Гизаар

Склад

діючі речовини: лозартан калію, гідрохлоротіазид;

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить 50 мг лозартану калію та 12,5 мг гідрохлоротіазиду;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, крохмаль переджелатинізований 1500, магнію стеарат;

оболонка: гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, титану діоксид (Е 171), алюмінієвий лак хіноліновий жовтий (Е 104), віск карнаубський.

Лікарська форма

Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Комбінований антигіпертензивний засіб (антагоніст рецепторів ангіотензину II типу АТ1 та діуретик).

Код ATС C09D A01.

Показання

• Лікування артеріальної гіпертензії у тих хворих, яким показана комбінована терапія.
• Зниження ризику серцево-судинних ускладнень й смертності у пацієнтів з артеріальною гіпертензією й гіпертрофією лівого шлуночка.

Протипоказання

• Підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату.
• Підвищена чутливість до інших препаратів, що є похідними сульфонамідів.
• Анурія.
• Виражене порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв.).
• Виражене порушення функції печінки.

Спосіб застосування та дози

Гізаар® може призначатися у поєднанні з іншими антигіпертензивними препаратами. Гізаар® може призначатися незалежно від прийому їжі.

Артеріальна гіпертензія

Звичайна початкова й підтримуюча доза препарату - 1 таблетка Гізаару® 1 раз на добу. У пацієнтів без адекватної терапевтичної відповіді на прийом 1 таблетки Гізаару® (50 мг лозартану/12,5 мг гідрохлоротіазиду) протягом 2-4 тижнів, доза препарату може бути збільшена до 2-х таблеток Гізаару® 50/12,5мг 1 раз на добу. Максимальна доза - 2 таблетки Гізаару® 50/12,5мг один раз на добу. Як правило, антигіпертензивний ефект досягається протягом 3 тижнів після початку терапії.

Підбір початкової дози Гізаару® для пацієнтів літнього віку не потрібний. Гізаар® у дозі 2 таблетки 50/12.5 мг не слід використовувати як початкову терапію у пацієнтів літнього віку.

Зниження ризику серцево-судинних ускладнень та смертності у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та гіпертрофією лівого шлуночка

Стандартна початкова доза лозартану становить 50 мг 1 раз на добу. Пацієнтам, у яких не вдається досягти цільових значень рівня артеріального тиску на тлі прийому лозартану 50 мг на добу, потрібний підбір терапії з використанням комбінації лозартану з низькими дозами гідрохлоротіазиду (12,5 мг), і, за необхідності, потрібно збільшити дозу лозартану до 100 мг у поєднанні з гідрохлоротіазидом у дозі 12,5 мг на добу, надалі - збільшити дозу до 2 таблеток Гізаару® 50 мг/12.5 мг (усього 100 мг лозартану й 25 мг гідрохлоротіазиду на добу однократно).

Побічні реакції

У клінічних дослідженнях з лозартаном калію та гідрохлоротіазидом не спостерігалося небажаних явищ, специфічних для даного комбінованого препарату. Небажані явища обмежувалися тими, про які повідомлялося раніше при використанні лозартану та/або гідрохлоротіазиду окремо. Сумарна частота небажаних явищ, про які повідомлялося при прийманні даної комбінації, була порівнюваною з такою при використанні плацебо. Відсоток випадків припинення терапії був також порівнюваний з таким у пацієнтів, що одержували плацебо. Загалом лікування лозартаном калію - гідрохлоротіазидом переносилося добре. У більшості випадків небажані явища були легкими, мали минущий характер і не вимагали припинення терапії.

У контрольованих клінічних дослідженнях запаморочення було єдиним, пов'язаним із прийомом препарату, небажаним явищем, частота якого перевищувала таку при прийманні плацебо більше, ніж на один або більше відсотків.

Лозартан калію у комбінації з гідрохлоротіазидом загалом добре переноситься в пацієнтів з артеріальною гіпертензією й гіпертрофією лівого шлуночка. Найбільш частими пов'язаними із прийомом препарату побічними ефектами були запаморочення, загальна слабкість і стомлюваність.

