Генвоя

Склад

діючі речовини: елвітегравір, кобіцистат, емтрицитабін, тенофовіру алафенамід.

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить: 150 мг елвітегравіру, кількість кобіцистату на кремнію діоксиді, еквівалентну 150 мг кобіцистату, 200 мг емтрицитабіну та кількість тенофовіру алафенаміду фумарату, еквівалентну 10 мг тенофовіру алафенаміду;

допоміжні речовини:

ядро таблетки: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; натрію кроскармелоза; гідроксипропілцелюлоза; кремнію діоксид; натрію лаурилсульфат; магнію стеарат; плівкова оболонка: спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь, тальк, індигокарміну алюмінієвий лак (E 132), заліза оксид жовтий (E 172).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, зеленого кольору, у формі капсули, з гравіюванням «GSI» з одного боку та «510» — з іншого.

Фармакотерапевтична група

Противірусні препарати для системного застосування; противірусні препарати для лікування ВІЛ‑інфекцій, у тому числі в комбінаціях.

Код АТХ J05A R18.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Елвітегравір — інгібітор перенесення ланцюга інтегразою ВІЛ-1. Інтеграза є кодованим ферментом ВІЛ-1, необхідним для реплікації вірусу. Інгібування інтегрази попереджає інтеграцію ДНК ВІЛ-1 з геномною ДНК хазяїна, блокуючи утворення провірусу ВІЛ-1 та поширення вірусної інфекції.

Кобіцистат є вибірковим необоротним інгібітором ферментів цитохрому P450 (CYP) підродини CYP3A. Пригнічення опосередкованого CYP3A метаболізму кобіцистатом підвищує системну дію субстратів CYP3A, таких як елвітегравір, при цьому біодоступність обмежується, а період напіввиведення скорочується за рахунок метаболізму, залежного від CYP3A.

Емтрицитабін є нуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази та нуклеозидним аналогом 2-дезоксицитидину. Емтрицитабін фосфорилюється клітинними ферментами, у результаті чого утворюється трифосфат емтрицитабіну. Трифосфат емтрицитабіну пригнічує реплікацію ВІЛ через проникнення до вірусної ДНК шляхом зворотної транскриптази ВІЛ, що призводить до обриву ДНК-ланцюга. Емтрицитабін має дію на ВІЛ‑1, ВІЛ‑2 та вірус гепатиту В.

Тенофовіру алафенамід є нуклеотидним інгібітором зворотної транскриптази та фосфоноамідатною неактивною формою тенофовіру (аналог 2‑дезоксиаденозинмонофосфату). Тенофовіру алафенамід може проникати до клітин, а за рахунок підвищеної стабільності в плазмі та внутрішньоклітинної активації через гідроліз за допомогою катепсину А тенофовіру алафенамід є більш ефективним, ніж тенофовіру дизопроксилу фумарат, що пов‘язано з концентрації тенофовіру в мононуклеарних клітинах периферійної крові (в тому числі лімфоцитах та інших клітинах-мішенях ВІЛ) і макрофагах. Внутрішньоклітинний тенофовір далі фосфорилюється, перетворюючись на фармакологічно активний метаболіт — дифосфат тенофовіру. Дифосфат тенофовіру пригнічує реплікацію ВІЛ через проникнення до вірусної ДНК шляхом зворотної транскриптази ВІЛ, що призводить до обриву ДНК‑ланцюга. Тенофовір має дію на ВІЛ‑1, ВІЛ‑2 та вірус гепатиту В.

Противірусна дія in vitro.

Елвітегравір, емтрицитабін і тенофовіру алафенамід продемонстрували синергічну противірусну активність у клітинних культурах. Спільна противірусна дія елвітегравіру, емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду зберігалась під час досліджень у присутності кобіцистату.

Противірусна активність елвітегравіру щодо лабораторних і клінічних штамів ВІЛ‑1 оцінювалась на лімфобластоїдних клітинах, моноцитах/макрофагах, а також на лімфоцитах периферійної крові, а значення ефективної концентрації для пригнічення 50 % вірусів (EC₅₀) варіювались в діапазоні від 0,02 до 1,7 нмоль. Елвітегравір показав противірусну активність у клітинній культурі щодо ВІЛ‑1 з монофілетичних груп A, B, C, D, E, F, G та O (значення EC₅₀ варіювались у діапазоні від 0,1 до 1,3 нмоль), а також щодо ВІЛ‑2 (значення EC₅₀ становило 0,53 нмоль).

Кобіцистат не мав помітної противірусної активності щодо ВІЛ‑1 та не антагонізував противірусний ефект елвітегравіру, емтрицитабіну або тенофовіру.

Противірусна активність емтрицитабіну щодо лабораторних і клінічних штамів ВІЛ‑1 оцінювалась на лініях лімфобластоїдних клітин, клітинній лінії MAGI CCR5, а також на мононуклеарних клітинах периферійної крові. Значення EC₅₀ емтрицитабіну варіювались в діапазоні від 0,0013 до 0,64 мкмоль. Емтрицитабін показав противірусну активність у клітинній культурі щодо ВІЛ‑1 з монофілетичних груп A, B, C, D, E, F та G (значення EC₅₀ варіювались у діапазоні від 0,007 до 0,075 мкмоль), а також продемонстрував штам-специфічну активність щодо ВІЛ-2 (значення EC₅₀ варіювались у діапазоні від 0,007 до 1,5 мкмоль).

Противірусна активність тенофовіру алафенаміду щодо лабораторних і клінічних штамів ВІЛ‑1 підтипу В оцінювалась на лініях лімфобластоїдних клітин, мононуклеарних клітинах периферійної крові, первинних моноцитах/макрофагах, а також на лімфоцитах CD4+‑T. Значення EC₅₀ тенофовіру алафенаміду варіювались у діапазоні від 2,0 до 14,7 нмоль. Тенофовіру алафенамід показав противірусну активність у клітинній культурі щодо ВІЛ‑1 усіх монофілетичних груп (M, N та O), включаючи підтипи A, B, C, D, E, F та G (значення EC₅₀ варіювались у діапазоні від 0,10 до 12,0 нмоль), а також продемонстрував штам-специфічну активність щодо ВІЛ‑2 (значення EC₅₀ варіювались у діапазоні від 0,91 до 2,63 нмоль).

Резистентність.

In vitro.

Знижена чутливість до елвітегравіру найчастіше пов’язана з первинними мутаціями інтегрази T66I, E92Q і Q148R. Крім того, у вибірці клітинних культур спостерігались такі додаткові мутації інтегрази, як H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q і R263K. Штами ВІЛ‑1 із резистентними до ралтегравіру заміщеннями T66A/K, Q148H/K і N155H продемонстрували перехресну резистентність до елвітегравіру.

Оскільки кобіцистат не має противірусної активності, продемонструвати резистентність до нього in vitro неможливо.

Знижена чутливість до емтрицитабіну пов’язана з мутаціями M184V/I у зворотній транскриптазі ВІЛ‑1.

