Инферген раствор д/ин 9 мкг по 0.3 мл №6 во флак:

міжнародна непатентована назва: interferon alfacon-1.

Якісний та кількісний склад

1 флакон (0,3 мл) містить діючої речовини: 9 мкг інтерферону альфакону-1 

1 флакон (0,5 мл) містить діючої речовини: 15 мкг інтерферону альфакону-1;

допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію фосфат однозаміщений дигідрат, натрію фосфат двозаміщений дигідрат, вода для ін’єкцій.

Фармакодинаміка.

Імунобіологічні і біологічні властивості

Інтерферони – це родина природних малих білкових молекул з молекулярною масою від 15,000 до 21,000 дальтон, які виробляються та секретуються клітинами у відповідь на вірусні інфекції або різноманітні синтетичні та біологічні збудники (індуктори). Виділяють два основні класи інтерферонів (І типу та ІІ типу). Інтерферони І типу об’єднують більше 25-ти видів інтерферонів альфа, а також інтерферон бета та інтерферон омега. Хоча всі інтерферони альфа мають подібну біологічну дію, не всі функції є властивими для кожного з інтерферонів альфа, і у багатьох випадках межі активності значно різняться для кожного підтипу інтерферону.

Усі інтерферони І типу мають спільну біологічну дію, що виникає внаслідок зв’язування інтерферону з рецептором клітинної поверхні, що призводить до виробництва декількох стимульованих інтерфероном генних продуктів. Інтерферони І типу індукують плейтропні біологічні реакції, що включають противірусні, антипроліферативні та імуномоделюючі ефекти, регуляцію експресії головного антигену гістосумісності на поверхні клітин (HLA І класу і ІІ класу) та регуляцію експресії цитокінів. Прикладами стимульованих інтерферонами генних продуктів є 2’5’-олігоаденілатсинтетаза (2’5’-ОАС) та ß-2-мікроглобулін.

Противірусні і антипроліферативні ефекти препарату Інферген, а також ефекти активації природних клітин-кілерів (ПК) та індукції генів були порівняні з іншими рекомбінантними інтерферонами альфа шляхом аналізу in vitro (в лабораторних умовах) та виявили подібні межі активності. Інферген продемонстрував як мінімум у 5 разів вищу специфічну активність in vitro, ніж Інтерферон альфа-2а та Інтерферон альфа-2b. Порівняння Інфергена з міжнародним стандартом активності ВОЗ для рекомбінантного інтерферону альфа (83/514) виявило, що специфічна активність препарату Інферген як при аналізі противірусного цитопатичного ефекту in vitro, так і при антипроліферативному аналізі становила 1 х 10⁹ од./мг. Разом з тим, співвідношення між активністю in vitro та клінічною активністю будь-якого з інтерферонів є невідомою.

Фармакокінетика.

Фармокінетичні властивості Інфергену не були оцінені у пацієнтів з хронічним гепатитом С. Фармокінетичні профілі вивчались у нормальних здорових волонтерів після підшкірних (п.ш.) ін’єкції Інфергену в дозі 1, 3 чи 9 мкг. Рівні Інфергену в плазмі крові після п.ш. введення будь-якої з доз були занадто низькими для виявлення методом ферментного імуносорбентного аналізу (ELISA) або методом інгібування вірусного цитопатичного ефекту. Разом з тим, аналіз індукованих Інфергеном клітинних продуктів (індукція 2’5’-ОАС та ß-2-мікроглобуліну) після введення цим волонтерам виявив статистично достовірне залежне від доз зростання площі під фармакокінетичною кривою (ПФК) для рівнів 2’5’-ОАС або ß-2-мікроглобуліну, індукованих з часом (p < 0,001 для всіх випадків). Концентрації 2’5’-ОАС були максимальними через 24 години після введення доз, в той час як рівні ß-2-мікроглобуліну в крові досягали максимуму через 24-36 годин після введення доз. Залежні від доз взаємозв’язки, які спостерігались для 2’5’-ОАС та ß-2-мікроглобуліну, були індикаторами біологічної активності після п.ш. введення від 1 до 9 мкг Інфергену.

Показання для застосування

Інферген показаний для лікування хронічного HCV у пацієнтів віком 18 років та старших з компенсованим захворюванням печінки, які мають анти-HCV сироваткові антитіла та/або присутність РНК HCV. Інші причини гепатиту, такі як вірусний гепатит В або автоімунний гепатит, повинні бути виключені до початку терапії Інфергеном. У деяких пацієнтів з хронічним HCV Інферген нормалізує рівень сироваткової АЛТ, знижує сироваткові концентрації РНК HCV до кількостей, що не можуть бути виявлені (< 100 копій/мл) та покращує гістологію печінки.

Спосіб застосування та дози

Рекомендованою дозою Інфергену для лікування хронічного HCV є 9 мкг, яку вводять підшкірною ін’єкцією 3 рази на тиждень по одній ін’єкції впродовж 24-х тижнів. Між введенням доз Інфергену повинно пройти щонайменше 48 годин.

