Грасальва раствор д/ин 300 мкг/1 мл по 1 мл №1 в шпр:

Загальна характеристика

міжнародна назва: filgrastim;

Основні фізико-хімічні властивості

прозорий безбарвний розчин без механічних включень;

Склад

1 мл розчину містить 30 млн. МО (300 мкг) філграстиму;

допоміжні речовини: кислота оцтова, натрію гідроксид, сорбітол, полісорбат 80, вода для ін'єкцій.

Форма випуску

Розчин для ін'єкцій.

Фармакотерапевтична група

Колонієстимулюючі фактори. Код АТХ: L0ЗА А02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Активною речовиною препарату є філграстим — рекомбінантний людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ). Філграстим має таку саму біологічну активність, як і ендогенний людський Г-КСФ, і від останнього відрізняється лише тим, що являє собою неглікозильований білок з додатковим N-кінцевим залишком метіоніну. Філграстим, який одержують за технологією рекомбінантної ДНК, виділяють з клітин бактерії Esherichia coli, до складу генетичного апарату яких введено ген, кодуючий білок Г-КСФ.

Людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ) — глікопротеїн, який регулює утворення функціонально активних нейтрофілів та їхній вихід у кров з кісткового мозку. Філграстим, який має активність Г-КСФ, значно збільшує кількість нейтрофілів в периферичній крові вже в перші 24 год після введення з невеликим збільшенням кількості моноцитів. У деяких хворих з тяжкою хронічною нейтропенією філграстим може також спричинити незначне збільшення кількості циркулюючих еозинофілів і базофілів у порівнянні з початковим рівнем, хоча у частини цих хворих еозинофілія та базофілія можуть спостерігатися ще до призначення препарату.

В інтервалі рекомендованих доз філграстиму спостерігається дозозалежне збільшення кількості нейтрофілів з нормальною або підвищеною хемотаксичною та фагоцитарною активністю. Після закінчення лікування кількість нейтрофілів у периферичній крові зменшується на 50% протягом 1–2 днів і повертається до нормального рівня протягом наступних 1–7 днів.

Філграстим значно зменшує частоту, тяжкість і тривалість нейтропенії і фебрильної нейтропенії після цитотоксичної хіміотерапії.

Філграстим значно скорочує тривалість фебрильної нейтропенії, тривалість антибіотикотерапії та госпіталізації після індукційної хіміотерапії при гострому мієлолейкозі, а також після мієлоаблативної терапії з наступною трансплантацією кісткового мозку, не впливаючи на частоту гарячки та інфекційних ускладнень і не зменшуючи тривалості гарячкового періоду у пацієнтів після мієлоаблативної терапії з наступною трансплантацією кісткового мозку.

Застосування філграстиму як самостійно, так і після хіміотерапії мобілізує вихід гемопоетичних стовбурових клітин до периферичного кровотоку. Аутологічну або алогенну трансплантацію периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) можна проводити після високодозового лікування цитостатиками або замість трансплантації кісткового мозку, або як доповнення до неї. Трансплантація ПСКК прискорює відновлення кровотворення, зменшуючи небезпеку геморагічних ускладнень і потребу в переливанні тромбоцитарної маси.

Застосування філграстиму у реципієнтів мобілізованих алогенних ПСКК призводить до швидшої нормалізації гематологічних показників у порівнянні з трансплантацією алогенного кісткового мозку. Відновлюється нормальна кількість тромбоцитів та усувається необхідність контролю тромбоцитопенії.

Призначення здоровим донорам філграстиму по 10 мкг/кг маси тіла/добу підшкірно щоденно протягом 4–5 днів звичайно дозволяє при проведенні двох лейкаферезів одержати кількість ПСКК, яка дорівнює або перевищує 4х10⁶ CD34+-клітин/кг маси тіла реципієнта.

У дітей та дорослих з тяжкою хронічною нейтропенією (уродженою, періодичною або ідіопатичною) філграстим стабільно збільшує кількість нейтрофілів у периферичній крові, зменшує частоту інфекцій і пов’язаних з ними ускладнень.

Призначення філграстиму пацієнтам з ВІЛ-інфекцією дозволяє підтримувати нормальний рівень нейтрофілів, що сприяє планомірному проведенню противірусної та/або мієлосупресивної терапії. Не відзначено ознак збільшення реплікації ВІЛ при лікування філграстимом.

Як і інші гемопоетичні фактори росту, філграстим стимулює in vitro проліферацію ендотеліальних клітин людини.

Фармакокінетика. Як при підшкірному, так і при внутрішньовенному введенні препарату елімінація філграстиму відбувається за правилами кінетики 1-го порядку. Середнє значення періоду напіввиведення філграстиму з сироватки крові становить близько 3,5 год, кліренс дорівнює 0,6 мл/хв/кг. При тривалому застосуванні філграстиму до 28 днів після аутологічної трансплантації кісткового мозку не спостерігалося ознак кумуляції і збільшення періоду напіввиведення.