Штами ВІЛ‑1 зі зниженою чутливістю до тенофовіру алафенаміду виявляють мутацію K65R у зворотній транскриптазі ВІЛ‑1; крім того, у зворотній транскриптазі ВІЛ‑1 тимчасово спостерігалась мутація K70E. Штами ВІЛ‑1 з мутацією K65R мають суттєво знижену чутливість до абакавіру, емтрицитабіну, тенофовіру та ламівудину.

Застосування пацієнтам, що не отримували попереднього лікування.

У рамках об’єднаного аналізу проводилось генотипування на штамах ВІЛ‑1, виділених з плазми крові пацієнтів, що не проходили антиретровірусну терапію, які отримували препарат Генвоя в ході досліджень третьої фази GS‑US‑292‑0104 та GS‑US‑292‑0111 і в яких було зафіксовано показник РНК ВІЛ‑1 > 400 копій/мл на момент підтвердження вірусологічної неефективності лікування, на 96 тижні або в момент дострокового припинення прийому препарату. До 96 тижня розвиток однієї або декількох первинних мутацій, пов’язаних із резистентністю до елвітегравіру, емтрицитабіну або тенофовіру алафенаміду, спостерігався у отриманих у 10 з 19 пацієнтів штамах ВІЛ-1, для яких були наявні дані щодо генотипів на основі парного порівняння на початку дослідження, та в штамах, які показали відсутність ефекту лікування препаратом Генвоя (отримані у 10 з 866 пацієнтів [1,2%]), що порівнювалися з 8 із 16 штамів, виділених в момент констатації відсутності ефекту лікування, у пацієнтів, що проходили терапію елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом (8 з 867 пацієнтів [0,9%]). У штамах ВІЛ‑1, отриманих від 10 пацієнтів, що проходили лікування препаратом Генвоя і у яких розвинулась резистентність, виникли мутації зворотної транскриптази M184V/I (n = 9) та K65R/N (n = 2), а також мутації інтегрази T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) та N155H (n = 2). У штамах ВІЛ‑1 від 8 пацієнтів, що проходили терапію елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом і у яких розвинулась резистентність, виникли мутації зворотної транскриптази M184V/I (n = 6) та K65R/N (n = 3), а також мутації інтегрази E92E/Q (n = 2), Q148R (n = 2) та N155H/S (n = 2). У всіх штамах ВІЛ‑1 від пацієнтів з обох лікувальних груп, у яких розвинулись мутації резистентності до елвітегравіру, також розвинулись мутації резистентності одночасно до емтрицитабіну та елвітегравіру.

У рамках фенотипічного аналізу пацієнтів із вибірки, що підлягала аналізу на резистентність, було встановлено, що 7 з 19 пацієнтів (37 %) групи, що проходила лікування препаратом Генвоя, мали штами ВІЛ‑1 зі зниженою чутливістю до елвітегравіру в порівнянні зі штамами ВІЛ‑1 від 4 з 16 пацієнтів (25 %) групи, що проходила терапію елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом, а штами ВІЛ‑1 від 8 пацієнтів (42 %) групи, що проходила лікування препаратом Генвоя, мали знижену чутливість до емтрицитабіну в порівнянні зі штамами ВІЛ-1 від 4 пацієнтів (25 %) групи, що проходила терапію елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/ тенофовіру дизопроксилу фумаратом. В 1 пацієнта групи, що проходила лікування препаратом Генвоя (1 з 19 [5,2 %]), та 1 пацієнта групи, що проходила терапію елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом (1 з 16 [6,2 %]), було виявлено знижену чутливість до тенофовіру.

Застосування пацієнтам з недостатньою вірусологічною відповіддю.

У ході клінічного дослідження за участю пацієнтів із недостатньою вірусологічною відповіддю, які були переведені з курсу лікування емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом та третім агентом (GS‑US‑292‑0109, n = 959), було виявлено 1 пацієнта з резистентністю ВІЛ‑1 до препарату Генвоя (M184M/I).

Перехресна резистентність в інфікованих ВІЛ‑1 пацієнтів, які не отримували попереднього лікування або мають недостатню вірусологічну відповідь.

Стійкі до елвітегравіру віруси демонструють різний ступінь перехресної резистентності до ралтегравіру – інгібітора перенесення ланцюга інтегразою, залежно від типу та кількості мутацій. Віруси, що виявляють мутації T66I/A, зберігають чутливість до ралтегравіру, тоді як більшість інших паттернів продемонстрували знижену чутливість до ралтегравіру. Віруси, що виявляють мутації резистентності до елвітегравіру або ралтегравіру, зберігають чутливість до долутегравіру.

Стійкі до емтрицитабіну віруси із заміщенням M184V/I мали перехресну резистентність до ламівудину, однак залишались чутливими до диданозину, ставудину, тенофовіру та зидовудину.

Мутації K65R та K70E призводили до зниженої чутливості до абакавіру, диданозину, ламівудину, емтрицитабіну та тенофовіру, однак зберігали чутливість зидовудину.

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Після перорального прийому під час їжі в пацієнтів, інфікованих ВІЛ‑1, пікові концентрації в плазмі крові спостерігались приблизно через 4 години — для елвітегравіру, 3 години —для кобіцистату, 3 години — для емтрицитабіну та 1 годину — для тенофовіру алафенаміду. Значення середньої максимальної концентрації в стані рівноваги C_max, площі під фармакокінетичною кривою AUC_tau та остаточної концентрації C_trough [середнє значення ± SD (середньоквадратичне відхилення)] елвітегравіру у пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, становили відповідно 1,7 ± 0,39 мкг/мл, 23 ± 7,5 мкг•г/мл та 0,45 ± 0,26 мкг/мл, що забезпечувало коефіцієнт інгібування на рівні ~10 (відношення C_trough до IC₉₅, скоригованого з урахуванням зв’язування з білками, для «дикого типу» вірусу ВІЛ‑1, що не піддається культивуванню). Відповідні значення середньої максимальної концентрації в стані рівноваги C_max, площі під фармакокінетичною кривою AUC_tau та остаточної концентрації C_trough [середнє значення ± SD (середньоквадратичне відхилення)] кобіцистату становили 1,1 ± 0,40 мкг/мл, 8,3 ± 3,8 мкг•г/мл та 0,05 ± 0,13 мкг/мл; емтрицитабіну — 1,9 ± 0,5 мкг/мл, 13 ± 4,5 мкг•г/мл та 0,14 ± 0,25 мкг/мл. Значення середньої максимальної концентрації в стані рівноваги C_max та площі під фармакокінетичною кривою AUC_tau  тенофовіру алафенаміду становили відповідно 0,16 ± 0,08 мкг/мл та 0,21 ± 0,15 мкг•г/мл.