Пацієнти, які перенесли попереднє лікування інтерфероном і не виявили реакцію на нього або перенесли рецидивів після його припинення, можуть пройти наступне лікування шляхом введення 15 мкг Інфергену у вигляді підшкірних ін’єкцій 3 рази на тиждень по одній інєкції впродовж 48-ми тижнів.

Між специфічною активністю інтерферонів існує значна різниця. Медичні працівники повинні бути обізнані, що заміна одного інтерферону на іншій може вимагати корегування доз та/або зміну способу застосування. Пацієнти повинні бути застережені про небезпеку самостійної зміни одного інтерферону на іншій без попередньої консультації з лікарем. Пацієнти повинні також бути проінформовані про заборону зменшення дози Інфергену без попередньої консультації з лікарем.

Зменшення дози

Пацієнти, у яких спостерігаються тяжкі побічні реакції при терапії Інфергеном, повинні тимчасово призупинити лікування. Якщо побічні реакції продовжують бути нестерпними, терапія повинна бути припинена. Після тяжких побічних реакцій може вимагатися зменшення дози до 7,5 мкг. У базовому дослідженні у 11% пацієнтів (26/231), які спочатку отримували 9 мкг Інфергену (0,3 мл), доза була знижена до 7,5 мкг (0,25 мл).

Якщо побічні реакції не зникають при зменшеній дозі, лікар може припинити лікування або ще більше зменшити дозу. Разом з тим, при тривалому лікуванні дозами, нижчими за 7,5 мг, ефективність терапії може знизитися.

Під час наступного 48-тижневого лікування шляхом введення 15 мкг Інфергену до 36% пацієнтів потребували зменшення дози до 3 мкг.

Як підготуватись та ввести дозу Інфергену?

Виберіть чисте, зручне, добре освітлене місце, дістаньте з холодильника флакон з Інфергеном, щоб він набув кімнатної температури.

1. Зберіть все, що знадобиться Вам для ін’єкції:
• Флакон Інфергену
• Один стерильний одноразовий шприц та голку
• Декілька тампонів зі спиртом.

1. Переконайтесь у тому, що Ви маєте такий як треба шприц для введення Інфергену. Важливо використовувати шприц з маркуванням десятих часток мілілітра; наприклад, 0,1 мл. Ваш лікар може означити мл як сс (1 мл = 1 сс). Використання неправильного шприца може спричинити помилку в дозуванні. Ви можете отримати надто мало або забагато Інфергену.

1. Перевірте дату на флаконі з Інфергеном і впевніться, що дата ще не минула, а також подивіться на рідину всередині флакону.

• Не використовуйте Інферген, якщо:

○ Рідина помутніла

○ Рідина не є прозорою та безбарвною

○ Рідина містить сторонні частки

○ Термін придатності минув

1. Вимийте руки водою з милом.

1. Оберіть місце для ін’єкції:

• задню поверхню плеча (якщо ін’єкцію Вам робить будь-хто інший)
• верхню частину живота, за винятком пупка і області талії
• верхню частину стегон

Необхідно кожного разу змінювати місце ін’єкції для запобігання болісності.

1. Очистити місце ін’єкції тампоном, змоченим спиртом. Робити це круговими рухами від середини назовні. Використаний тампон зі спиртом покласти поруч.

Підготовка дози

1. Зняти кольорову кришечку з флакону і відкрити доступ до гумової пробки.

1. Протерти гумову пробку іншим ватним тампоном, змоченим спиртом, після чого накрити пробку тампоном.

1. Дістати з упаковки шприц та голку. Якщо упаковка здається ушкодженою або такою, що її відкривали, не використовуйте такі шприц та голку; викиньте їх у контейнер.
2. Зняти ковпачок з голки і відтягнути поршень назад, впустивши повітря до шприца. Кількість повітря, яку Ви втягли у шприц, повинна відповідати кількості дози препарату, яку Вам призначено.

1. Зняти тампон зі спиртом з кришки флакону і встромити голку прямо в центр гумової пробки.
2. Опустити поршень шприца і впустити повітря в повітряний простір над рідиною у флаконі. Повітря, випущене до флакону, полегшить надходження Інфергену з флакону до шприца.

1. Утримуючи голку у флаконі, перегорнути його догори дном і упевнитись, що кінчик голки знаходиться у рідині.

1. Повільно відтягнути поршень назад, дозволивши рідині надійти до шприца до мітки, яка відповідає дозі, призначеній Вам лікарем.
2. Тримаючи голку у флаконі, перевірити наявність повітряних бульбашок у шприці. Повітряні бульбашки нешкідливі, але можуть зменшити дозу, яку Ви повинні отримати. Для видалення повітряних бульбашок постукати злегка пальцем по шприцу, щоб бульбашки піднялись догори корпусу шприца. Натиснувши на поршень, видалити повітря зі шприца.

Упевнитись, що кінчик голки знаходиться в рідині, і повільно відтягнути поршень, доки рідина у шприці не досягне мітки, що відповідає необхідній дозі.