При внутрішньовенному і підшкірному введенні філграстиму спостерігається позитивна лінійна залежність між дозою та концентрацією в сироватці крові. Після підшкірного введення терапевтичних доз філграстиму його концентрація в сироватці крові перевищує 10 нг/мл протягом 8–16 год. Об’єм розподілу становить близько 150 мл/кг.

Показання для застосування

─ Скорочення тривалості нейтропенії і зменшення частоти фебрильної нейтропенії у хворих, які отримують цитотоксичну хіміотерапію з приводу злоякісних захворювань (за винятком хронічного мієлолейкозу і мієлодиспластичного синдрому).

─ Скорочення тривалості нейтропенії у хворих, що отримують мієлоаблативну терапію з наступною трансплантацією кісткового мозку.

─ Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові у пацієнтів.

─ Довготривала терапія для збільшення кількості нейтрофілів і зменшення частоти і тривалості інфекційних ускладнень у дітей і дорослих з тяжкою хронічною уродженою, періодичною або ідіопатичною нейтропенією (абсолютна кількість нейтрофільних гранулоцитів £0,5х10⁹/л) та тяжкими або рецидивуючими інфекціями в анамнезі.

─ Зменшення ризику бактеріальних інфекцій при стійкій нейтропенії (абсолютна кількість нейтрофілів £1,0х10⁹/л) у пацієнтів з розгорнутою стадією ВІЛ-інфекції у разі неефективності інших засобів контролю нейтропенії.

─ Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) у здорових донорів для алогенної трансплантації ПСКК.

Спосіб застосування та дози

Грасальва може вводитися шляхом підшкірної ін’єкції, підшкірної або внутрішньовенної інфузії. Спосіб розведення препарату для інфузій описано нижче.

Підшкірне введення, залежно від показань, може здійснюватись у нерозбавленому або розбавленому вигляді.

Внутрішньовенно препарат можна вводити лише в розбавленому вигляді!

Хворі, які одержують цитотоксичну хіміотерапію з приводу злоякісних захворювань

Рекомендована доза — 0,5 млн. МО (5 мкг)/кг маси тіла 1 раз на добу. Першу дозу слід вводити не раніше, ніж через 24 год після закінчення курсу цитотоксичної хіміотерапії. Грасальву можна вводити шляхом щоденних підшкірних ін’єкцій або щоденних коротких (30-хвилинних) внутрішньовенних інфузій на 5% розчині глюкози (див. “Вказівки із застосування”). Більш бажаним є підшкірний шлях введення, оскільки при внутрішньовенному введенні дія філграстиму може скорочуватися.

Грасальву вводять щоденно до тих пір, поки кількість нейтрофілів після очікуваного зниження не перевищить очікуваний мінімум (надір) і не досягне діапазону нормальних значень. У хворих, які одержують цитотоксичну хіміотерапію з приводу солідних пухлин, лімфом і лімфолейкозу, тривалість терапії становить до 14 днів. Після індукційної та консолідаційної терапії гострого мієлолейкозу тривалість застосування Грасальви може збільшитися до 38 днів. Тривалість лікування Грасальвою знаходиться в залежності від типу, доз і застосовуваної схеми цитотоксичної хіміотерапії.

Звичайно минуще збільшення кількості нейтрофілів спостерігається через 1–2 дні після початку лікування філграстимом. Для досягнення стабільного терапевтичного ефекту необхідно продовжувати терапію Грасальвою до тих пір, поки кількість нейтрофілів не перевищить очікуваний мінімум (надір) і не досягне нормального рівня. Не рекомендується відміняти лікування передчасно, до переходу кількості нейтрофілів через надір.

Хворі, які одержують мієлоаблативну терапію з наступною трансплантацією кісткового мозку

Початкова доза — 1 млн. МО (10 мкг)/кг маси тіла на добу — призначається у вигляді 30-хвилинної або безперервної 24-годинної внутрішньовенної інфузії або безперервної 24-годинної підшкірної інфузії. Для внутрішньовенної та підшкірної інфузії Грасальву розводять 20 мг 5% розчину глюкози (див. “Вказівки із застосування”).

Першу дозу Грасальви слід вводити не раніше, ніж через 24 год після проведення хіміотерапії і не пізніше, ніж через 24 год після трансплантації кісткового мозку.