Значення C_max та AUC елвітегравіру підвищились на 22 % і 36 % — у разі прийому з низькокалорійною їжею та на 56 % і 91 % — з їжею з високим вмістом жиру, в порівнянні з прийомом натщесерце. Дія кобіцистату не змінювалась у разі прийому низькокалорійної їжі, і хоча у разі прийому з їжею з високим вмістом жиру відзначалось помірне зниження значень C_max та AUC на 24 % та 18 % відповідно, це не впливало на здатність кобіцистату посилювати фармакологічні властивості елвітегравіру. Дія емтрицитабіну не змінювалась у випадку прийому низькокалорійної їжі або їжі з високим вмістом жиру. У порівнянні з прийомом натщесерце, прийом препарату Генвоя з низькокалорійною їжею (~ 400 ккал, 20 % жиру) або їжею з високим вмістом жиру (~ 800 ккал, 50 % жиру) не впливав в цілому на експозицію тенофовіру алафенаміду в клінічно значущій мірі (значення AUC було приблизно на 15 % та 18 % вище у разі прийому з низькокалорійною їжею або їжею з високим вмістом жиру відповідно, порівняно з прийомом натщесерце).

Розподіл.

Елвітегравір на 98 — 99 % зв’язується з білками плазми крові людини, і таке зв’язування не залежить від концентрації препарату в діапазоні від 1 нг/мл до 1,6 мкг/мл. Коефіцієнт відношення середньої концентрації препарату в плазмі крові до середньої концентрації препарату в крові становив 1,37.

Кобіцистат на 97 — 98 % зв’язується з білками плазми крові людини, а коефіцієнт відношення середньої концентрації препарату в плазмі крові до середньої концентрації препарату в крові становив 2.

Зв’язування емтрицитабіну з білками плазми крові людини in vitro було зафіксовано на рівні < 4% і не залежало від концентрації препарату в діапазоні 0,02 –– 200 мкг/мл. При максимальній концентрації в плазмі крові коефіцієнт відношення середньої концентрації препарату в плазмі крові до середньої концентрації препарату в крові становив ~ 1,0, а коефіцієнт відношення середньої концентрації препарату в спермі до середньої концентрації препарату в плазмі крові становив ~ 4,0.

Зв’язування тенофовіру з білками плазми крові людини in vitro було зафіксовано на рівні

< 0,7% і не залежало від концентрації препарату в діапазоні від 0,0125 мкг/мл. Зв’язування тенофовіру алафенаміду з білками плазми крові людини ex vivo в зразках, відібраних у ході клінічних досліджень, було зафіксовано приблизно на рівні 80 %.

Біотрансформація.

Елвітегравір спочатку проходить процес окислювального метаболізму за участю CYP3A, а потім піддається глюкуронізації за участю ферментів UGT1A1/3. Після перорального прийому посиленого [¹⁴C]‑елвітегравіру домінуючим препаратом у плазмі крові був елвітегравір, що забезпечував ~ 94% циркулюючої радіоактивності. Метаболіти ароматичної та аліфатичної гідроксиляції або глюкуронізації присутні у незначній кількості, що дає значно нижчу противірусну активність стосовно ВІЛ‑1 і не сприяє противірусній активності елвітегравіру в цілому.

Кобіцистат метаболізується шляхом опосередкованого окислення за участю CYP3A (основне) та CYP2D6 (допоміжне) і не піддається глюкуронізації. Після перорального прийому [¹⁴C]-кобіцистату 99 % циркулюючої радіоактивності в плазмі крові забезпечувались, як і раніше, за рахунок кобіцистату.

Результати досліджень in vitro вказують на те, що емтрицитабін не є інгібітором ферментів CYP людини. Після перорального прийому [¹⁴C]-емтрицитабіну повне виведення дози цього препарату відбувалось із сечею (~ 86%) та калом (~ 14%). 13 % дози виводилось із сечею у вигляді трьох гіпотетичних метаболітів. Біотрансформація емтрицитабіну передбачає окислення тіольної групи, що призводить до утворення діастереоізомерів 3-сульфоксиду (~ 9 % дози), а також кон’югацію з глюкуроновою кислотою, що призводить до утворення 2‑O-глюкуроніду (~ 4 % дози). Інших метаболітів, що могли бути ідентифіковані, не виявлено.

Метаболізм є основним шляхом виведення тенофовіру алафенаміду з організму людини ––

> 80% пероральної дози. Результати досліджень in vitro продемонстрували, що тенофовіру алафенамід метаболізується до тенофовіру (основний метаболіт) за участю катепсину A в мононуклеарних клітинах периферійної крові (в тому числі лімфоцитах та інших клітинах‑мішенях ВІЛ) і макрофагах; а також за участю карбоксилестерази-1 в гепатоцитах. В умовах in vivo тенофовіру алафенамід гідролізується в середині клітин, що призводить до утворення тенофовіру (основного метаболіту), який фосфорилюється, перетворюючись на активний метаболіт –– дифосфат тенофовіру. У рамках клінічних досліджень за участю людей пероральна доза тенофовіру алафенаміду 10 мг у складі препарату Генвоя обумовила більше ніж 4-кратну концентрацію дифосфату тенофовіру в мононуклеарних клітинах периферійної крові та більше ніж на 90 % нижчу концентрацію тенофовіру в плазмі крові в порівнянні з пероральною дозою 245 мг тенофовіру дизопроксилу (у формі фумарату) у складі терапії елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом.

В умовах in vitro тенофовір алафенамід не метаболізується за участю CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або CYP2D6. Тенофовіру алафенамід мінімально метаболізується за участю CYP3A4. Після прийому разом із помірним модельним препаратом ефавірензом —індуктором CYP3A –– дія тенофовіру алафенаміду суттєво не змінювалася. Після прийому тенофовіру алафенаміду радіоактивність у плазмі крові, обумовлена [¹⁴C], показала профіль залежності від часу, згідно з яким тенофовіру алафенамід був найбільш представленим препаратом протягом перших кількох годин, а сечова кислота — решту часу.

Виведення.

Після перорального прийому [¹⁴C]-елвітегравіру/ритонавіру 94,8 % дози виводилось із калом, що узгоджується з гепатобіліарною екскрецією елвітегравіру; 6,7 % введеної дози виводилось із сечею. Середня тривалість кінцевого періоду напіввиведення елвітегравіру з плазми крові після введення дози в рамках терапії елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом становить приблизно 12,9 години.

Після перорального прийому [¹⁴C]‑кобіцистату 86 % та 8,2 % дози виводились із калом та сечею відповідно. Середня тривалість кінцевого періоду напіввиведення кобіцистату з плазми крові після введення дози в рамках терапії елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом становить приблизно 3,5 години, а пов’язана з цим дія кобіцистату забезпечує остаточну концентрацію елвітегравіру C_trough приблизно в 10 разів більше ніж у IC95, скоригованого з урахуванням зв’язування з білками, для «дикого типу» вірусу ВІЛ‑1, що не піддається культивуванню.

Екскреція емтрицитабіну здійснюється переважно нирками з повним виведенням дози із сечею (приблизно 86 %) та калом (приблизно 14 %). 13 % дози емтрицитабіну виводились із сечею у вигляді трьох метаболітів. Системний кліренс емтрицитабіну в середньому становив 307 мл/хв. Після перорального прийому період напіввиведення емтрицитабіну триває приблизно 10 годин.