1. Витягти голку з флакону і тримати шприц голкою догори в тій руці, якою Ви зробите собі ін’єкцію. Не кладіть шприц та не допускайте, щоб голка торкалась будь-чого.

Вприскування дози

1. Іншою рукою зберіть шкіру у місці, яке Ви очистили для ін’єкції, у складку.

1. Тримаючи шприц як олівець, ввести голку або під прямим кутом (90^о), або під невеликим кутом (45^о) до поверхні шкіри.

1. Після введення голки, відпустити шкіру. Трохи відтягти поршень назад. Якщо з’явиться кров, не вприскуйте Інферген, оскільки голка потрапила до кровоносної судини. Витягніть шприц і викиньте його. Підготуйте новий шприц і зробіть ін’єкцію в інше місце. Повторити дану процедуру в іншому місці, перевіривши перед ін’єкцією відсутність крові.
2. Якщо кров не з’явилась, повільно надавити на поршень, поки вся рідина не вийде зі шприца.

1. Витягти голку зі шкіри під тим же кутом, під яким Ви її ввели, і помістити на місце ін’єкції тампон зі спиртом, притиснувши його на декілька секунд.

Якщо Ви пропустили введення Інфергену, зробіть собі ін’єкцію одразу ж, як Ви згадали про це, та зателефонуйте Вашому лікарю. Не приймайте наступну дозу, поки Ваш лікар не скаже що Вам робити.

Інферген протипоказаний пацієнтам з:

• підвищеною чутливістю до інтерферонів альфа або до будь-якого з компонентів, що входить до складу лікарського засобу;
• некомпенсованим захворюванням печінки;
• автоімунним гепатитом.

Інферген протипоказаний у період вагітності.

Терапія Інфергеном повинна проводитись під спостереженням кваліфікованого спеціаліста і може спричинити побічні реакції від помірного до тяжкого ступеня виразності, які вимагають зменшення дози, тимчасового призупинення або припинення подальшої терапії.

Припинення участі в дослідженні внаслідок побічних реакцій мало місце для 7% пацієнтів, які проходили початкове лікування шляхом введення 9 мкг Інфергену (включаючи 4% внаслідок психічних реакцій). Припинення участі в дослідженні внаслідок побічних реакцій мало місце для 5% пацієнтів, які проходили наступне лікування шляхом введення 15 мкг Інфергену впродовж 24-х тижнів і для 11% пацієнтів, які проходили наступне лікування шляхом введення 15 мкг Інфергену впродовж 48-ми тижнів.

Психоневрологічні розлади

У пацієнтів, які проходять лікування інтерферонами альфа, включаючи Інферген, можуть виникати тяжкі побічні психічні реакції. Можуть мати місце депресія, суїцидальні думки, спроба самогубства та саме самогубство. Інші значні побічні психічні реакції, що можуть спостерігатись, включають психоз, агресивну поведінку, нервозність, тривожність, емоційну лабільність, анормальне мислення, збудженість, апатію та рецидив наркозалежності. Інферген потрібно застосовувати з особливою обережністю до пацієнтів, які мають в анамнезі депресію. Лікарі повинні відстежувати всіх пацієнтів щодо проявів депресії та інших психіатричних симптомів. Перед початком терапії Інфергеном лікар повинен проінформувати пацієнта про можливий розвиток депресії та порадити йому негайно повідомляти про будь-які ознаки або симптоми депресії та або суїцидальні думки. У тяжких випадках терапія повинна бути негайно припинена і розпочате психіатричне втручання.

Токсичний вплив на кістковий мозок

Інтерферони альфа пригнічують функцію кісткового мозку, що може призвести що тяжких цитопеній, включаючи дуже рідкісні випадки апластичної анемії. Рекомендується робити повний аналіз крові перед лікуванням і регулярно – впродовж терапії. Терапія інтерфероном альфа повинна бути припинена, якщо у пацієнта різко падає кількість нейтрофілів (<0.5 ´ 109/л) або тромбоцитів (<50 ´ 109/л).

Серцево-судинні порушення

Повідомлялось про гіпертензію, тахікардію, сильне серцебиття і тахіаритмії у пацієнтів, яких лікували Інфергеном. Інферген потрібно застосовувати з обережністю до пацієнтів з серцевими захворюваннями. З терапією інтерферонами альфа пов’язані суправентрикулярні аритмії, біль у грудній клітині та інфаркт міокарду. 

Підвищена чутливість

У поодиноких випадках після лікування інтерферонами альфа повідомлялось про тяжкі гострі алергічні реакції. У разі виникнення алергічних реакцій (наприклад, кропив’яної лихоманки, ангіоневротичного набряку, бронхостенозу, анафілаксії) терапія Інфергеном повинна бути негайно припинена і розпочате відповідне медичне лікування.

Ендокринні порушення

Інферген потрібно з обережністю застосовувати до пацієнтів з ендокринними захворюваннями. При лікуванні Інфергеном повідомлялось про виникнення або загострення гіпертиреозу або гіпотиреозу. У пацієнтів, яких лікували Інфергеном, спостерігались також гіперглікемія та цукровий діабет. Пацієнти, у яких протягом лікування розвиваються ці стани, що не можуть контролюватися лікарськими засобами, не повинні продовжувати терапію Інфергеном.

