попередні 6 місяців до рандомізації були госпіталізовані внаслідок порушень з боку серцево-судинної системи, причому приблизно половина з цих суб’єктів – внаслідок серцевої недостатності. Приблизно 20 % суб’єктів мали встановлені імплантовані дефібрилятори чи перебували на серцевій ресинхронізуючій терапії.

Первинна кінцева точка (летальний наслідок від серцево-судинних порушень або госпіталізація у зв’язку із серцевою недостатністю) спостерігалася у 249 суб’єктів (18,3 %) у групі еплеренону та у 356 суб’єктів (25,9 %) у групі плацебо (ВР 0,63; 95 % ДІ 0,54-0,74, р < 0,001). Вплив еплеренону на результати за первинною кінцевою точкою спостерігався стабільно у всіх попередньо визначених підгрупах.

Вторинна кінцева точка (загальна летальність) спостерігалася у 171 пацієнта (12,5 %) в групі еплеренону та у 213 суб’єктів (15,5 %) у групі плацебо (ВР 0,76; 95 % ДІ 0,62-0,93, р=0,008). Летальний наслідок внаслідок порушень з боку серцево-судинної системи був зафіксований у 147 суб’єктів (10,8 %) в групі еплеренону та у 185 суб’єктів (13,5 %) у групі плацебо (ВР 0,76; 95 % ДІ 0,61-0,93, р=0,01).

Протягом дослідження гіперкаліємія (рівень калію в сироватці крові > 5,5 ммоль/л) виникала у 158 суб’єктів (11,8 %) у групі еплеренону та у 96 суб’єктів (7,2 %) у групі плацебо (p < 0,001). Гіпокаліємія (рівень калію в сироватці крові < 4 ммоль/л) у групі еплеренону виникала зі статистично достовірно нижчою частотою, ніж у групі плацебо (38,9 % у групі еплеренону та 48,4 % у групі плацебо, p < 0,0001).

Діти. Застосування еплеренону дітям із серцевою недостатністю не досліджували.

У 10-тижневому дослідженні з участю дітей із гіпертензією (віком 4-16 років, n=304), застосування еплеренону в дозах 25-100 мг на добу, що призводили до експозиції, подібної до такої у дорослих, не призводило до ефективного зниження артеріального тиску. У цьому дослідженні та у дослідженні щодо безпеки тривалістю 1 рік за участю 149 дітей віком 5-17 років профіль безпеки був подібний до такого, що спостерігався у дорослих. Застосування еплеренону дітям віком до 4 років із гіпертензією не досліджували, оскільки дослідження з участю дітей старшого віку продемонструвало відсутність ефективності (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Досліджень будь-якого (довготривалого) впливу на гормональний статус дітей не проводили.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Абсолютна біодоступність еплеренону після застосування дози 100 мг перорально становить 69 %.

Максимальна концентрація препарату в плазмі крові досягається приблизно через 1,5-2 години. Максимальна концентрація в плазмі крові (C_max) та площа під фармакокінетичною кривою (AUC) змінюються пропорційно дозі у діапазоні 10-100 мг та менш ніж дозопропорційно при застосуванні доз понад 100 мг. Рівноважний стан настає протягом 2 днів від початку лікування. Їжа не впливає на абсорбцію препарату.

Розподіл. Еплеренон зв’язується з білками плазми приблизно на 50 % та головним чином зв’язується з α-1-кислими глікопротеїнами. Уявний об’єм розподілу еплеренону у рівноважному стані розцінюють як такий, що дорівнює 42-90 л. Еплеренон не схильний до зв’язування з еритроцитами.

Біотрансформація. Метаболізм еплеренону переважно здійснюється за рахунок ферменту CYP3A4. В плазмі крові людини не виявлено жодних активних метаболітів еплеренону.

Виведення. Менш ніж 5 % дози еплеренону виводиться з сечею і калом у вигляді незміненого препарату. Після перорального прийому разової дози радіоактивно міченого препарату приблизно 32 % дози було виведено з організму з калом, та приблизно 67 % було виділено з сечею. Період напіввиведення еплеренону становить близько 3‑6 годин. Уявний кліренс з плазми дорівнює приблизно 10 л/год.

Застосування у специфічних популяціях.