Після того, як пройде момент максимального зниження кількості нейтрофілів, добова доза коригується залежно від динаміки вмісту нейтрофілів таким чином:

Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) у пацієнтів, які одержують мієлосупресивну або мієлоаблативну терапію з наступною аутологічною трансфузією ПСКК

Для мобілізації периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК), яка проводиться як самостійна терапія, — 1 млн. МО (10 мкг/кг на добу у вигляді безперервної 24-годинної підшкірної інфузії або шляхом підшкірної ін’єкції 1 раз на добу протягом 5–7 днів поспіль. Для інфузії Грасальву розводять 20 мл 5% розчину глюкози (див. “Вказівки із застосування”). Звичайно досить одного або двох лейкаферезів на 5-й або 6-й день. У разі додаткового лейкаферезу призначення Грасальви в тій же дозі необхідно продовжувати до завершуючого лейкаферезу.

Для мобілізації ПСКК після мієлосупресивної хіміотерапії — 0,5 млн. МО (5 мкг)/кг на добу шляхом щоденних підшкірних ін’єкцій, починаючи з першого дня після завершення хіміотерапії і до тих пір, поки кількість нейтрофілів не перейде через очікуваний мінімум і не досягне нормальних значень. Лейкаферез слід проводити протягом періоду зростання кількості нейтрофілів з <0,5х10⁹/л до >5,0х10⁹/л. Хворим, які не одержували інтенсивної хіміотерапії, буває досить одного лейкаферезу. В окремих випадках рекомендується проводити додаткові лейкаферези.

Хворі з тяжкою хронічною нейтропенією (ТХН)

При уродженій нейтропенії Грасальва призначається в початковій дозі 1,2 млн. МО (12 мкг)/кг на добу шляхом підшкірної ін'єкцій одноразово або шляхом кількох введень.

При ідіопатичній або періодичній нейтропенії призначається початкова доза 0,5 млн. МО (5 мкг)/кг/добу підшкірно одноразово або шляхом кількох введень.

Корекція дози: Грасальву вводять щоденно до стабільного перевищення кількості нейтрофілів 1,5х10⁹/л. Після досягнення терапевтичного ефекту визначають мінімальну ефективну дозу для підтримання цього рівня. Для підтримання необхідної кількості нейтрофілів потрібне тривале щоденне введення препарату. Через 1–2 тижні лікування початкову дозу можна подвоїти або наполовину зменшити, залежно від ефекту терапії. Далі кожні 1–2 тижні проводять індивідуальну корекцію дози для підтримання середньої кількості нейтрофілів в діапазоні від 1,5х10⁹/л до 10х10⁹/л. У хворих з тяжкими інфекціями можна застосувати схему з більш швидким збільшенням дози. Безпека застосування філграстиму при тривалому лікуванні хворих з ТХН дозами, вищими за 2,4 млн. МО (24 мкг)/кг на добу, не встановлена.

Пацієнти з ВІЛ-інфекцією

Для відновлення кількості нейтрофілів

Початкова доза - 0,1 млн. МО (1 мкг)/кг на добу щоденно шляхом одноразової підшкірної ін'єкції, із збільшенням дози максимально до 0,4 млн. МО (4 мкг)/кг/добу - до нормалізації кількості нейтрофілів (більше 2,0х10⁹/л).

Для підтримання нормальної кількості нейтрофілів

По закінченні нейтропенії визначають мінімальну ефективну дозу препарату для підтримання нормальної кількості нейтрофілів. Рекомендується починати з введення 30 млн. МО (300 мкг) (незалежно від маси тіла) підшкірно через день. Необхідно підтримувати кількість нейтрофілів більше 2,0х10⁹/л, тому в подальшому може бути потрібна індивідуальна корекція дози залежно від рівня нейтрофілів у пацієнта. Звичайно цю дозу достатньо вводити 3 рази на тиждень, іноді для підтримання кількості нейтрофілів >2,0х10⁹/л потрібне тривале призначення препарату.

Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) у здорових донорів для алогенної трансплантації ПСКК

Рекомендована доза - 1 млн. МО (10 мкг)/кг на добу шляхом 24-годинної підшкірної інфузії (див. “Вказівки із застосування”) або підшкірної ін’єкції 1 раз на добу протягом 4–5 днів поспіль. Лейкаферез проводять з 5-го дня і при необхідності до 6-го дня з метою одержання 4х10⁶ CD34+-клітин/кг маси тіла реципієнта.

Даних з безпеки та ефективності застосування філграстиму у донорів віком молодше 16 і старше 60 років немає.

Особливі вказівки з дозування

Діти: Грасальва застосовується у хворих з ТХН та онкологічними захворюваннями в тих же дозах, що і у дорослих, які одержують мієлосупресивну цитотоксичну терапію.

Літні пацієнти: спеціальних рекомендацій для таких хворих не встановлено внаслідок недостатньої кількості досліджень.