Автоімунні розлади

У пацієнтів, які проходили терапію інтерферонами альфа, включаючи Інферген, спостерігалось виникнення або загострення автоімунних розладів (наприклад, автоімунної тромбоцитопенії, ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури, псоріазу, ревматоїідного артриту). Інферген не повинен застосовуватися пацієнтами з автоімунним гепатитом (див. Протипоказання), а пацієнти з іншими імунними розладами повинні приймати його з обережністю.

Легеневі порушення

Терапія інтерферонами альфа, включаючи Інферген, може викликати або загострити пневмонію та інтерстиціальний пневмоніт, що інколи призводять до дихальної недостатності та/або смерті пацієнта. Пацієнти, у яких спостерігаються стійкі або непояснені легеневі інфільтрати чи погіршення легеневої функції, повинні припинити лікування Інфергеном.

Коліт

Геморагічний / ішемічний коліт, що в деяких випадках може призвести до летальних наслідків, спостерігався протягом 12-тижневої терапії інтерфероном альфа та відмічався у пацієнтів, які проходили лікування Інфергеном. Пацієнти, у яких розвиваються ознаки і симптоми коліту, повинні негайно припинити лікування Інфергеном.

Панкреатит

У пацієнтів, які проходили терапію інтерферонами альфа, включаючи Інферген, спостерігався панкреатит, що в деяких випадках може призвести до летальних наслідків. Лікування Інфергеном повинно бути призупинене у пацієнтів з ознаками і симптомами панкреатиту та припинено у пацієнтів з діагнозом панкреатиту.

Загострення та декомпенсація захворювань печінки

У пацієнтів з хронічним гепатитом С, які мають цироз печінки, при лікуванні інтерферонами альфа, включаючи Інферген, існує ризик печінкової декомпенсації. Під час лікування необхідно пильно слідкувати за клінічним станом та функцією печінки пацієнтів і негайно припинити лікування Інфергеном, якщо спостерігаються симптоми печінкової декомпенсації, такі як жовтяниця, асцит, коагулопатія або знижений рівень сироваткового альбуміну (див. Протипоказання).

Офтальмологічні порушення

Терапія Інфергеном або іншими інтерферонами альфа може викликати або загострити зниження або втрату зору, ретинопатію, включаючи макулярний набряк, тромбоз артерії або вени сітківки, ретинальні кровотечі та «ватні» плями на сітківці; неврит і набряк зорового нерву. Усі пацієнти повинні пройти перевірку зору перед початком лікування. Пацієнти з існуючими офтальмологічними порушеннями (наприклад, діабетичною або гіпертензивною ретинопатією) повинні періодично проходити офтальмологічне обстеження під час лікування інтерферонами альфа. Будь-який пацієнт, у якого розвиваються симптоми офтальмологічних порушень, повинен негайно пройти повну перевірку зору. Терапія Інфергеном повинна бути припинена у пацієнтів, у яких спостерігаються нові або загострюються існуючі офтальмологічні порушення.

Цереброваскулярні порушення

У пацієнтів, які проходили терапію інтерферонами альфа, включаючи Інферген, спостерігались ішемічні та геморагічні цереброваскулярні явища. Ці явища виникали у пацієнтів, які мали декілька або не мали жодних факторів ризику інсульту, включаючи пацієнтів, молодших 45 років. Оскільки це спонтанно зареєстровані повідомлення, оцінку частоти зробити неможливо, а також важко встановити причинний зв’язок між терапією інтерферонами альфа та цими явищами.

Обережність при використанні

Загальна інформація

Лихоманка як можлива побічна реакція при лікуванні Інфергеном може бути віднесена до грипоподібних симптомів, проте, якщо вона трапилася, необхідно виключити інші можливі причини постійної лихоманки.

Токсичний вплив на кістковий мозок

Інферген потрібно застосовувати з обережністю до пацієнтів з ненормально низькою кількістю клітин периферійної крові або до тих, які приймають препарати, що можуть викликати мієлосупресію. Пацієнти після трансплантації або інші хронічно імуносупресивні пацієнти повинні застосовувати інтерферони альфа з обережністю.

Порушення функції нирок

У пацієнтів, що отримують Інферген, спостерігалось збільшення рівнів креатиніну в сироватці крові та у поодиноких випадках ниркова недостатність. Інферген не досліджувався на пацієнтах з нирковою недостатністю. Пацієнти з порушеною функцією нирок повинні перебувати під пильним спостереженням, до пацієнтів з нирковою недостатністю Інферген повинен застосовуватися з обережністю.