У процесі постмаркетингового досвіду застосування препарату повідомлялося про такі додаткові небажані реакції.

Гіперчутливість: анафілактичні реакції, ангіоневротичний набряк, у тому числі набряк гортані й голосової щілині з розвитком обструкції дихальних шляхів та/або набряк обличчя, губ, гортані та/або язика; у деяких із цих пацієнтів було зазначено розвиток ангіоневротичного набряку в анамнезі при використанні інших препаратів, у тому числі інгібіторів АПФ. Є окремі повідомлення про розвиток васкулітів, включаючи хворобу Шенляйн-Геноха на тлі приймання лозартану.

Травний тракт: є поодинокі повідомлення про розвиток гепатиту, а також діареї в пацієнтів, що лікувалися лозартаном.

Дихальна система: повідомлялося про випадки кашлю на тлі лікування лозартаном. 

Шкірні покриви: кропив'янка.

Додаткові побічні ефекти, які спостерігалися при застосуванні кожного з компонентів препарату і можуть бути потенційними побічними ефектами Гізаару®, такі:

Лозартан

Висипання, дозозалежні ортостатичні ефекти, біль у животі, астенія/втома, біль у грудній клітці, набряки/набряклість, серцебиття, тахікардія, диспепсія, нудота, біль у спині, м’язові судоми, головний біль, безсоння, кашель, застій у носі, фарингіт, синусові розлади, інфекції верхніх дихальних шляхів, мігрень, порушення функції печінки, анемія, міалгія, пруритус.

Гідрохлоротіазид

Анорексія, подразнення шлунка, нудота, блювання, судоми, діарея, запори, жовтяниця (внутрішньопечінкова холестатична жовтяниця), панкреатит, сіалоаденіт, вертиго, парестезії, головний біль, ксантопсія, лейкопенія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія, апластична анемія, гемолітична анемія, пурпура, фоточутливість, гарячка, некротизуючий ангіїт (васкуліт) (шкірний васкуліт), респіраторний дистрес (включаючи пневмоніт і набряк легень), токсичний епідермальний некроліз, гіперглікемія, глюкозурія, гіперурикемія, електролітний дисбаланс, включаючи гіпонатріємію і гіпокаліємію, порушення функції нирок, інтерстиціальний нефрит, ниркова недостатність, м’язові спазми, слабкість, минуща втрата гостроти зору.

Дані лабораторних досліджень.

За даними контрольованих клінічних досліджень, клінічно значущі зміни стандартних лабораторних показників були рідко пов’язані із застосуванням Гізаару®. Гіперкаліємія (рівень калію в сироватці >5.5 мекв/л) спостерігалась в 0,7% пацієнтів, але не була підставою для припинення терапії Гізааром®. Підвищення АЛТ спостерігалось рідко і звичайно зникало після припинення терапії.

Передозування

Немає даних про специфічне лікування передозування Гізаару®. Лікування є симптоматичним і підтримуючим. Терапія Гізааром® повинна бути припинена, а пацієнт підлягає спостереженню. Можливі лікувальні заходи включають викликання блюваня у випадку, якщо препарат прийнятий нещодавно, а також корекцію дегідратації, електролітних порушень, печінкової коми та гіпотензії за допомогою симптоматичної терапії.

Лозартан

Дані про передозування препарату в людей обмежені. Найбільш імовірними

проявами передозування є гіпотензія й тахікардія; брадикардія може бути наслідком парасимпатичної (вагусної) стимуляції. У випадку симптоматичної артеріальної гіпотензії показана підтримуюча терапія. Лозартан і його активний метаболіт неможна усунути гемодіалізом.

Гідрохлоротіазид

Найчастіші симптоми передозування є наслідком дефіциту електролітів (гіпокаліємія, гіпохлоремія, гіпонатріємія) і дегідратації внаслідок надмірного сечовиділення. При одночасному прийомі серцевих глікозидів гіпокаліємія може спричинити посилення аритмій. Гідрохлоротіазид видаляється шляхом гемодіалізу, проте ступінь видалення не був встановлений.