Ниркова екскреція тенофовіру алафенаміду в незміненому вигляді — це допоміжний шлях, що забезпечує виведення менше ніж 1 % дози із сечею. Тенофовіру алафенамід виводиться головним чином після перетворення в процесі метаболізму на тенофовір. Тенофовіру алафенамід і тенофовір мають середній період напіввиведення з плазми крові тривалістю 0,51 та 32,37 години відповідно. Тенофовір виводиться з організму нирками шляхом клубочкової фільтрації та активної канальцевої секреції.

Вік, стать та етнічна приналежність.

Не виявлено жодних клінічно значущих розбіжностей як у фармакокінетичних параметрах підсиленого кобіцистатом елвітегравіру, так і у фармакокінетичних параметрах кобіцистату, емтрицитабіну або тенофовіру алафенаміду залежно від статі або етнічної приналежності пацієнтів.

Популяційний аналіз фармакокінетики у інфікованих ВІЛ пацієнтів у ході досліджень препарату Генвоя другої та третьої фаз продемонстрував, що в досліджуваному віковому діапазоні (з 12 до 82 років) вік не мав клінічно значущого впливу на дію тенофовіру алафенаміду.

Дія елвітегравіру, кобіцистату, емтрицитабіну, тенофовіру та тенофовіру алафенаміду, що була зафіксована в 24 пацієнтів дитячого віку від 12 до 18 років, які отримували препарат Генвоя в рамках дослідження GS‑US‑292‑0106, була подібною до дії, що фіксувалась у дорослих пацієнтів, які не отримували попереднього лікування, після прийому препарату Генвоя (таблиця 1).

Таблиця 1. Фармакокінетика елвітегравіру, кобіцистату, емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду в підлітків і дорослих, що не проходили антиретровірусної терапії

EVG = елвітегравір; COBI = кобіцистат; FTC = емтрицитабін; TAF = тенофовіру алафенаміду фурамат;

TFV = тенофовір.

Н/Д = дані відсутні.

Дані представлені як середнє значення (коефіцієнт варіації у відсотках).

^a n = 24 підлітки; n = 19 дорослих.

^b n = 23 підлітки.

^c n = 539 (TAF) або 841 (TFV) дорослий.

^d n = 15 підлітків.

Порушення функції нирок.

У ході відповідних досліджень підсиленого кобіцистатом елвітегравіру або тенофовіру алафенаміду не було виявлено жодних клінічно значущих розбіжностей у фармакокінетичних параметрах елвітегравіру, кобіцистату, тенофовіру алафенаміду або тенофовіру між здоровими учасниками та пацієнтами, які страждали на тяжку ниркову недостатність (очікуваний кліренс креатиніну більше 15, однак менше 30 мл/хв). Середній показник системної дії емтрицитабіну був вищим у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) (33,7 мкг•г/мл), ніж в учасників із нормальною функцією нирок (11,8 мкг•г/мл).

Порушення функції печінки.

Елвітегравір і кобіцистат метаболізуються та виводяться переважно через печінку. Фармакокінетичні параметри підсиленого кобіцистатом елвітегравіру досліджувались у неінфікованих ВІЛ‑1 пацієнтів із печінковою недостатністю середнього ступеня (клас В за Чайлдом‑П‘ю). Не було виявлено жодних клінічно значущих розбіжностей у фармакокінетичних параметрах елвітегравіру або кобіцистату між пацієнтами, які страждали на недостатність середнього ступеня, та здоровими учасниками. Для пацієнтів, що страждають на печінкову недостатність легкого та середнього ступеня, коригування дози елвітегравіру або кобіцистату не потрібне. Фармакокінетика емтрицитабіну не досліджувалась у пацієнтів із порушеннями функції печінки; втім, участь печінкових ферментів у метаболізмі емтрицитабіну не суттєва, тому вплив печінкової недостатності має бути обмеженим. Серед пацієнтів із порушеннями функції печінки клінічно значущі зміни фармакокінетичних параметрів тенофовіру не спостерігались у тих пацієнтів, що страждали на печінкову недостатність легкого та середнього ступеня; для пацієнтів, що страждають на печінкову недостатність легкого та середнього ступеня, коригування дози тенофовіру алафенаміду не потрібне. Вплив тяжкої печінкової недостатності (клас С за Чайлдом‑П‘ю) на фармакокінетичні параметри елвітегравіру, кобіцистату або тенофовіру алафенаміду не досліджувався.

Одночасне інфікування пацієнтів з ВІЛ вірусом гепатиту B та/або гепатиту C.

Фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду не була повною мірою оцінена в пацієнтів, інфікованих також вірусом гепатиту B та/або гепатиту C. Обмежені дані популяційного аналізу фармакокінетики (n = 24) показали, що інфікування вірусом гепатиту B та/або C не мало клінічно значущого ефекту на дію посиленого елвітегравіру.

Показання

Лікування дорослих і дітей віком від 12 років (з масою тіла не менше 35 кг), інфікованих вірусом імунодефіциту людини 1 типу (ВІЛ‑1) без будь-яких відомих мутацій, пов’язаних із резистентністю до інгібіторів інтегрази, емтрицитабіну або тенофовіру (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакодинаміка»).

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Одночасне застосування із зазначеними нижче лікарськими засобами через можливість виникнення серйозних або небезпечних для життя небажаних реакцій чи втрати вірусологічної відповіді, а також можливість виникнення резистентності до препарату Генвоя (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»):

• альфа-1-адреноблокатори: альфузозин;
• антиаритмічні препарати: аміодарон, квінідин;
• протисудомні засоби: карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн;
• антимікобактеріальні препарати: рифампіцин;
• похідні алкалоїдів ріжків: дигідроерготамін, ергометрин, ерготамін;
• препарати для посилення моторики шлунково-кишкового тракту: цизаприд;
• фітопрепарати: звіробій звичайний (Hypericum perforatum);
• інгібітори редуктази ГМГ-КоА: ловастатин, симвастатин;
• нейролептичні засоби: пімозид;
• інгібітори фосфодіестерази 5 типу: силденафіл для лікування легеневої артеріальної гіпертензії;
• заспокійливі/снодійні препарати: мідазолам для перорального прийому, триазолам.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Препарат Генвоя не слід приймати разом з іншими лікарськими засобами антиретровірусної дії. Тому інформація щодо взаємодії з іншими антиретровірусними препаратами (в тому числі з інгібіторами протеази та ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази) не надається (див. розділ «Особливості застосування»). Дослідження з вивчення взаємодії проводились тільки за участю дорослих пацієнтів.

Препарат Генвоя не слід приймати одночасно з лікарськими засобами, що містять тенофовіру дизопроксил (у формі фумарату), ламівудин або адефовіру дипівоксил, що застосовуються для лікування вірусної інфекції гепатиту В.

Елвітегравір.