Інформація для пацієнтів

Якщо лікар призначає застосування в домашніх умовах, він повинен надати інструкції з належного застосування Інфергену. Пацієнт повинен бути проінструктований щодо належного дозування та способу застосування. Інформація, що міститься в цієї інструкції повинна бути у повному обсязі переглянута з пацієнтом. Пацієнт повинен будти попереджений про найпоширеніші побічні реакції, що виникають при терапії Інфергеном, таки як грипоподібні симптоми, що включають втому, лихоманку, озноб, головний біль, артралгію, міальгію та посилене потовиділення. Для попередження та/або полегшення цих симптомів можна застосовувати ненаркотичні анальгетикі, а також робити ін’єкції перед сном. Крім того, пацієнти повинні бути детально проінструктовані про важливість процедури належної утилізації та попереджені про небезпеку повторного використання голок, шприців або повторного введення лікарського засобу. Пацієнт повинен утилізувати використані шприци та голки у безпечний для себе та оточуючих спосіб.

Лабораторні дослідження

Лабораторні дослідження рекомендовані всім пацієнтам, які проходять терапію Інфергеном, перед початком лікування, через 2 тижні після початку терапії, після чого періодично під час 24-х або 48-тижневої терапії на розсуд лікаря. Після закінчення терапії Інфергеном будь-які параметри по яким були відхилення від нормальних показників повинні періодично перевірятися. Критерії доступу, що були використані для клінічного дослідження Інфергену, можуть вважатися орієнтиром для прийнятних вихідних значень для початку терапії:

Кількість тромбоцитів ³ 75 ´ 109/л

Концентрація гемоглобіну ³ 100 г/л

Абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) ≥ 1500 ´ 106/л

Концентрація креатиніну в сироватці крові < 180 µмоль/л (< 2.0 мг/дл) або кліренс креатиніну > 0.83 мл/сек. (> 50 мл/хв.)

Концентрація сироваткового альбуміну ³ 25 г/л

Білірубін в межах норми

Тиреостимулюючий гормон (ТСГ) та тироксин (T4) в межах норми

При застосуванні Інфергену спостерігались нейтропенія, тромбоцитопенія, гіпертригліцеридемія та порушення функції щитовидної залози (див. Побічні реакції). Таким чином, ці лабораторні параметри повинні пильно контролюватися.

Побічні реакції, які спостерігались незалежно від зв’язку з терапією у як мінімум 5% пацієнтів у групах базового дослідження з дозуванням 9 мкг Інфергену або 3 ММО ІФН α-2b, представлені в Таблиці 3 по результатам групи з дозуванням 9 мкг Інфергену. Частота виникнення побічних реакцій визначена залежно від кількості пацієнтів, у яких спостерігалась кожна реакція щонайменше один раз під час терапії або спостереження після лікування.

Більшість побічних реакцій були від легкого до помірного ступеня виразності та послаблялись з припиненням терапії. Грипоподібні симптоми (головний біль, втома, лихоманка, озноб, міальгія, посилене потовиділення та артралгія) були найпоширенішими побічними реакціями, пов’язаними з терапією. Більшість з них були короткотривалими та піддавались симптоматичному лікуванню.

Депресія, як правило, від легкого до помірного ступеня виразності, спостерігалась у 26% пацієнтів, які отримували 9 мкг Інфергену, та була найпоширенішою побічною реакцією, через яку припинялось дослідження препарату.

Пацієнти, які перенесли попередню терапію інтерферонами (9 мкг Інфергену або 3 ММО ІФН α-2b) та в яких не нормалізувався рівень АЛТ або які досягли нормального рівня АЛТ впродовж періоду лікування, але перенесли рецидив під час періоду спостереження після лікування, в цілому перенесли наступне лікування 15 мкг Інфергену 3 р/тиж впродовж 24-х або 48-ми тижнів. Побічні реакції у пацієнтів, що проходили наступне лікування, незалежно від зв’язку з терапією, наведені в Таблиці 3. Більші дози Інфергену, що вводилися цим пацієнтам, були пов’язані з більшою частотою виникнення лейкопенії та гранулоцитопенії. У 36% пацієнтів був один або більше випадків зменшення дози з усіх причин. Пацієнти, які не переносять початкову стандартну терапію інтерфероном, не повинні проходити терапію 15 мкг Інфергену 3 р/тиж.

Таблиця 3. Частота виникнення побічних реакцій у пацієнтів у 3-ій фазі клінічних досліджень незалежно від зв’язкуа

a. Включені лише реакції, які виникали з частотою ³ 5% у будь-якій з лікувальних груп. У таблиці 3 пацієнти можуть зустрічатися неодноразово. Оскільки 2 дослідження проводилися у різний час на різних групах пацієнтів, профіль побічних реакцій для наступного лікування не точно співпадає з профілем для початкового лікування.

b. Побічні реакції, що спостерігались у пацієнтів під час лікування або спостереження після лікування у базовому початковому дослідженні та дослідженні наступного лікування, наведені незалежно від зв’язку з терапією.

c. Грипоподібні симптоми: імовірно вірусної етіології.

Лабораторні значення

Виявлено, що наведені нижче лабораторні значення зазнали впливу від терапії Інфергеном у 231 пацієнта, що отримували 9 мкг Інфергену.