Застосування у період вагітності і годування груддю.

Застосування в період вагітності

Застосування засобів, що чинять безпосередній вплив на ренін-ангіотензинову систему протягом другого й третього триместрів вагітності, може заподіяти шкоду плоду, що розвивається, або навіть спричинити його загибель. При виявленні вагітності прийом Гізаару® слід відмінити якомога швидше.

Хоча немає досвіду використання Гізаару® у вагітних жінок, дослідження на тваринах продемонстрували, що застосування лозартану здатне заподіяти шкоду й загибель плода й немовляти, що, вірогідно, пов'язане із впливом препарату на ренін-ангіотензинову систему. У плода людини перфузія нирок, що залежить від розвитку ренін-ангіотензинової системи, починається в другому триместрі; таким чином, ризик порушення розвитку й загибелі плода зростає при використанні Гізаару® під час другого або третього триместрів вагітності.

Тіазидні діуретики перетинають плацентарний бар'єр і з'являються в крові пуповини. Регулярне використання діуретиков у вагітних жінок без іншої патології (окрім артеріальної гіпертензії) не рекомендується, тому що це створює непотрібний ризик розвитку в матері й плода таких несприятливих явищ, як ембріональна жовтяниця й жовтяниця немовлят, тромбоцитопения й, можливо, інших побічних реакцій, які спостерігаються у дорослих. Діуретики не запобігають розвиткові токсикозу вагітності, і немає задовільних доказів того, що вони корисні при його лікуванні.

Застосування в період годування груддю.

Невідомо, чи виводиться лозартан з грудним молоком. Тіазидові діуретики виявляються в молоці. Рішення щодо припинення прийому ліків слід приймати з урахуванням важливості препарату для матері. При необхідності прийому препарату для матері годування груддю слід припинити, зважаючи на потенційно можливі побічні ефекти у дитини. 

Діти

Безпека та ефективність Гізаару® у дітей не встановлені.

Особливі заходи безпеки

Немає.

Особливості застосування

Слід з обережністю призначати таким категоріям пацієнтів.

• З порушенням водно-електролітного балансу (зневоднення, гіпонатріємія, гіпохлоремічний алкалоз, гіпомагніємія, гіпокаліємія), яке може розвиватися на тлі інтеркурентної діареї або блювання.
• Із двобічним стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної нирки; цукровим діабетом, з гіперкальціємією, гіперурикемією та/або подагрою; з обтяженим алергологічним анамнезом і бронхіальною астмою; а також при системних захворюваннях сполучної тканини (у тому числі системному червоному вовчаку); гіповолемії (у тому числі на тлі високих доз діуретиків); а також при одночасному призначенні з нестероїдними протизапальними препаратами (НПВП), у тому числі інгібіторами циклоогенази-II.

Раса

При аналізі всієї популяції пацієнтів, включених у дослідження LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension - Вплив лозартану на зменшення частоти розвитку кінцевих точок при артеріальній гіпертензії, п=9193), лікування лозартаном супроводжувалося зменшенням ризику досягнення первинної комбінованої кінцевої точки (серцево-судинна смерть, інсульт та інфаркт міокарда) на 13,0 % (р=0,021) у порівнянні з атенололом. Однак чорношкірі пацієнти, які одержували атенолол, мали менший ризик розвитку подій первинної комбінованої кінцевої точки в порівнянні із чорношкірими пацієнтами, які приймали лозартан (Р=0,03).

Лозартан

Порушення функції нирок

Є повідомлення про те, що у деяких хворих, які приймали препарат, у зв'язку з

пригніченням функції ренін-ангіотензинової системи мали місце зміни

функції нирок, включаючи ниркову недостатність; ці зміни можуть мати

оборотний характер і зникати після припинення терапії.