Вказівки із застосування

Грасальву розводять лише 5% розчином глюкози (декстрози). Не допускається розведення 0,9% розчином натрію хлориду.

Препарат після розведення може адсорбуватися склом і пластмасами.

Якщо Грасальва розводиться до концентрації менше 1,5 млн. МО (15 мкг) в 1 мл, для запобігання адсорбції необхідно додавати сироватковий альбумін людини в такій кількості, щоб кінцева концентрація альбуміну становила 2 мг/мл. Наприклад, при розведенні загальної дози Грасальви менше 30 млн. МО (300 мкг) до кінцевого об’єму розчину 20 мл слід додати 0,2 мл 20%-ного водного розчину альбуміну. Не можна розводити Грасальву до концентрації менше 0,2 млн. МО (2 мкг)/мл.

Належним чином розведена 5% розчином глюкози або 5% розчином глюкози з альбуміном Грасальва сумісна зі склом та рядом пластмас, у тому числі з полівінілхлоридом (ПВХ), поліолефіном (сополімер поліпропілену та поліетилену) і поліпропіленом.

Розведений розчин Грасальви може зберігатися при температурі від 2°С до 8°С не більше 24 год.

Після використання шприц із залишком розчину знищують.

Переважні ділянки тіла для підшкірного введення Грасальви показані на малюнку:

Слід вводити препарат щоденно в один і той же час. Для уникнення болю краще за все щоденно міняти місце введення.

Побічна дія.

В онкологічних хворих.

Лікування філграстимом в рекомендованих дозах часто супроводжується болем в кістках і м’язах. Як правило, він буває слабким або помірним (10%), однак іноді сильним (3%) і в більшості випадків усувається звичайними аналгетиками. Рідше побічні явища включають розлади сечовипускання (головним чином слабку або помірну дизурію).

За даними рандомізованих плацебо-контрольованих клінічних досліджень філграстим не збільшував частоти побічних реакцій на цитотоксичну хіміотерапію. Небажані явища, що з однаковою частотою відмічалися у хворих, які одержували філграстим/хіміотерапію та плацебо/хіміотерапію, включали нудоту, блювання, алопецію, діарею, загальну слабкість, анорексію, запалення слизових оболонок, головний біль, кашель, шкірні висипи, біль в грудній клітці, біль у горлі, запори та неспецифічні болі (без вказання діагнозу).

При лікуванні філграстимом в рекомендованих дозах спостерігалося оборотне, дозозалежне і звичайно слабке або помірне підвищення концентрацій лактатдегідрогенази, лужної фосфатази, сечової кислоти та g-глутарилтрансферази в сироватці, відповідно, у 50%, 35%, 25% і 10% хворих.

Зрідка можливе минуще зниження артеріального тиску, яке не потребує лікування.

Іноді у хворих, які одержують високодозову хіміотерапію з наступною аутологічною трансплантацією кісткового мозку, відзначалися судинні порушення, наприклад, вено-оклюзійна хвороба і порушення водного обміну. Їхній зв’язок із застосуванням філграстиму встановлено не було.

В поодиноких випадках у хворих, які одержували філграстим, спостерігався шкірний васкуліт, механізм якого не з’ясовано.

Відзначалися випадки синдрому Світа (гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз). У цих випадках зв’язок із застосуванням філграстиму невідомий, оскільки значна їх частина відносилася до хворих на лейкоз, а синдром Світа є характерним для цього захворювання.

В окремих випадках спостерігалося загострення ревматоїдного артриту.

У деяких хворих відмічено утворення інфільтратів в легенях, які призводили до розвитку легеневої недостатності або респіраторного дистрес-синдрому дорослих, що може призвести до смерті пацієнта.

Описані поодинокі випадки виникнення симптомів, які вказують на реакції алергічного типу, при цьому близько половини з них були пов’язані з введенням першої дози. Таких реакцій було більше після внутрішньовенного застосування препарату. Іноді відновлення лікування супроводжувалося рецидивом симптомів.

У хворих з ТХН

Найбільш частою побічною реакцією, яку приписують філграстиму, є біль в кістках, іноді разом з м’язовим болем.

Інші побічні явища включають збільшення селезінки, яке у невеликої кількості хворих може прогресувати, а також тромбоцитопенію.

Описані головний біль та діарея незабаром після початку лікування філграстимом менше, ніж у 10% хворих, приблизно з такою ж частотою відзначені анемія та носові кровотечі після тривалого лікування.

Спостерігалося минуще і клінічно безсимптомне збільшення сироваткових концентрацій сечової кислоти, лактатдегідрогенази і лужної фосфатази, а також минуще помірне зниження концентрації глюкози в крові після їди.