Елвітегравір метаболізується головним чином за участю CYP3A, тому лікарські засоби, що стимулюють або пригнічують CYP3A, можуть впливати на дію елвітегравіру. Прийом препарату Генвоя одночасно з лікарськими засобами, що стимулюють CYP3A, може призвести до зниження концентрації елвітегравіру в плазмі крові та зменшення терапевтичного ефекту препарату Генвоя (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», частина «Протипоказане сумісне застосування»). Оскільки елвітегравір може стимулювати CYP2C9 та/або індуковані ферменти уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферази, він може знизити концентрацію субстратів цих ферментів у плазмі крові.

Кобіцистат.

Кобіцистат є сильним необоротним інгібітором CYP3A, а також субстратом ферментів CYP3A. Крім того, кобіцистат є слабким інгібітором CYP2D6 і метаболізується, незначною мірою, за участю CYP2D6. Лікарські засоби, що пригнічують CYP3A, можуть зменшити кліренс кобіцистату, що призведе до підвищення концентрації кобіцистату в плазмі крові.

Лікарські засоби, що мають сильну залежність від метаболізму за участю CYP3A та характеризуються високим пресистемним метаболізмом, найбільш схильні до значного посилення дії у випадку їх прийому разом із кобіцистатом (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», частина «Протипоказане сумісне застосування»).

Кобіцистат є інгібітором таких транспортерів: P-глікопротеїн (P-gp), білок резистентності раку молочної залози (BCRP), транспортний поліпептид органічних аніонів (OATP) 1B1 та OATP 1B3. Прийом разом із лікарськими засобами, що є субстратами P-gp, BCRP, OATP1B1 та OATP1B3, може призвести до підвищення концентрації цих засобів у плазмі крові.

Емтрицитабін.

Результати лабораторних і клінічних досліджень фармакокінетики взаємодії лікарських засобів продемонстрували, що можливість опосередкованої CYP взаємодії між емтрицитабіном та іншими лікарськими засобами є низькою. Прийом емтрицитабіну разом із лікарськими засобами, що виводяться шляхом активної канальцевої секреції, може підвищити концентрацію емтрицитабіну та/або лікарського засобу, що приймається разом із ним. Лікарські засоби, що послабляють функцію нирок, можуть підвищити концентрацію емтрицитабіну.

Тенофовіру алафенамід.

Тенофовіру алафенамід транспортується P-gp та BCRP. Лікарські засоби, що значно впливають на активність P-gp та BCRP, можуть призвести до змін у процесі всмоктування тенофовіру алафенаміду. Разом із тим, у разі одночасного застосування із кобіцистатом у складі препарату Генвоя забезпечується практично максимальне пригнічення P-gp кобіцистатом, що призводить до підвищення доступності тенофовіру алафенаміду та обумовленої цим дії, що порівняна з дією 25 мг тенофовіру алафенаміду, який приймається окремо. Відтак, подальшого посилення дії тенофовіру алафенаміду після прийому препарату Генвоя, у разі його поєднання з іншим інгібітором P-gp (наприклад, кетоконазолом), не очікується. Наразі невідомо, чи посилилася б системна дія тенофовіру при одночасному застосуванні препарату Генвоя з інгібіторами ксантиноксидази (наприклад, фебуксостатом). Результати лабораторних і клінічних досліджень фармакокінетики взаємодії лікарських засобів продемонстрували, що можливість опосередкованої CYP взаємодії між тенофовіром алафенамідом та іншими лікарськими засобами є низькою. Тенофовіру алафенамід не є інгібітором CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або CYP2D6. Тенофовіру алафенамід не є інгібітором CYP3A4 в умовах in vivo. Тенофовіру алафенамід є субстратом OATP в умовах in vitro. До інгібіторів OATP та BCRP належить циклоспорин.

Протипоказане сумісне застосування.

Прийом препарату Генвоя разом із деякими лікарськими засобами, що метаболізуються головним чином за участю CYP3A, може призвести до підвищення концентрації цих засобів у плазмі крові, що обумовлює можливе виникнення серйозних або небезпечних для життя небажаних реакцій, таких як периферичний вазоспазм або ішемія (наприклад, у разі застосування дигідроерготаміну, ергометрину, ерготаміну), міопатія, в тому числі рабдоміоліз (наприклад, у разі застосування симвастатину, ловастатину), тривалий чи посилений седативний стан чи пригнічення респіраторної функції (наприклад, у разі застосування мідазоламу для перорального прийому або триазоламу). Прийом препарату Генвоя разом з іншими лікарськими засобами, що метаболізуються головним чином за участю CYP3A, наприклад: аміодарон, квінідин, цизаприд, пімозид, альфузозин і силденафіл — для лікування легеневої артеріальної гіпертензії протипоказаний (див. розділ «Протипоказання»).

Прийом препарату Генвоя разом із деякими лікарськими засобами, що стимулюють CYP3A, наприклад: звіробій звичайний (Hypericum perforatum), рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал і фенітоїн, може призвести до суттєвого зниження концентрації кобіцистату та елвітегравіру в плазмі крові, наслідком чого може стати втрата терапевтичного ефекту та формування резистентності (див. розділ «Протипоказання»).

Інші види взаємодій.

Кобіцистат і тенофовіру алафенамід не є інгібіторами ферментів UGT1A1 людини в умовах in vitro. Чи є кобіцистат, емтрицитабін або тенофовіру алафенамід інгібіторами інших ферментів UGT, наразі невідомо.

Взаємодії між компонентами препарату Генвоя та лікарськими засобами, що можуть бути застосовані разом із ним, описані нижче в таблиці 2 (підвищення позначається символом «↑», зниження — «↓», відсутність змін — «↔»). Описані взаємодії базуються на результатах досліджень, проведених із застосуванням препарату Генвоя або його компонентів (елвітегравір, кобіцистат, емтрицитабін і тенофовіру алафенамід) як окремих засобів та/або в поєднанні, чи представляють собою можливі форми взаємодії лікарських засобів із препаратом Генвоя.

Таблиця 2. Взаємодія між окремими компонентами препарату Генвоя та іншими лікарськими засобами

Н/Д = дані відсутні.

¹ У разі наявності даних, отриманих у ході досліджень взаємодії лікарських засобів.

² Ці дослідження проводились із застосуванням елвітегравіру, підсиленого ритонавіром.

³ Ці лікарські засоби належать до одного класу, отже є можливість припустити подібні форми взаємодії.

⁴ Це дослідження проводилось із використанням елвітегравіру/кобіцистату/емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату.

⁵ Це дослідження проводилось із застосуванням препарату Генвоя.

Дослідження, проведені із застосуванням інших лікарських засобів.

Згідно з результатами досліджень взаємодії лікарських засобів, проведених із застосуванням препарату Генвоя або компонентів препарату Генвоя, не спостерігалось і не очікується жодних клінічно значущих форм взаємодії між компонентами препарату Генвоя та такими лікарськими засобами, як ентекавір, фамцикловір, рибавірин, фамотидин та омепразол.

Особливості застосування

Препарат Генвоя містить моногідрат лактози. У зв’язку з цим пацієнтам із рідкими спадковими проблемами, такими як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або глюкозо-галактозна мальабсорбція, не слід приймати цей лікарський засіб.