Вік, стать та раса. Дослідження фармакокінетики еплеренону при застосуванні у дозі 100 мг 1 раз на добу проводили за участю таких категорій суб’єктів, як пацієнти літнього віку (65 років та старше), пацієнти чоловічої статі, пацієнти жіночої статі, пацієнти афро-американської раси. Значних відмінностей у фармакокінетиці еплеренону у пацієнтів залежно від статі не було. У суб’єктів літнього віку у рівноважному стані спостерігали підвищення рівнів C_max (22 %) та AUC (45 %) порівняно з молодшими пацієнтами (18-45 років). У суб’єктів афро-американської раси у рівноважному стані C_max була нижча на 19 %, а AUC – на 26 % нижчою (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти. За допомогою популяційної фармакокінетичної моделі для концентрацій еплеренону відповідно до 2 досліджень з участю 51 пацієнта віком 4-16 років, було встановлено, що маса тіла пацієнта має статистично значущий вплив на об’єм розподілу еплеренону, але не на його виведення. Передбачається, що об’єм розподілу еплеренону та експозиція піку у пацієнтів з більшою масою тіла будуть подібні до таких, що спостерігаються у дорослих з подібною масою тіла. У пацієнтів з масою тіла 45 кг об’єм розподілу є близько на 40 % нижчим; передбачається, що експозиція піку буде вищою, ніж така, що зазвичай спостерігається у дорослих. Діти застосовували початкову дозу еплеренону 25 мг 1 раз на добу; після 2 тижнів доза була збільшена до 25 мг 2 рази на добу та в разі клінічної необхідності – до 50 мг 2 рази на добу. При застосуванні таких доз найвищі концентрації еплеренону у дітей не були значно вищі порівняно з такими, що спостерігалися у дорослих при застосуванні початкової дози 50 мг 1 раз на добу.

Ниркова недостатність. Фармакокінетику еплеренону оцінювали у пацієнтів з різноманітними ступенями порушення ниркової функції та у пацієнтів, які знаходилися на гемодіалізі. У пацієнтів із тяжкою формою ниркової недостатності AUC та C_max у рівноважному стані були підвищені на 38 % та 24 % відповідно порівняно з контрольною групою. У пацієнтів, які знаходилися на гемодіалізі, ці показники були знижені на 26 % та 3 % відповідно порівняно з контрольною групою пацієнтів. Кореляції між кліренсом еплеренону з плазми крові та кліренсом креатиніну виявлено не було. Еплеренон не видаляється за допомогою гемодіалізу (див. розділ «Особливості застосування»).

Печінкова недостатність. Фармакокінетику еплеренону в дозі 400 мг досліджували у пацієнтів з помірними ураженнями печінки (клас В за класифікацією Чайлда-П’ю) та порівнювали результати з результатами, отриманими для пацієнтів без порушення функції печінки. C_max та AUC еплеренону у рівноважному стані були підвищені на 3,6 % та 42 % відповідно (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Оскільки досліджень застосування еплеренону для лікування пацієнтів із тяжкими порушеннями функцій печінки не проводили, призначення еплеренону таким пацієнтам протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Серцева недостатність. У пацієнтів із серцевою недостатністю (класи II-IV за класифікацією NYHA) проводили дослідження фармакокінетики еплеренону, що застосовувався у дозі 50 мг. Значення C_max та AUC у рівноважному стані у пацієнтів із серцевою недостатністю були на 38 % та 30 % відповідно вищими, ніж у здорових пацієнтів відповідного віку, маси тіла та статі. Відповідно до цих результатів, популяційний аналіз фармакокінетики еплеренону, проведений у підгрупі пацієнтів з дослідження EPHESUS, свідчить, що кліренс еплеренону у пацієнтів з серцевою недостатністю не відрізняється від кліренсу цього препарату у здорових добровольців літнього віку.

Показання

• Доповнення до стандартного лікування із застосуванням β-блокаторів з метою зниження ризику захворюваності та летальності, пов’язаних із серцево-судинними захворюваннями, у стабільних пацієнтів з дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка ≤ 40 %) та клінічними ознаками серцевої недостатності після нещодавно перенесеного інфаркту міокарда.
• Доповнення до стандартної оптимальної терапії з метою зниження ризику захворюваності та летальності, пов’язаної із серцево-судинними захворюваннями, у дорослих пацієнтів із серцевою недостатністю II класу (хронічною) за класифікацією NYHA та дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка ≤ 30 %) (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Протипоказання

• Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин, зазначених в розділі «Склад».
• Пацієнтам з рівнем калію в сироватці крові > 5 ммоль/л на момент початку лікування.
• Пацієнтам з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації < 30 мл/хв/1,73 м²).
• Пацієнтам з печінковою недостатністю тяжкого ступеня (клас С за класифікацією Чайлда-П’ю).
• Пацієнтам, які застосовують калійзберігаючі діуретики або потужні інгібітори CYP 3A4 (наприклад, ітраконазол, кетоконазол, ритонавір, нелфінавір, кларитроміцин, телітроміцин і нефазодон) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
• Одночасне застосування еплеренону у потрійній комбінації разом з інгібітором АПФ та блокатором рецепторів ангіотензину.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Фармакодинамічні взаємодії.