Побічні явища, пов’язані з лікуванням філграстимом, які відзначалися менше, ніж у 2% хворих з ТХН, включали реакції в місці ін’єкції, головний біль, збільшення печінки, біль в суглобах, алопецію, остеопороз і шкірні висипи. При тривалій терапії у 2% хворих з ТХН спостерігали шкірний васкуліт, а дуже рідко - протеїнурію та/або гематурію.

Частота вищезгаданих симптомів у деяких хворих з ТХН з часом знижувалася.

У ВІЛ-інфікованих

Клінічними дослідженнями встановлено, що найбільш розповсюдженою небажаною реакцією, яку можна віднести на рахунок філграстиму, є біль в кістках і м’язах, як правило, слабкий або помірний. Частота симптомів приблизно така ж, як в онкологічних хворих.

Менше, ніж у 3% пацієнтів, які одержують лікування філграстимом, відзначається невелике або середнє збільшення селезінки із сприятливим клінічним перебігом; гіперспленізма, як і спленектомії, не було ні у кого з хворих. Оскільки при ВІЛ-інфекції та СНІДі селезінка звичайно буває збільшена, зв’язок цього явища з прийомом філграстиму лишається нез’ясованим.

У здорових донорів при мобілізації периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК)

У здорових донорів ПСКК небажані реакції на філграстим найчастіше виявлялися слабким або помірно вираженим болем у кістках і м’язах. У 41% донорів спостерігався лейкоцитоз (більше 50х10⁹/л), а у 35% — після введення філграстиму та проведення лейкаферезу виявлялася минуща тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів менше 100х10⁹/л).

В окремих здорових донорів спостерігалося клінічно безсимптомне збільшення концентрацій лужної фосфатази, лактатдегідрогенази, аспартат-амінотрансферази та сечової кислоти.

В окремих випадках виявлялися симптоми загострення артриту, дуже рідко - тяжкі алергічні реакції.

Вважають, що головний біль, який спостерігався у донорів з ПСКК, пов’язаний з введенням філграстиму.

В поодиноких випадках у здорових донорів ПСКК, які одержували гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор, відбувався розрив селезінки.

Протипоказання.

─ Підвищена чутливість до філграстиму або інших компонентів препарату.

─ Хронічний мієлолейкоз та мієлодиспластичний синдром (див. “Особливі вказівки та заходи безпеки”).

─ Тяжка уроджена нейтропенія (синдром Костмана) з цитогенетичними порушеннями (див. “Особливі вказівки і заходи безпеки”).

─ Лактація.

Передозування. Дію Грасальви при передозуванні не встановлено. Після відміни препарату кількість циркулюючих нейтрофілів звичайно спочатку знижується і потім повертається до норми.

Особливості застосування

Лікування Грасальвою повинно проводитися лише у співробітництві з онкологічним центром, де є спеціалісти з досвідом лікування філграстимом хворих на гематологічні захворювання, і за наявності необхідних діагностичних можливостей.

Процедури мобілізації та аферезу клітин повинні проводитися у співробітництві з онкологічним або гематологічним центром, де є спеціалісти з достатнім досвідом роботи в цій галузі і можливості адекватного моніторингу клітин-попередників гемопоезу.

Ріст злоякісних клітин

Філграстим може спричиняти ріст мієлоїдних клітин in vitro. Аналогічні ефекти можуть спостерігатися in vitro і для деяких немієлоїдних клітин.

Безпека та ефективність застосування філграстиму у хворих з мієлодиспластичним синдромом і хронічним мієлолейкозом не встановлені, тому при цих захворюваннях Грасальву призначати не можна. Особлива увага повинна звертатися на диференційну діагностику поміж бластним кризом хронічного мієлолейкозу та гострим мієлолейкозом.

Безпека та ефективність застосування філграстиму у хворих з вторинним гострим мієлолейкозом досліджені недостатньо, тому призначати їм Грасальву слід з обережністю.

Не встановлені безпека та ефективність застосування філграстиму при de novo гострому мієлолейкозі у хворих молодше 55 років у разі прогностично сприятливих цитогенетичних факторів ( t(8;21), t(15;17) та inv(16) ).

Інші заходи безпеки

Хворим з супутніми кістковою патологією та остеопорозом, які одержують безперервне лікування Грасальвою протягом більше 6 місяців, показаний контроль щільності кісткової речовини.

У хворих з порушеннями функції нирок або печінки корекція дози не потрібна.

При лікуванні філграстимом можливий розвиток респіраторного дистрес-синдрому дорослих (РДСД), першими ознаками якого можуть бути кашель, гарячка та задишка, також можливі утворення в легенях інфільтратів, які виявляються рентгенологічно, і розлад функції дихання. У цьому випадку слід відмінити Грасальву і призначити необхідне лікування.