Незважаючи на те, що ефективне пригнічення вірусу антиретровірусною терапією продемонструвало суттєве зниження ризику передачі статевим шляхом, залишковий ризик виключати все ж таки не можна. З метою попередження передачі вірусу слід вживати запобіжних заходів, передбачених національними нормативними документами.

Пацієнти, що інфіковані одночасно ВІЛ-1 і вірусом гепатиту В або С.

Пацієнти з хронічним гепатитом B або C, що проходять антиретровірусну терапію, піддаються підвищеному ризику виникнення тяжких або потенційно летальних небажаних реакцій, пов’язаних із функцією печінки.

Безпечність та ефективність застосування препарату Генвоя для пацієнтів, інфікованих одночасно ВІЛ-1 та вірусом гепатиту C (HCV), не визначались. Тенофовіру алафенамід є активним щодо вірусу гепатиту B (HBV), однак його клінічна ефективність стосовно цього вірусу наразі вивчається і ще остаточно не встановлена.

Припинення терапії препаратом Генвоя в пацієнтів, інфікованих одночасно ВІЛ і вірусом гепатиту В, може бути пов’язане з тяжкими загостреннями гепатиту. У пацієнтів, інфікованих одночасно ВІЛ і вірусом гепатиту В, які припиняють прийом препарату Генвоя, слід проводити ретельний клінічний і лабораторний контроль показників як мінімум протягом декількох місяців після припинення лікування.

Препарат Генвоя не слід приймати одночасно з лікарськими засобами, що містять тенофовіру дизопроксил (у формі фумарату), ламівудин або адефовіру дипівоксил, що застосовуються для лікування вірусної інфекції гепатиту В.

Захворювання печінки.

Безпечність та ефективність застосування препарату Генвоя для пацієнтів із суттєвими основними порушеннями печінки не визначались.

Для пацієнтів з печінковою дисфункцією, в тому числі з хронічним активним гепатитом, характерна підвищена частота виникнення порушень функції печінки в ході комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ), тому їхній стан потрібно контролювати відповідно до стандартної практики. Якщо в таких пацієнтів з’являються ознаки погіршення картини захворювання печінки, слід розглянути питання переривання або припинення лікування.

Вага та параметри метаболізму.

У ході антиретровірусної терапії може спостерігатись збільшення ваги та підвищення рівня ліпідів і глюкози в крові. Такі зміни можуть бути частково пов’язані з контролем захворювання та способом життя. Що стосується ліпідів, у деяких випадках це може свідчити про лікувальний ефект, тоді як для збільшення ваги немає переконливих доказів того, що воно може бути пов’язане з будь-яким конкретним лікуванням. У питанні контролю рівня ліпідів і глюкози в крові необхідно звертатись до встановлених рекомендацій стосовно лікування ВІЛ. Розлади ліпідного обміну слід лікувати так, як це прийнято в клінічній практиці.

Мітохондріальна дисфункція.

Було встановлено, що нуклеозидні та нуклеотидні аналоги призводять до ураження мітохондрій різного ступеня в умовах in vitro та in vivo. Є дані про мітохондріальні дисфункції у ВІЛ-негативних немовлят, які піддавались дії нуклеозидних аналогів in utero та/або після народження. Основними небажаними реакціями, про які повідомлялось, були гематологічні розлади (анемія, нейтропения), порушення обміну речовин (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Такі стани, як правило, мають тимчасовий характер. Також повідомлялось про розвиток деяких неврологічних розладів із пізнім початком (гіпертонус, судоми, неадекватна поведінка). Чи мають такі неврологічні розлади тимчасовий, чи постійний характер, наразі невідомо. Кожна дитина, що піддається дії нуклеозидних чи нуклеотидних аналогів in utero, навіть ВІЛ-негативна, має пройти повне клінічне та лабораторне обстеження на випадок можливого ураження мітохондрій у разі виникнення відповідних симптомів. Зазначені дані не впливають на діючі в країні рекомендації щодо застосування антиретровірусної терапії вагітним жінкам із метою попередження спадкової передачі ВІЛ.

Синдром імунної реактивації.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, що проходили КАРТ, в тому числі із застосуванням емтрицитабіну, було зафіксовано синдром імунної реактивації. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжкою формою імунодефіциту на момент призначення КАРТ може виникнути запальна реакція на безсимптомні або остаточні умовно-патогенні мікроорганізми та викликати серйозні клінічні захворювання або посилення симптомів. Зазвичай такі реакції спостерігались протягом перших декількох тижнів або місяців після призначення КАРТ. Відповідні приклади включають цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або осередкові мікобактеріальні інфекції та пневмоцистну пневмонію. Будь-які симптоми запальних процесів потрібно дослідити і в разі необхідності призначити лікування.

Також повідомлялось про розвиток аутоімунних розладів (таких як хвороба Грейвса) на фоні імунної реактивації; однак зазначена тривалість періоду до прояву таких розладів є більш мінливою, і такі стани можуть виникати через багато місяців після початку лікування.

Опортуністичні інфекції.

У пацієнтів, що приймають препарат Генвоя або будь-які інші антиретровірусні препарати, можуть так само розвиватись опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ‑інфекції. Тому такі пацієнти мають постійно перебувати під ретельним клінічним наглядом лікарів, що мають досвід лікування пацієнтів із ВІЛ‑асоційованими хворобами.

Остеонекроз.

Хоча вважається, що етіологія остеонекрозу є багатофакторною (включаючи лікування кортикостероїдами, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, високий індекс маси тіла), випадки розвитку цього захворювання фіксувались перш за все в пацієнтів, які мали розгорнуту картину ВІЛ‑захворювання та/або проходили довготривале лікування антиретровірусними препаратами. Пацієнтам слід порекомендувати звернутись за медичною допомогою, якщо вони скаржаться на ломоту та біль у суглобах, скутість або ускладненість рухливості суглобів.

Нефротоксичність.

Потенційний ризик нефротоксичності внаслідок тривалої дії тенофовіру в малих дозах у зв’язку з дозованим прийомом тенофовіру алафенаміду виключати не можна.

Прийом разом з іншими лікарськими засобами.

Деякі лікарські засоби не слід приймати разом із препаратом Генвоя (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інші лікарські засоби антиретровірусної дії.

Препарат Генвоя не слід приймати разом з іншими лікарськими засобами антиретровірусної дії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вимоги стосовно контрацепції.

Пацієнткам репродуктивного віку слід або приймати гормональні протизаплідні засоби, що містять не менше 30 мкг етинілестрадіолу та норгестимат як прогестаген, або застосовувати альтернативний надійний метод контрацепції (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Ефект від прийому препарату Генвоя разом із пероральними протизаплідними засобами, що містять інші прогестагени (за винятком норгестимату), невідомий, тому такого поєднання слід уникати.

Жінки репродуктивного віку / контрацепція для чоловіків і жінок.