Інші засоби, що впливають на ренін-ангіотензинову систему, можуть

призводити до підвищення вмісту сечовини й креатиніну в крові в пацієнтів з

двобічним стенозом ниркової артерії й стенозом артерії єдиної нирки

Подібні ефекти відзначалися на тлі прийому лозартану; дані зміни

функції нирок можуть бути оборотними й зникати після припинення терапії.

Гідрохлоротіазид

Артеріальна гіпотензія й порушення водно-електролітного балансу

Як і при прийомі будь-яких антигіпертензивних засобів, у частини пацієнтів може спостерігатися симптоматична артеріальна гіпотензія. Пацієнти повинні бути під наглядом з метою своєчасного виявлення клінічних ознак порушення водно-електролітного балансу, наприклад, зневоднення, гіпонатріємії, гіпохлоремічного алкалозу, гіпомагніємії або гіпокаліємії, які можуть розвиватися на тлі інтеркурентної діареї або блювання. У таких пацієнтів необхідний контроль рівня електролітів сироватки крові.

Метаболічні й ендокринні ефекти

Терапія тіазидами може порушувати толерантність до глюкози. У ряді випадків може знадобитися корекція дози гіпоглікемічних засобів, у тому числі інсуліну.

Тіазиди можуть зменшувати виведення кальцію із сечею й спричиняти епізодичне й незначне підвищення рівня кальцію сироватки крові. Виражена гіперкальціємія може свідчити про прихований гіперпаратиреоз. Треба припинити прийом тіазидного діуретика перед дослідженням функцій прищитоподібних залоз.

Підвищення рівня холестерину й тригліцеридів крові також може бути пов'язане з терапією тіазидними діуретиками.

У деяких пацієнтів застосування тіазидних діуретиків може призвести до гіперурикемії та /або розвитку подагри. Оскільки лозартан зменшує рівень сечової кислоти, його комбінація з гідрохлоротіазидом зменшує вираженість гіперурикемії, спричиненої діуретиком.

Інші ефекти

У пацієнтів, які одержують тіазидні діуретики, реакції гіперчутливості можуть

спостерігатися навіть у випадку відсутності вказівок на наявність алергії або бронхіальної астми в анамнезі. Є повідомлення про розвиток загострення або прогресування системного червоного вовчаку на тлі приймання тіазидних діуретиків (див. розділ Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій).

Здатність впливати на швидкісні реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Немає даних.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Лозартан

У клінічних дослідженнях фармакокінетики не було виявлено клінічно значимих взаємодій препарату з гідрохлоротіазидом, дигоксином, варфарином, циметидином, фенобарбіталом (див. розділ Гідрохлоротіазид, етанол, барбітурати й наркотичні засоби - нижче), кетоконазолом та еритроміцином. За наявними повідомленнями, ріфампін і флуконазол знижують рівень активного метаболіту. Клінічні наслідки даних взаємодій не вивчені.

Поєднання лозартану, як і інших засобів, що блокують ангіотензин II або його ефекти, з калійзберігаючими діуретиками (наприклад, спіронолактон, тріамтерен, амілорид), калійвмісними добавками або солями калію може призводити до збільшення рівня калію сироватки крові.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), у тому числі селективні інгібітори циклоогенази-2 (ЦОГ-2 інгібітори) можуть знижувати ефект діуретиків та інших гіпотензивних засобів. Тому гіпотензивний ефект антагоністів рецепторів ангіотензину II може послаблятися нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП), у тому числі ЦОГ-2 інгібіторами).

У деяких пацієнтів з порушеною функцією нирок, які одержували терапію НПЗП, (включаючи інгібітори циклоогенази 2), лікування антагоністами рецепторів ангіотензину II може спричиняти подальше погіршення функції нирок. Дані ефекти звичайно оборотні.

Гідрохлоротіазид

При застосуванні разом із тіазидними діуретиками такі лікарські засоби: етанол, барбітурати та наркотичні засоби - можуть потенціювати ризик розвитку ортостатичної гіпотензії.

Гіпоглікемічні засоби (пероральні й інсулін) - може знадобитися корекція дози гіпоглікемічних засобів.