Гемоглобін та гематокрит: З лікуванням Інфергеном було пов’язане поступове зниження середніх показників гемоглобіну та гематокриту, що наприкінці лікування були на 4% і 5% нижче вихідних значень. Зменшення гемоглобіну або гематокриту на 20% або більше порівняно з вихідними значеннями спостерігалось у не більше, як 1% пацієнтів.

Лейкоцити: З лікуванням Інфергеном було пов’язане зниження середніх показників як загальної кількості лейкоцитів (білих кров’яних клітин (БКК)), так і абсолютної кількості нейтрофілів (АКН) впродовж перших 2-х тижнів лікування. Наприкінці лікування спостерігалось середнє зниження на 19% БКК та на 23% АКН порівняно з вихідними значеннями. Ці явища виправились під час періоду спостереження після лікування. У двох пацієнтів, що проходили терапію Інфергеном, у 3-ій фазі клінічних досліджень спостерігалось зниження АКН до рівнів, нижче 500 ´ 106 клітин/л. В обох випадках АКН повернулась до клінічно допустимих рівнів після зменшення дози Інфергену, і ці тимчасові зниження кількості нейтрофілів не були пов’язані з інфекціями. 

Тромбоцити: З лікуванням Інфергеном були пов’язані зміни в кількості тромбоцитів. Зниження середньої кількості тромбоцитів на 16% порівняно з вихідними значеннями спостерігалось наприкінці лікування. Ці явища виправились під час періоду спостереження після лікування. Значення нижче норми, а саме нижче 50 ´ 109 клітин/л спостерігались при лікуванні 3% пацієнтів, що, як правило, вимагало зменшення дози.

Тригліцериди: Середні значення тригліцеридів у сироватці крові збільшились одразу після початку терапії Інфергеном і наприкінці періоду лікування – на 41% порівняно з вихідними значеннями. Під час лікування у 7% пацієнтів спостерігались значення щонайменше в 3 рази вищі за рівні, що були до лікування. Це явище швидко виправилось після припинення терапії.

Функція щитовидної залози: З лікуванням Інфергеном були пов’язані біохімічні зміни, що викликають гіпотиреоз (зниження функції щитовидної залози), включаючи збільшення середнього значення ТСГ та зменшення середнього значення T4. Збільшення ТСГ до більше, ніж 7 од./л спостерігалось у 10% пацієнтів, які отримували 9 мкг Інфергену під час періоду лікування або впродовж 24-тижневого періоду спостереження після лікування. Розширення щитовидної залози спостерігалось приблизно у третини цих пацієнтів.

Лабораторні значення для наступного лікування: У 165 пацієнтів, які проходили наступне лікування шляхом введення 15 мкг Інфергену впродовж 24-х тижнів, та у 168 пацієнтів, які проходили наступне лікування шляхом введення 15 мкг Інфергену впродовж 48-ми тижнів після відсутності реакції на початкову терапію інтерфероном, спостерігались зміни у лабораторних значеннях, подібні до тих, що описані вище. Середнє зниження БКК на 23% та АКН на 27% порівняно з вихідними значеннями у пацієнтів, які походили наступне лікування інтерфероном, було вищим, ніж під час початкового лікування. У двох пацієнтів групи, яка проходила 24-тижневу терапію, спостерігалось зворотне зниження АКН до менше, ніж 500 ´ 106 клітин/л, що не було пов’язано з інфекційними ускладненнями. Ніхто з пацієнтів не припинив терапію внаслідок гематологічної токсичності.

Контроль за результатами постмаркетингового використання (постмаркетинговий досвід).

На додаток, під час постмаркетингового використання Інфергену повідомлялось про нижченаведені потенційні побічні реакції. Оскільки повідомлення про ці побічні явища є добровільними та поступали від невизначеної кількості людей, неможливо дати достовірну оцінку частоті виникнення реакцій або встановити причинний зв’язок між терапією препаратом та цими явищами.

Місце введення: реакція місця ін’єкції, включаючи некроз, виразку та синці у місці введення; Вухо та внутрішнє вухо: втрата слуху, порушення слуху; шлунково-кишкові порушення: здуття живота, гастроінтестинальна кровотеча, гастрит; Печінка та жовчні шляхи: збільшення рівня печінкових ферментів, включаючи збільшення АЛТ та аспартатамінотрансферази (АСТ), анормальна функція печінки, гіпербілірубінемія, жовтяниця, асцит, печінкова енцефалопатія; інфекції: сепсис; метаболізм та харчові розлади: зневоднення; скелетно-м’язові розлади: гострий некроз скелетних м’язів, артрит, біль у кістках; нервові порушення: порушення мови, атаксія, порушення ходи, судоми, втрата свідомості, порушення пам’яті, тремтіння, дефект поля зору; психіатричні порушення: марення, галюцинації; шкірні та підшкірні порушення: синці, гангренозна піодермія, токсичний епідермальний некроліз; судинні розлади: кровотеча.

Особливості застосування.