Особливі заходи безпеки у хворих на рак

Лейкоцитоз

У хворих, які одержують хіміотерапію цитотоксичними засобами.

Враховуючи можливий ризик, пов’язаний з високим лейкоцитозом, під час лікування Грасальвою потрібно регулярно контролювати кількість лейкоцитів. У перші 2–3 дні лікування рекомендується щоденно визначати кількість нейтрофілів, потім протягом двох перших тижнів терапії — не рідше 2 разів на тиждень, і під час підтримуючого лікування — щонайменше 1 раз на тиждень або через тиждень. Якщо кількість лейкоцитів після проходженя очікуваного мінімуму перевищить 50х10⁹/л, лікування Грасальвою слід негайно відмінити. Однак, якщо філграстим застосовується для мобілізації ПСКК, препарат відміняють або знижують дозу при перевищенні кількості лейкоцитів 70х10⁹/л.

Ризик, пов’язаний з високодозовою хіміотерапією

Особливу обережність слід виявляти при лікуванні хворих, які одержують високодозову хіміотерапію, оскільки в цих випадках результативність лікування не встановлена, в той час як підвищені дози хіміопрепаратів виявляли більш виражену токсичність, призводячи до розвитку серцевих, легеневих, неврологічних і дерматологічних реакцій.

Монотерапія філграстимом не запобігає тромбоцитопенії та анемії, зумовленим мієлосупресивною хіміотерапією. Внаслідок можливості застосування більш високих доз хіміопрепаратів (наприклад, повні дози відповідно до схем) хворий може піддаватися більш високому ризику розвитку тромбоцитопенії та анемії, тому рекомендується регулярно визначати кількість тромбоцитів та гематокрит.

Особливу обережність слід виявляти при застосуванні однокомпонентних або комбінованих хіміотерапевтичних схем, відомих своєю здатністю спричиняти тяжку тромбоцитопенію.

Застосування ПСКК, мобілізованих за допомогою філграстиму, зменшує вираженість і тривалість тромбоцитопенії після мієлосупресивної або мієлоаблативної хіміотерапії.

Інші заходи безпеки

Дія філграстиму у хворих із значно зниженою кількістю мієлоїдних клітин-попередників не вивчалася. Препарат збільшує кількість нейтрофілів шляхом впливу, перш за все, на клітини-попередники нейтрофілів. Тому у хворих із зниженим вмістом клітин-попередників (наприклад, які піддавалися інтенсивній променевій терапії або хіміотерапії, а також при пухлинній інфільтрації кісткового мозку) ступінь збільшення кількості нейтрофілів може бути знижений.

Спадкова непереносимість фруктози

Сорбітол, який міститься у препараті в кількості 50 мг/мл не повинен чинити негативного впливу на хворих із спадковою непереносимістю фруктози. Однак застосовувати Грасальву у таких хворих слід з обережністю.

Особливі заходи безпеки у хворих, які проходять мобілізацію периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК)

Мобілізація

Проспективних рандомізованих досліджень з порівняння двох рекомендованих методів мобілізації (лише філграстим або в комбінації з мієлосупресивною хіміотерапією) на одному і тому ж контингенті хворих не проводилося. Індивідуальні особливості хворих у різних дослідженнях і ступінь розходження результатів лабораторного визначення кількості CD34+-клітин утруднюють безпосереднє порівняння результатів цих досліджень. Тому оптимальний метод рекомендувати важко. Вибір методу мобілізації слід проводити залежно від мети лікування даного хворого.

До призначення цитотоксичних засобів

У хворих, яким в минулому проводилася активна мієлосупресивна терапія, може не відбуватися достатньої активації ПСКК до рекомендованого мінімального рівня (³2,0х10⁶ CD34+-клітин/кг) або прискорення нормалізації кількості тромбоцитів.

Деякі цитостатики мають особливу токсичність відносно клітин-попередників гемопоезу і можуть негативно впливати на їх мобілізацію. Такі препарати, як мелфалан, кармустин і карбоплатин, якщо вони призначалися протягом тривалого часу до спроб мобілізації стовбурових клітин, можуть знижувати її ефективність. Однак застосування мелфалану, карбоплатину або кармустину сумісно з філграстимом виявилося ефективним при активації стовбурових клітин. Якщо планується трансплантація ПСКК, рекомендується запланувати мобілізацію стовбурових клітин на ранній стадії курсу лікування. Особливу увагу слід звернути на кількість стовбурових клітин, активованих у таких хворих до високодозової хіміотерапії. Якщо результати мобілізації відповідно до вищенаведених критеріїв є недостатніми, слід розглянути альтернативні види лікування, які не вимагають застосування клітин-попередників.