Інші антигіпертензивні засоби - адитивний ефект.

Холестирамін і колестипол - у присутності аніонних обмінних смол усмоктування

гідрохлоротіазиду порушується. Разові дози холестираміну й колестиполу

зв'язують гідрохлоротіазид і зменшують його усмоктування в шлунково-кишковому

тракті на 85 і 43 % - відповідно.

Кортикостероїди, АКТГ — виражене зниження рівня електролітів, зокрема

гіпокаліємія.

Пресорні аміни (наприклад, адреналін) - можливе зниження

вираженості відповіді на введення пресорних амінів, але недостатнє для того, щоб виключити їхнє використання.

Міорелаксанти недеполяризуючого типу дії (наприклад, тубокурарин) -

можливе посилення ефекту міорелаксанту.

Літій - діуретики знижують нирковий кліренс літію й підвищують ризик виникнення токсичної дії літію; їхнє комбіноване застосування не

рекомендується. Зверніться до інструкції для застосування, прикладеної до препаратів

літію, для їхнього призначення.

Нестероїдні протизапальні препарати (включаючи інгібітори

циклооксигенази-2) - у деяких пацієнтів прийом нестероїдних

протизапальних препаратів, у тому числі селективних інгібіторів

циклооксигенази 2, може знижувати діуретичний, натрійуретичний і

антигіпертензивний ефекти діуретиків.

Вплив препарату на результати лабораторних досліджень

У зв'язку із впливом тіазидів на метаболізм кальцію їх прийом може спотворювати результати дослідження функції прищитоподібних залоз.

Фармакологічні властивості

Механізм дії.

Гізаар® є комбінацією лозартану (Козаар®) і гідрохлоротіазиду. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією й гіпертрофією лівого шлуночка лозартан, особливо в комбінації з гідрохлоротіазидом, зменшує ризик серцево-судинної захворюваності й смертності, що було доведено за допомогою оцінки комбінованої частоти розвитку серцево-судинної смерті, інсульту й інфаркту міокарда.

Компоненти препарату Гізаар® чинять адитивний антигіпертензивний ефект, знижуючи рівень артеріального тиску більшою мірою, ніж кожний з компонентів окремо. Внаслідок діуретичного ефекту гідрохлоротіазид підвищує активність реніну плазми крові (АРП), стимулює секрецію альдостерону, збільшує рівень ангіотензину II і знижує рівень калію в сироватці крові. Прийом лозартану блокує всі фізіологічні ефекти ангіотензину II і внаслідок пригнічення ефектів альдостерону може сприяти зменшенню втрати калію, пов'язаної з прийомом діуретику.

Лозартан має помірний та минущий урикозуричний ефект.

Гідрохлоротіазид незначно підвищує рівень сечової кислоти в крові; комбінація лозартану та гідрохлоротіазиду сприяє зменшенню виразності гіперурикемії, спричиненої діуретиком.

Лозартан

Ангіотензин II є потужним вазоконстриктором, головним активним гормоном ренін-ангіотензинової системи, а також вирішальним патофізіологічним фактором розвитку артеріальної гіпертензії. Ангіотензин II зв'язується з AT₁-рецепторами, виявленими в багатьох тканинах (наприклад, у гладких м'язах судин, наднирникових залозах, нирках і серці) і спричиняє низку важливих біологічних ефектів, у тому числі вазоконстрикцію та вивільнення альдостерону. Ангіотензин II також стимулює проліферацію гладком'язових клітин. Роль іншого виду рецепторів ангіотензину II (AT ₂ підтип) у серцево-судинному гомеостазі невідома.

Лозартан - високоефективний при прийманні внутрішньо синтетичний препарат. Ангіотензин II вибірково зв'язується з AT₁-рецепторами. Лозартан і його фармакологічно активний метаболіт (Е-3174) як in vitro, так і in vivo блокують усі фізіологічні ефекти ангіотензину II, незалежно від джерела або шляху синтезу. На відміну від деяких пептидних антагоністів ангіотензину II, лозартан не має ефекту агоніста.