Початкове лікування

Інферген досліджувався відкрито з ескалацією дозування, під час чого пацієнтам з компенсованим захворюванням печінки на фоні вірусу хронічного гепатиту С (HCV) вводилося 3, 6, 9, 12 або 15 мкг тричі на тиждень (3 р/тиж). 15 мкг було максимально переносимою дозою. Всі дози продемонстрували допустимий профіль безпеки та попередній доказ ефективності.

Ефективність доз 3 та 9 мкг Інфергену в лікуванні хронічного HCV була досліджена рандомізованим подвійним сліпим клінічним методом на 704 пацієнтах, яких попередньо не лікували інтерфероном альфа. Пацієнтам було не менше 18 років, вони мали компенсоване захворювання печінки, наявність РНК HCV та підвищений рівень сироваткової аланінамінотрансферази (АЛТ), що в середньому в півтора рази перевищував верхню межу норми. Стадія хронічного захворювання печінки була підтверджена біопсією печінки, проведеною не раніше, ніж за 1 рік до участі в дослідженні. Інші причини хронічного захворювання печінки були виключені до рандомізації. Характерними критеріями виключення були некомпенсоване захворювання печінки, порушення функції щитовидної залози або депресія в анамнезі.

Ефективність терапії Інфергеном була оцінена у відповідності з назначеним лікуванням та була визначена шляхом вимірювання рівня сироваткової АЛТ наприкінці лікування (24 тижні) і впродовж 24-х тижнів спостереження після припинення лікування (стійкий показник реакції). Сироваткова РНК HCV також була оцінена за допомогою методу кількісної полімеразної ланцюгової реакції із зворотною транскриптазою (ЗТ-ПЛР) з мінімальним лімітом чутливості 100 копій/мл. Гістологія печінки була оцінена шляхом порівняння індексу гістологічної активності (ІГА) зразка, взятого методом біопсії до лікування, з ІГА зразка, отриманого через 24 тижні після припинення лікування інтерфероном.

Пацієнти, які брали участь у дослідженні, були рандомізовані в одну з трьох лікувальних груп: 3 мкг (n = 232) Інфергену, 9 мкг (n = 232) Інфергену або 3 млн. міжнародних одиниць (МО) (приблизно 15 мкг) (n = 240) рекомбінантного Інтерферону альфа-2b (ІФН α-2b, Intron® A [Intron® є зареєстрованим торговим знаком компанії Schering Corporation]). Усі пацієнти отримували свої відповідні інтерферони П/Ш 3 р/тиж впродовж 24-х тижнів (кінець лікування). Після припинення лікування за пацієнтами велося спостереження впродовж додаткових 24-х тижнів з метою оцінки тривалості нормалізації рівня АЛТ (кінець спостереження після лікування). В усіх пацієнтів повна реакція була визначена як зниження рівня сироваткової АЛТ до або нижче верхньої межі норми (48 од./л) наприкінці періоду спостереження після лікування, навіть якщо нормалізація рівня АЛТ не спостерігалась наприкінці лікування. Повна реакція залежала від 2-х послідовних нормальних значень сироваткової АЛТ, визначених з інтервалом в 4 тижні. Зниження РНК HCV до менше, ніж 100 копій/мл, було оцінено як додатковий критерій ефективності (2 послідовні оцінки).

Стійкі показники реакції для нормалізації рівня АЛТ та зниження РНК HCV до рівнів нижче тих, що можуть бути виявлені, для пацієнтів, які пройшли початкове лікування, включені в Таблицю 1. З-поміж груп, які проходили лікування Інфергеном у цьому дослідженні, група з дозуванням 9 мкг продемонструвала профіль ефективності, подібний до того, що був у групі з дозуванням ІФН α-2b. Група з дозуванням 3 мкг Інфергену мала меншу ефективність; 3% пацієнтів, що отримували 3 мкг Інфергену, мали стійке зниження рівня АЛТ в межах норми і 3% - мали стійке зниження РНК HCV до рівнів нижче тих, що можуть бути виявлені.

Таблиця 1. Показники (95% ДІa) нормалізації рівня АЛТ та зниження РНК HCV до рівнів нижче тих, що можуть бути виявлені, у пацієнтів, яких попередньо не лікували

a. ДІ = Довірчий інтервал.

b. 3 ММО ІФН α-2b є еквівалентом приблизно 15 мкг ІФН α-2b.

У цьому дослідженні біопсія печінки була проведена при початковому обстеженні та наприкінці спостереження після лікування. Подібне покращення гістології печінки, оцінене за допомогою ІГА, спостерігалось у групах з дозуванням 9 мкг Інфергену (68%), 3 мкг Інфергену (63%) та ІФН α-2b (65%).