Оцінка кількості мобілізованих периферичних стовбурових клітин крові

Оцінюючи кількість ПСКК, мобілізованих у хворих за допомогою філграстиму, слід приділити особливу увагу методу кількісного визначення. Результати протокового цитометричного аналізу кількості CD34+-клітин відрізняються в залежності від конкретної методики, тому слід з обережністю ставитися до рекомендацій з їх кількості, заснованих на дослідженнях, проведених и інших лабораторіях.

Швидкість нормалізації кількості тромбоцитів після високодозової хіміотерапії залежить від кількості введених в реінфузію CD34+-клітин. Рекомендована мінімальна кількість ПСКК становить ³2,0х10⁶ CD34+-клітин/кг. Кількість клітин-попередників, більша за це значення, судячи з усього, супроводжується більш швидкою нормалізацією, тоді як кількість, менша за вказану, — більш повільною нормалізацією складу крові.

Особливі заходи безпеки у здорових донорів, які проходять мобілізацію ПСКК

Мобілізація ПСКК у донорів впливає на стан їхнього здоров’я і застосовується лише перед трансплантацією алогенних клітин-попередників.

Мобілізація ПСКК може проводитися у донорів лише у разі відповідності звичайним клінічним та лабораторним критеріям донорства клітин-попередників гемопоезу, особливо слід звертати увагу на гематологічні показники і наявність інфекційних хвороб.

Безпека та ефективність застосування філграстиму у здорових донорів віком молодше 16 років і старше 60 років не оцінювалася.

Грасальву не рекомендується приймати вагітним та жінкам, що годують груддю.

При необхідності проведення більш, ніж одного лейкаферезу особлива увага повинна звертатися на донорів, у яких кількість тромбоцитів до лейкаферезу становить менше 100х10⁹/л.

Проведення лейкаферезу не рекомендується, якщо кількість тромбоцитів менше 75х10⁹/л, при призначенні антикоагулянтів та відомих порушеннях гемостазу.

Грасальва повинна бути відмінена або доза препарату зменшена, якщо кількість лейкоцитів більше 70х10⁹/л.

Період спостереження за донором повинен бути тривалим для оцінки безпеки лікарського засобу. За донорами, які приймали філграстим для мобілізації ПСКК, повинно проводитися спостереження до нормалізації гематологічних показників.

Крім того, не виключений ризик стимуляції злоякісного мієлоїдного клону. Центрам аферезу рекомендується реєструвати і проводити спостереження за донорами ПСКК для забезпечення подальшого збору даних щодо безпеки застосування препарату.

Після застосування філграстиму у здорових донорів можливий розрив селезінки. У звязку з цим у них рекомендується контролювати розміри селезінки (пальпація, УЗД). Слід мати на увазі можливість розриву селезінки при скаргах на біль у верхній лівій частині живота або в лівому плечі.

Особливі заходи безпеки у реципієнтів алогенних ПСКК, мобілізованих філграстимом

Літературні дані свідчать про те, що імунологічній взаємодії алогенних ПСКК і реципієнта властивий більший ступінь ризику розвитку гострої реакції трансплантату проти хазяїна в порівнянні з трансплантацією кісткового мозку.

Особливі заходи безпеки у пацієнтів з ТХН

Дослідження складу крові

Необхідно ретельно контролювати кількість тромбоцитів, особливо протягом перших кількох тижнів лікування філграстимом. Якщо у хворого виявляється тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів стабільно нижча за 100х10⁹/л), слід розглянути питання про тимчасову відміну препарату або зменшення дози. Можуть спостерігатися і інші зміни формули крові, в тому числі анемія і минуще збільшення кількості мієлоїдних клітин-попередників, які вимагають її ретельного контролю.

Трансформація на лейкоз або мієлодиспластичний синдром

Особливу обережність слід виявляти у разі діагностики тяжких хронічних нейтропеній, необхідно диференціювати їх від інших гематологічних захворювань, таких як апластична анемія, мієлодисплазія та мієлолейкоз. До початку лікування слід провести повний клінічний аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули та кількості тромбоцитів, а також дослідити морфологічну картину кісткового мозку і каріотип.

Якщо у хворих з ТХН з’являються цитогенетичні порушення, необхідно ретельно оцінити переваги і ризик продовження терапії. При розвитку мієлодиспластичного синдрому (МДС) або лейкозу Грасальву слід відмінити. На цей час незрозуміло, чи сприяє тривале лікування філграстимом хворих з тяжкою хронічною нейтропенією розвитку цитогенетичних аномалій, МДС та лейкозу. Таким хворим рекомендується регулярно (приблизно кожні 12 місяців) проводити морфологічні та цитогенетичні дослідження кісткового мозку.

Інші випадки

Слід виключити такі причини минущої нейтропенії, як вірусні інфекції.