Лозартан вибірково зв'язується з AT ₁-рецепторами та не зв'язується і не блокує рецептори інших гормонів та іонних каналів, що відіграють важливу роль у регуляції функції серцево-судинної системи. Крім того, лозартан не інгібує ангіотензин-перетворюючий фермент (АПФ), що сприяє деградації брадикініну. Отже, ефекти, прямо не пов'язані із блокадою AT ₁ -рецепторами, зокрема, посилення ефектів, пов'язаних із впливом брадикініну або розвиток набряків (лозартан 1.7 %, плацебо 1.9 %), не мають відношення до дії лозартану.

Гидрохлортіазид

Механізм антигіпертензивної дії ті азидних діуретиків невідомий. Тіазиди звичайно не впливають на нормальний артеріальний тиск.

Гідрохлоротіазид є діуретиком та антигіпертензивним засобом. Він впливає на реабсорбцию електролітів у дистальних канальцях нирок. Гідрохлоротіазид приблизно рівною мірою збільшує екскрецію натрію хлориду. Натрійурез може супроводжуватися невеликою втратою іонів калію та бікарбонату.

При прийомі внутрішньо діуретичний ефект починається через 2 год, досягає максимуму в середньому через 4 год й триває від 6 до 12 год.

Фармакодинаміка.

Лозартан

У період прийомання лозартану усунення негативного зворотного зв'язку, що полягає в пригніченні ангіотензином II секреції реніну, веде до збільшення активності реніну плазми крові (АРП). Підвищення АРП супроводжується збільшенням рівня ангіотензину II у плазмі крові. При тривалому (6-тижневому) лікуванні пацієнтів з артеріальною гіпертензією лозартаном у дозі 100 мг/доба, у момент досягнення максимальної концентрації препарату в плазмі крові, спостерігалося 3-кратне збільшення рівня ангіотензину II у плазмі крові. У деяких пацієнтів спостерігалося більше, ніж 3-кратне, збільшення, особливо при невеликій тривалості лікування (2 тижні). Однак антигіпертензивна активність і зниження концентрації альдостерону плазми крові проявлялися через 2 і 6 тижнів терапії, що вказує на ефективну блокаду рецепторів ангіотензину II. АРП і рівень ангіотензину II знижувалися до вихідних значень, що спостерігалися до початку прийому препарату, через 3 доби після відміни лозартану. Вплив Гізаару® на АРП та рівень ангіотензину II було порівняно з таким при прийомі 50 мг лозартану.

Оскільки лозартан є специфічним антагоністом AT ₁-рецепторами ангіотензину II, він не ингібує АПФ-кініназу II - фермент, що інактивує брадикінін. Дослідження, у якому порівнювалися ефекти 20 мг і 100 мг лозартану калію з ефектами інгібітора АПФ відносно реакції на ангіотензин I, ангіотензин II і брадикінін, показало, що лозартан блокує ефекти ангіотензину I і ангіотензину II, не впливаючи на ефекти брадикініну. Дані результати перебувають у відповідності зі специфічним механізмом дії лозартану. Навпаки, інгібітор АПФ блокував реакцію на ангіотензин I і підвищував виразність відповіді на брадикінін, не впливаючи на виразність відповіді на ангіотензин II, що демонструє фармакодинамічне розходження між лозартаном та інгібіторами АПФ.

Концентрації лозартану і його активного метаболіту в плазмі крові, а також антигіпертензивний ефект лозартану зростають зі збільшенням дози препарату. Оскільки лозартан і його активний метаболіт є антагоністами рецепторів ангіотензину II, обидва вони вносять суттєвий внесок у антигіпертензивний ефект.