Застосування препарату Генвоя має супроводжуватись застосуванням ефективних засобів контрацепції (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Належні та суворо контрольовані дослідження застосування препарату Генвоя або його компонентів за участю вагітних жінок не проводились. Дані щодо застосування препарату Генвоя вагітним жінкам майже відсутні (менше ніж 300 результатів вагітності). Разом із тим великий обсяг даних стосовно вагітних жінок (більше 1000 пацієнток) свідчить про відсутність мальформативної або фетальної/неонатальної токсичності, пов’язаної з прийомом емтрицитабіну.

Результати досліджень, що проводились на тваринах, не вказують на прямі або опосередковані несприятливі ефекти елвітегравіру, кобіцистату або емтрицитабіну, які застосовувалися окремо, на фертильність, вагітність, розвиток плода, пологи або післяпологовий розвиток. Дослідження застосування тенофовіру алафенаміду, проведені на тваринах, продемонстрували відсутність несприятливих ефектів тенофовіру алафенаміду на фертильність, вагітність або розвиток плода.

Під час вагітності препарат Генвоя слід використовувати тільки тоді, коли його потенційна користь перевищує потенційний ризик для плода.

Грудне вигодовування.

Наразі невідомо, чи потрапляють препарати елвітегравір, кобіцистат або тенофовір алафенамід у грудне молоко. Емтрицитабін потрапляє у грудне молоко. Результати досліджень на тваринах показали, що елвітегравір, кобіцистат і тенофовір алафенамід потрапляють у молоко.

Немає достатньої інформації щодо впливу елвітегравіру, кобіцистату, емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду на новонароджених/немовлят. Отже, препарат Генвоя не слід застосовувати під час грудного вигодовування.

Щоб запобігти передачі ВІЛ дитині, ВІЛ‑інфікованим жінкам рекомендується не вигодовувати своїх дітей грудним молоком ні за яких обставин.

Репродуктивна функція.

Дані щодо впливу препарату Генвоя на репродуктивну функцію людини відсутні. У ході досліджень на тваринах не виявлено жодного впливу елвітегравіру, кобіцистату, емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду на спарювання або на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Пацієнти мають знати про те, що під час лікування препаратом Генвоя фіксувались випадки запаморочення.

Спосіб застосування та дози

Лікування повинен призначати лікар, який має досвід у лікуванні ВІЛ‑інфекції.

Дозування.

Дорослі та діти віком від 12 років і вагою не менше 35 кг.

Слід приймати одну таблетку один раз на день під час прийому їжі. Якщо пацієнт пропустив прийом дози препарату Генвоя, і пройшло не більше ніж 18 годин, слід якнайскоріше прийняти препарат Генвоя під час їжі та відновити стандартну схему прийому. Якщо з моменту, коли було потрібно приймати дозу минуло більше ніж 18 годин, не слід приймати пропущену дозу, а треба просто відновити стандартну схему прийому.

Якщо у пацієнта виникло блювання протягом 1 години після прийому препарату Генвоя, слід прийняти ще одну таблетку.

Пацієнти похилого віку.

Для пацієнтів похилого віку коригування дози препарату Генвоя не потрібне (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок.

Для дорослих і дітей (віком від 12 років із масою тіла не менше 35 кг) з кліренсом креатиніну (CrCl) ≥ 30 мл/хв коригування дози препарату Генвоя не потрібне.

Лікування препаратом Генвоя не слід призначати пацієнтам з CrCl < 30 мл/хв, оскільки дані щодо застосування препарату Генвоя таким пацієнтам обмежені (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»).

Лікування препаратом Генвоя слід припинити в пацієнтів, CrCl яких знизився до менше ніж 30 мл/хв протягом курсу лікування (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»).

Порушення функції печінки.

Для пацієнтів, що страждають на печінкову недостатність легкого (клас А за Чайлдом-П‘ю) або середнього ступеня (клас В за Чайлдом-П‘ю), коригування дози препарату Генвоя не потрібне. У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за Чайлдом-П‘ю) застосування препарату Генвоя не досліджувалось; отже, застосування препарату Генвоя для пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю не рекомендується (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування.

Препарат Генвоя потрібно приймати перорально один раз на день під час прийому їжі (див. розділ «Фармакокінетика»). Таблетку, вкриту оболонкою, не слід жувати, подрібнювати чи ділити.

Діти.

Безпечність та ефективність застосування препарату Генвоя для дітей віком до 12 років або вагою до 35 кг ще не встановлені. Дані щодо цього відсутні.

Безпечність застосування препарату Генвоя для інфікованих ВІЛ‑1 пацієнтів дитячого віку від 12 до < 18 років, які не отримували попереднього лікування, оцінювалась протягом 48 тижнів у ході відкритого клінічного дослідження. Показники безпечності застосування препарату в 50 пацієнтів підліткового віку, що проходили лікування препаратом Генвоя, були подібними до показників безпечності його застосування в дорослих пацієнтів (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Передозування

У разі передозування слід контролювати стан пацієнта з метою виявлення ознак токсичної дії (див. розділ «Побічні реакції»). Лікування передозування препаратом Генвоя полягає в загальних підтримувальних заходах, у тому числі в контролі показників життєво важливих функцій, а також у спостереженні за клінічним станом пацієнта.

Оскільки елвітегравір і кобіцистат значною мірою зв‘язуються з білками плазми крові, малоймовірно, що їх можна суттєво вивести за допомогою гемодіалізу або перитонеального діалізу. Емтрицитабін виводиться за допомогою гемодіалізу, який забезпечує виведення приблизно 30 % дози емтрицитабіну за 3‑годинний сеанс діалізу, розпочатий протягом 1,5 години після дозованого прийому емтрицитабіну. Тенофовір ефективно виводиться за допомогою гемодіалізу з коефіцієнтом виведення на рівні приблизно 54 %. Наразі невідомо, чи можна вивести емтрицитабін або тенофовір за допомогою перитонеального діалізу.

Побічні реакції

Аналіз небажаних реакцій базується на даних щодо безпечності препарату, отриманих у ході всіх досліджень другої та третьої фаз за участю 2396 пацієнтів, які отримували лікування препаратом Генвоя. Найчастіше в ході клінічних досліджень протягом 96 тижнів повідомлялось про такі побічні реакції, як нудота (10 %), діарея (7 %) і головний біль (6 %) (узагальнені дані клінічних досліджень GS-US-292-0104 та GS-US-292-0111 в рамках третьої фази за участю 866 дорослих пацієнтів, які не проходили попереднього лікування і отримували препарат Генвоя).

Побічні реакції, зазначені в таблиці 3, згруповані за класами системи органів, а також за частотою виникнення. Частота визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (від

≥ 1/100 до < 1/10) і нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100).

Таблиця 3. Перелік небажаних реакцій

¹ Ця небажана реакція не спостерігалась у ході проведення клінічних досліджень препарату Генвоя третьої фази, однак була виявлена під час клінічних або постмаркетингових (постреєстраційних) досліджень емтрицитабіну, що застосовувався в поєднанні з іншими антиретровірусними препаратами.