Збільшення селезінки є прямим наслідком лікування філграстимом, зменшення дози сповільнює або зупиняє збільшення розміру селезінки. Розміри селезінки необхідно контролювати регулярно, для виявлення аномального збільшення об’єму селезінки достаньо здійснити пальпацію живота.

У незначної кількості хворих виявлялися гематурія та/або протеїнурія, для контролю за ними слід регулярно проводити лабораторне дослідження сечі.

Безпека та ефективність застосування препарату у новонароджених та хворих з аутоімунною нейтропенією не встановлені.

Особливі заходи безпеки при ВІЛ-інфекції

Дослідження клітин крові

Слід ретельно контролювати кількість нейтрофілів, особливо протягом перших кількох тижнів лікування філграстимом. У деяких пацієнтів вже після першої ін’єкції дуже швидко виявляється лікувальний ефект і кількість нейтрофілів значно збільшується. Рекомендується проводити контроль кількості нейтрофілів у перші 2–3 дні лікування філграстимом щоденно, потім в перші два тижні після лікування — не рідше 2 разів на тиждень, і під час підтримуючого лікування — щонайменше один раз на тиждень або на 2 тижні.

Якщо доза 30 млн. МО (300 мкг) на добу вводиться пацієнту не щоденно, через деякий час починаються сильні коливання кількості нейтрофілів. Для визначення зменшення кількості нейтрофілів або справжнього мінімального їх рівня (надір) рекомендується брати для аналізу зразки крові пацієнта безпосередньо перед введенням чергової дози препарату.

Ризик у зв’язку з високодозовою мієлосупресивною терапією

Монотерапія філграстимом не запобігає тромбоцитопенії та анемії, зумовленим мієлосупресивною хіміотерапією. Внаслідок можливості застосування разом з філграстимом більшої кількості хіміопрепаратів або їхніх високих доз, хворий може піддаватися більшому ризику розвитку тромбоцитопенії та анемії, в зв’язку з чим рекомендується регулярно визначати кількість клітин крові (див. вище).

Інфекції та злоякісні захворювання, які спричиняють мієлосупресію

У хворих з нейтропенією, спричиненою інфільтрацією кісткового мозку інфекційними збудниками (наприклад, при дисемінованій інфекції бактеріями групи Mycobacterium avium) або пухлинним ураженням кісткового мозку (лімфома), окрім призначення філграстиму повинно бути застосоване специфічне лікуваня. Вплив філграстиму на нейтропенію, спричинену інфекційними збудниками або злоякіснии пухлинами кісткового мозку, досліджений недостатньо.

Особливі заходи безпеки у хворих з серповидно-клітинною анемією

У літературі опубліковані дані про те, що велика кількість лейкоцитів у разі серповидно-клітинної анемії є прогностично несприятливим фактором. Тому хворим з серповидно-клітинною анемією філграстим слід призначати з обережністю, і в ході терапії пильно контролювати відповідні клінічні і лабораторні показники, звертаючи особливу увагу на можливе збільшення селезінки та розиток тромбозу кровоносних судин.

Вагітність

Безпека філграстиму для вагітних жінок не встановлена. Існують літературні дані про проникнення філграстиму крізь плацентарний бар’єр. Даних про тератогенність філграстиму в дослідженнях на щурах і кролях не було одержано. У кролів, які одержували філграстим, спостерігалася підвищена частота викиднів, але аномалій розвитку не відзначалося.

При призначенні Грасальви вагітним слід співставити очікуваний терапевтичний ефект з можливим ризиком для плоду.

Вплив на здатність керувати транспортом і механізмами

Вплив на зданість керувати транспортними засобами та роботою механізмів не визначався.

Умови та термін зберігання

Зберігати при температурі від 2°С до 8°С у захищеному від світла, недоступному для дітей місці. 

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці. Термін придатності – 2 роки.

Умови відпуску

За рецептом.

Упаковка

По 1 мл (30 млн. МО [300 мкг]) у скляному шприці.

1 шприц в контурній чарунковій упаковці із стерильною голкою в блістерній упаковці в картонній коробці.

Виробник

ЗАТ «СІКОР Біотех», Литва (SICOR Biotech UAB, Lithuania).

Лемері С.А. де С.В., Мексика (Lemery S.A. de C.V., Mexico).

Адреса

Литва, LТ-02241 м. Вільнюс, вул. В.А. Грайчюно 8

(V.A.Graiciuno 8, LT-02241, Vilnius, Lithuania).

Телефон: (3705) 266-02-03. Факс: (3705) 266-02-06.

Ав. Санта Ана 65, Парк Індустріаль Лерма 52000, Мексика (Av. Santa Ana No. 65, Parque Industrial Lerma, 52000, Mexico).