У клінічному дослідженні з однократним прийомом 100 мг лозартану калію, у яке включалися здорові особи (чоловіки), прийом препарату в умовах високо- і низькосольової дієти не впливав на швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ), ефективний нирковий плазмоток та фільтраційну фракцію. Лозартан має натрійуретичний ефект, що був більш виражений при низькосольовій дієті й, очевидно, не був пов'язаний з пригніченням ранньої реабсорбции натрію в проксимальних ниркових канальцях. Лозартан також спричиняв тимчасове збільшення екскреції сечової кислоти нирками. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією, протеїнурією (>2г/24 години), які не страждали на цукровий діабет і приймали протягом 8 тижнів лозартан у дозі 50 мг з поступовим збільшенням дози до 100 мг, відзначалося достовірне зниження протеїнурії на 42 %. Фракційна екскреція альбуміну та IgG також значно зменшилася. У даних пацієнтів лозартан стабілізував ШКФ і зменшував фільтраційну фракцію. У жінок у постменопаузному періоді з артеріальною гіпертензією, які приймали лозартан калію в дозі 50 мг на добу протягом 4 тижнів, не було виявлено вплив терапії на нирковий та системний рівень простагландинів. Лозартан не впливає на вегетативні рефлекси й не має тривалого ефекту відносно рівня норадреналіну в плазмі крові.

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією лозартан у дозах до 150 мг/добу не спричиняв клінічно значущих змін рівня тригліцеридів натщесерце, загального холестерину й холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ). У тих же дозах лозартан не впливав на рівень глюкози в крові натщесерце.

Загалом лозартан спричиняв зменшення сироваткового рівня сечової кислоти (як правило, менше 0.4 мг/дл), що зберігалося під час тривалої терапії. У контрольованих клінічних дослідженнях, у які включалися пацієнти з артеріальною гіпертензією, випадків відміни препарату через збільшення рівнів креатиніну або калію сироватки крові не зареєстровано.

У 12-тижневому паралельному дослідженні, у яке включалися пацієнти з лівошлуночковою недостатністю (II-IV функціонального класу за класифікацією NYHA) та більшість із них одержували діуретики та/або серцеві глікозиди, порівнювалися ефекти лозартану в дозах 2.5, 10, 25 і 50 мг на добу із плацебо. У дозах 25 мг і 50 мг на добу препарат мав позитивні гемодинамічні й нейрогуморальні ефекти, які спостерігалися протягом усього дослідження. Гемодинамічні ефекти включали збільшення серцевого індексу й зменшення тиску заклинювання в легеневих капілярах, а також зменшення системного судинного опору, середнього системного АТ й частоти серцевих скорочень (ЧСС). Частота виникнення артеріальної гіпотензії у даних пацієнтів залежала від дози препарату. Нейрогуморальні ефекти включали зниження рівня альдостерону й норадреналіну в крові.

Фармакокінетика

Усмоктування Лозартан

При прийманні внутрішньо лозартан добре всмоктується й піддається метаболізму при «першому проходженні» через печінку, внаслідок чого утворюється активний карбоксильований метаболіт та неактивні метаболіти. Системна біодоступність лозартану в таблетованій формі становить приблизно 33 %. Середні максимальні концентрації лозартану і його активного метаболіту досягаються через 1 год й через 3-4 год відповідно. При прийомі лозартану під час звичайного прийому їжі клінічно значущого впливу на профіль концентрації лозартану в плазмі крові виявлено не було.

Розподіл

Лозартан

Лозартан і його активний метаболіт зв'язуються з білками плазми крові (в основному з альбуміном) більше, як на 99 %. Обсяг розподілу лозартану становить 34 л. Дослідження на пацюках показали, що лозартан практично не проникає через гематоенцефалічний бар'єр.

Гідрохлоротіазид

Гідрохлоротіазид проникає через плацентарний (але не гематоенцефалічний) бар'єр і виводиться з грудним молоком.

Метаболізм  Лозартан Приблизно 14 % дози лозартану, введеного внутрішньовенно або внутрішньо, перетворюється на його активний метаболіт. Після перорального й внутрішньовенного введення лозартану, міченого ¹⁴С, радіоактивність циркулюючої плазми насамперед пов'язана з наявністю в ній лозартану і його активного метаболіту.