Наступне лікування

Наступне лікування шляхом введення 15 мкг Інфергену впродовж 24-х і 48-ми тижнів досліджувалося відкритим клінічним методом на 208 пацієнтах, які не виявили реакцію на початкове лікування впродовж 24-х тижнів шляхом введення 9 мкг Інфергену або 3 ММО (приблизно 15 мкг) ІФН α-2b. Серед цих пацієнтів у 133/208 не нормалізувався рівень АЛТ впродовж періоду початкового лікування. Сімдесят п’ять з 208 досягли нормального рівня АЛТ впродовж початкового лікування, але перенесли рецидив (повернення ненормального рівня АЛТ) під час спостереження після лікування. Пацієнти були оцінені стосовно нормалізації рівня АЛТ (показник реакції АЛТ) та зниження РНК HCV до менше, ніж 100 копій/мл (показник реакції HCV) наприкінці 24-тижневого Стійкі показники реакції, визначені нормалізацією рівня АЛТ та зниженням РНК HCV до рівнів нижче тих, що можуть бути виявлені, для пацієнтів, які пройшли наступне лікування шляхом введення 15 мкг Інфергену, включені в Таблицю 2.

Пацієнти, які пройшли 48-тижневе лікування інтерфероном, були більш схильними до виявлення стійкої реакції, ніж ті, що пройшли 24-тижневу терапію. Аналогічно, пацієнти, які нормалізували свій рівень сироваткової АЛТ, але згодом перенесли рецидив після початкового лікування, були більш схильними до виявлення стійкої реакції, ніж ті, що були резистентними до початкового лікування.

Таблиця 2. Стійкі показники реакції (95% ДІ) нормалізації рівня АЛТ та зниження РНК HCV до рівнів нижче тих, що можуть бути виявлені, після наступного лікуванняа 15 мкг Інфергену

a. Дані про наступне лікування наведені для пацієнтів, які лікувались шляхом введення 9 мкг Інфергену або 3 ММО ІФН α-2b на стадії початкового лікування; пацієнти, які спочатку отримували 3 мкг Інфергену, не були включені в цей аналіз.

b. P-значення = 0.01.

Рівень сироваткових антитіл вимірювався в усіх пацієнтів, що використовували як ІНФЕРГЕН-зв’язуючий радіоімуноаналіз, так і ІФН α-2b-зв’язуючий ферментний імуносорбентний аналіз (ELISA). Вважалося, що пацієнт виробив зв’язуючі антитіла, якщо при відібранні зразків сироватки крові у 2 послідовні моменти часу, позитивна реакція була виявлена у будь-якому з цих аналізів. Кількість пацієнтів, що виробили позитивну реакцію зв’язуючих антитіл у будь-якому з аналізів, була подібною у групах з дозуванням 9 мкг Інфергену (11%) та 3 ММО ІФН α-2b (15%). Титр нейтралізуючих антитіл до інтерферону не був виміряний. Стійкі показники реакції АЛТ у пацієнтів, яких лікували Інфергеном і які виробили зв’язуючі антитіла (4/25), були подібні до стійких показників реакції АЛТ у пацієнтів, які не виробили титрів антитіл, що можуть бути виявлені (40/195). Як правило, час появи першої реакції антитіл припадав на 16-ий тиждень лікування інтерфероном. Після припинення терапії інтерфероном кількість пацієнтів з позитивною реакцією антитіл зменшилася під час спостереження після лікування. 

Вагітність та лактація

Вагітність категорії С

Достатніх даних щодо застосування Інфергена у вагітних жінок немає, тому Інферген не можна застосовувати під час вагітності. Якщо жінка вагітніє або планує завагітніти, приймаючи Інферген, вона повинна бути проінформована про потенційні фактори ризику для плоду. Чоловіки та жінки, які проходять лікування Інфергеном, повинні отримати поради щодо використання ефективної контрацепції.

Лактація

Невідомо, чи Інферген екскретується в грудному молоці. Оскільки багато лікарських препаратів екскретуються в грудному молоці, Інферген потрібно застосовувати з обережністю до жінки, що годує груддю. Вплив Інфергену на новонародженого, який ковтає його разом з рудним молоком, не був досліджений.

Вплив на здатність керувати автомобілем та роботу з машинами і механізмами.

Вивчення ефектів на здатність керувати автомобілем та користуватись механізмами не проводилось.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Спеціальних досліджень взаємодії з Інфергена з іншими лікарськими засобами не проводилось. Інферген потрібно з обережністю застосовувати до пацієнтів, які приймають препарати, що можуть викликати мієлосупресію, або з препаратами, які метаболізуються за участю цитохрому P-450. Пацієнти, які приймають ліки, що метаболізуються цим шляхом, повинні перебувати під пильним спостереженням щодо можливих змін в терапевтичних та/або токсичних рівнях супутніх препаратів.

Умови та термін зберігання

Зберігати при температурі від 2° до 8°С в захищеному від світла місці. Не заморожувати та не струшувати. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Адреса виробника.

Біркендорфен Штрассе, 65

88397 Біберах ан дер Рісс, Німеччина

Адреса заявника.

У випадку побічної дії (ускладнення) після застосування МІБП необхідно направити термінове повідомлення до:

Державного департаменту регуляторної політики у сфері обігу лікарських засобів та продукції в системі охорони здоров’я МОЗ України, м. Київ, вул.. Грушевського, 7, тел.: (044) 253-52-03;

ДП «Центр імунобіологічних препаратів», 03038, м. Київ, вул. М. Амосова, 5; тел. (044) 275-24-66 та підприємства-виробника.