Калійзберігаючі сечогінні препарати та калієвмісні добавки. Еплеренон не слід призначати пацієнтам, які отримують інші калійзберігаючі сечогінні препарати та калієвмісні добавки через підвищений ризик розвитку гіперкаліємії (див. розділ «Протипоказання»). Під впливом калійзберігаючих сечогінних препаратів також може посилюватися дія гіпотензивних препаратів та інших сечогінних засобів.

Інгібітори АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину. При застосуванні еплеренону у комбінації з інгібітором АПФ та/або блокатором рецепторів ангіотензину ризик гіперкаліємії може збільшуватися. Рекомендовано здійснювати ретельний контроль за рівнем калію в сироватці крові та показниками функції нирок, особливо у пацієнтів із ризиком порушення ниркових функцій, наприклад, у пацієнтів літнього віку. Еплеренон не слід застосовувати одночасно у потрійній комбінації разом із інгібітором АПФ та блокатором рецепторів ангіотензину (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Літій. Досліджень взаємодії еплеренону з літієм не проводили. Разом із тим, у пацієнтів, які отримували літій одночасно з інгібіторами АПФ та сечогінними препаратами, були описані випадки токсичної дії літію (див. розділ «Особливості застосування»). Слід уникати одночасного застосування еплеренону та препаратів літію. Якщо немає можливості уникнути застосування цієї комбінації, необхідно контролювати рівень літію в плазмі крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Циклоспорин, такролімус. Циклоспорин та такролімус можуть спричинити порушення функції нирок та підвищити ризик розвитку гіперкаліємії. Слід уникати одночасного застосування еплеренону та циклоспорину або такролімусу. У разі необхідності призначення циклоспорину та такролімусу в ході лікування еплереноном рекомендовано ретельно контролювати рівень калію в сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). За рахунок безпосереднього впливу на клубочкову фільтрацію лікування НПЗП може призвести до гострої ниркової недостатності, особливо у пацієнтів, які входять у групу високого ризику (літній вік та/або зневоднення). Пацієнтам, які отримують еплеренон та НПЗП, до початку лікування слід забезпечити адекватний водний режим та контролювати їх функцію нирок.

Триметоприм. Одночасне призначення триметоприму та еплеренону підвищує ризик розвитку гіперкаліємії. Слід контролювати рівень калію в сироватці крові та показники функції нирок, особливо у пацієнтів літнього віку та пацієнтів із порушенням функцій нирок.

α-1-блокатори (наприклад, празозин, альфузозин). При комбінуванні α-1-блокаторів та еплеренону існує можливість підсилення гіпотензивної дії та/або розвитку ортостатичної гіпотензії. У ході одночасного застосування α-1-блокаторів слід контролювати клінічний стан пацієнтів щодо ортостатичної гіпотензії.

Трициклічні антидепресанти, нейролептики, аміфостин, баклофен. Одночасне застосування цих лікарських засобів та еплеренону потенційно може підсилювати гіпотензивну дію та підвищувати ризик розвитку ортостатичної гіпотензії.

Глюкокортикоїди, тетракозактид. При одночасному призначенні цих лікарських засобів та еплеренону існує можливість послаблення гіпотензивної дії внаслідок затримки рідини та натрію.

Фармакокінетичні взаємодії.

Дослідження in vitro свідчать, що еплеренон не є інгібітором ізоферментів CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 або CYP3A4. Еплеренон не є субстратом або інгібітором Р-глікопротеїну.

Дигоксин. Рівень системної експозиції (AUC) дигоксину при одночасному застосуванні з еплереноном зростає на 16 % (90 % ДІ 4-30 %). Слід з обережністю призначати дигоксин в дозах, наближених до верхньої межі терапевтичного діапазону.

Варфарин. Клінічно важливих фармакокінетичних взаємодій з варфарином описано не було. Слід з обережністю призначати варфарин у дозах, наближених до верхньої межі терапевтичного діапазону.

Субстрати CYP3A4. Результати фармакокінетичних досліджень зі зразками-субстратами CY