Крім активного метаболіту, утворюються біологічно неактивні, у тому числі два основних метаболіти, що утворюються внаслідок гідроксилювання бутилового бічного ланцюга, і один другорядний – N-2-тетразол-глюкуронід.

Виведення Лозартан

Плазмовий кліренс лозартану та його активного метаболіту становить приблизно 600 мл/хв і 50 мл/хв, відповідно. Нирковий кліренс лозартану і його активного метаболіту становить приблизно 74 мл/хв і 26 мл/хв - відповідно. При прийомі лозартану внутрішньо майже 4 % дози виводиться в незміненому вигляді із сечею та майже 6 % дози виводиться із сечею у вигляді активного метаболіту. Лозартан і його активний метаболіт мають лінійну фармакокінетику при пероральному прийомі лозартану в дозах до 200 мг.

Після прийому внутрішньо плазмові концентрації лозартану і його активного метаболіту знижуються поліекспоненційно з кінцевим періодом напіввиведення приблизно 2 і 6-9 год - відповідно. При однократному добовому прийомі препарату в дозі 100 мг ні лозартан, ні його активний метаболіт істотно не накопичуються в плазмі крові.

Виведення лозартану і його метаболітів відбувається із жовчю та сечею. Після прийому внутрішньо лозартану, міченого ¹⁴С, приблизно 35 % радіоактивності виявляється в сечі та 58 % у калі. Після внутрішньовенного введення лозартану, міченого ¹⁴С, приблизно 43 % радіоактивності виявляється в сечі та 50% у калі.

Гідрохлоротіазид

Гідрохлоротіазид не піддається метаболізму й швидко виводиться через нирки. При контролі рівня препарату в плазмі крові протягом, як мінімум, 24 год, період напіввиведення варіював від 5,6 до 14,8 годин. Не менше 61 % прийнятої внутрішньо дози виводилося в незмінному вигляді протягом 24 год.

Фармакокінетика в особливих груп пацієнтів Пацієнти літнього віку Лозартан - гідрохлоротіазид

Концентрації лозартану та його активного метаболіту у плазмі крові й швидкість усмоктування гідрохлоротіазиду в літніх пацієнтів з артеріальною гіпертензією значуще не різняться від даних показників у молодих пацієнтів з артеріальною гіпертензією.

Лозартан Стать

Концентрації лозартану в плазмі крові були в 2 рази вище у жінок з артеріальною гіпертензією в порівнянні із чоловіками, які страждають на артеріальну гіпертензію. Концентрації активного метаболіту в чоловіків і жінок не різнилися. Це явне фармакокінетичне розходження не має клінічного значення.

Порушення функції печінки та нирок.

При прийманні внутрішньо пацієнтами з легким та помірним алкогольним цирозом печінки концентрації лозартану та його активного метаболіту в плазмі крові виявлялися, відповідно, в 5 - 1,7 рази більше, ніж у молодих добровольців чоловічої статі.

Концентрації лозартану в плазмі крові у пацієнтів із кліренсом креатиніну вище 10 мл/хв не відрізнялися від таких в осіб з незміненою функцією нирок. При порівнянні площі під кривою концентрації (ППК) у пацієнтів з нормальною нирковою функцією, ППК лозартану у хворих, які перебувають на гомотрансплантації, виявилася приблизно в 2 рази вище. Плазмові концентрації активного метаболіту не змінюються в пацієнтів з порушенням функції нирок або хворих, що перебувають на гомотрансплантації. Лозартан і його активний метаболіт не можуть бути видалені за допомогою гемодіалізу.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості:

овальна таблетка, вкрита оболонкою, жовтого кольору, з одного боку маркування - “717”, з іншого – насічка.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Упаковка

По 14 таблеток у блістері із ПВХ/Ал. По 1 або 2 блістери разом з інструкцією для застосування у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Мерк Шарп и Доум Б.В./ Merk Sharp & Dohme B.V.

Місцезнаходження

Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нідерланди /

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, The Netherlands