² Ця небажана реакція не спостерігалась у ході проведення клінічних досліджень препарату Генвоя третьої фази, однак була виявлена під час клінічних досліджень елвітегравіру, що застосовувався в поєднанні з іншими антиретровірусними препаратами.

³ Ця небажана реакція була виявлена під час постмаркетингового спостереження щодо застосування емтрицитабіну, однак не спостерігалась у ході рандомізованих контрольованих клінічних досліджень застосування емтрицитабіну в дорослих або ВІЛ‑інфікованих пацієнтів дитячого віку. Категорія «нечасто» була визначена шляхом статистичних розрахунків, виходячи із загальної кількості пацієнтів, що приймали емтрицитабін у ході цих клінічних досліджень (n = 1563).

Інформація про деякі побічні реакції.

Параметри метаболізму.

У ході лікування антиретровірусними препаратами може спостерігатись підвищення ваги, а також рівня ліпідів і глюкози в крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Синдром імунної реактивації.

У ВІЛ‑інфікованих пацієнтів із тяжкою формою імунодефіциту на момент початку КАРТ може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції. Також повідомлялось про розвиток аутоімунних розладів (таких як хвороба Грейвса); однак тривалість періоду до прояву таких розладів варіюється, такі стани можуть виникати через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Остеонекроз.

Повідомлялось про випадки остеонекрозу, особливо в пацієнтів, які мали загальновідомі фактори ризику, розгорнуту картину ВІЛ‑захворювання або проходили довготривале лікування антиретровірусними препаратами. Частота таких випадків невідома (див. розділ «Особливості застосування» ).

Зміна рівня креатиніну сироватки крові.

Кобіцистат викликає підвищення рівня креатиніну сироватки крові через пригнічення канальцевої секреції креатиніну, не впливаючи при цьому на гломерулярну функцію нирок. У ході клінічних досліджень препарату Генвоя рівень креатиніну сироватки крові підвищувався до початку другого тижня лікування та залишався незмінним протягом 96 тижнів. У пацієнтів, що не отримували попереднього лікування, зміна цього показника порівняно з початковим значенням у середньому на 0,04 ± 0,11 мг/дл (3,5 ± 9,7 мкмоль/л) спостерігалась після 96 тижнів лікування. На 96 тижні середнє збільшення порівняно з початковим значенням у групі пацієнтів, що приймали препарат Генвоя, було меншим, ніж у групі пацієнтів, що приймали елвітегравір 150 мг/ кобіцистат 150 мг/ емтрицитабін 200 мг/ дизопроксил тенофовіру (у формі фумарату) 245 мг (E/C/F/TDF) (різниця — 0,03;

p < 0,001).

Зміна результатів лабораторних аналізів рівня ліпідів.

У ході досліджень за участю пацієнтів, які не отримували попереднього лікування, збільшення від початкового значення спостерігалось на 96 тижні в обох лікувальних групах у таких параметрах ліпідного спектра натщесерце, як загальний холестерин, прямий холестерин ліпопротеїнів низької щільності (ЛНЩ)‑ і ліпопротеїнів високої щільності (ЛВЩ), а також тригліцериди. На 96 тижні середнє збільшення цих параметрів порівняно з початковими значеннями було більшим у групі пацієнтів, що приймали препарат Генвоя, порівняно з групою пацієнтів, що проходили терапію E/C/F/TDF (p < 0,001 для різниці між лікувальними групами стосовно визначених натщесерце параметрів ліпідного спектра: загального холестерину, ЛНЩ‑ та ЛВЩ-холестерину прямого, а також тригліцеридів). На 96 тижні зміна співвідношення загального холестерину до ЛВЩ-холестерину порівняно з початковими значеннями в середньому (Q1, Q3) дорівнювала 0,1 (–0,3; 0,7) у групі пацієнтів, що приймали препарат Генвоя, та 0,0 (–0,4; 0,5) — у групі пацієнтів, що проходили терапію E/C/F/TDF (p < 0,001 для різниці між лікувальними групами).

Пацієнти дитячого віку.

Безпечність застосування препарату Генвоя для інфікованих ВІЛ‑1 пацієнтів дитячого віку від 12 до < 18 років, які не отримували попереднього лікування, оцінювалась протягом 48 тижнів у ході відкритого клінічного дослідження (GS‑US‑292‑0106). Показники безпечності застосування препарату в 50 пацієнтів підліткового віку, що проходили лікування препаратом Генвоя, були подібними до показників безпечності його застосування в дорослих пацієнтів (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Інші особливі групи пацієнтів.

Пацієнти з порушеннями функції нирок.

У ході відкритого клінічного дослідження (GS‑US‑292‑0112) протягом 24 тижнів оцінювали безпечність застосування препарату Генвоя 248 ВІЛ‑інфікованим пацієнтам, що або не отримували попереднє лікування (n = 6), або мали недостатню вірусологічну відповідь (n = 242), які страждали на ниркову недостатність легкого та середнього ступеня (швидкість клубочкової фільтрації, розрахована за формулою Кокрофта – Голта [eGFR_CG]: 30‑69 мл/хв). Показники безпечності застосування препарату Генвоя в пацієнтів, які страждали на ниркову недостатність легкого та середнього ступеня, були подібними до показників у пацієнтів із нормальною функцією нирок (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Пацієнти, інфіковані одночасно ВІЛ і вірусом гепатиту В.

Безпечність застосування препарату Генвоя оцінювалась приблизно у 70 пацієнтів, інфікованих одночасно ВІЛ і вірусом гепатиту В, які на той час проходили лікування ВІЛ, у ході відкритого клінічного дослідження (GS‑US‑292‑1249). Цей обмежений досвід дозволяє зробити висновок про те, що показники безпечності застосування препарату Генвоя в пацієнтів, інфікованих одночасно ВІЛ і вірусом гепатиту В, є подібними до показників у пацієнтів, інфікованих тільки ВІЛ‑1.

Повідомлення про ймовірні побічні реакції.

Дуже важливо повідомляти про ймовірні побічні реакції після реєстрації лікарського засобу. Це дозволяє здійснювати подальший контроль співвідношення користі та ризиків, пов’язаних із застосуванням лікарського засобу. Працівникам сфери охорони здоров’я слід повідомляти про будь-які ймовірні побічні реакції за допомогою національної системи звітності (Державний експертний центр Міністерства охорони здоров’я України).

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи. Тримати флакон щільно закритим.

Зберігати при температурі нижче 30 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка

Білий флакон із поліетилену високої щільності (ПВЩ) із поліпропіленовим ковпачком із повною різьбою та захистом від відкриття дітьми, що має мембрану з алюмінієвої фольги для індукційного запаювання. Кожний флакон містить 30 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, а також окремий контейнер із силікагелевим вологопоглиначем і поліефірний спіральний фіксатор. 1 флакон з 30 таблетками, вкритими плівковою оболонкою, в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Гілеад Сайєнсиз Айеленд ЮС / Gilead Sciences Ireland UC.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

ІДА Бізнес і Технолоджі Парк, Каррігтохілл, Ко. Корк, Ірландія / IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland.

Заявник

Гілеад Сайєнсиз Інтернешнл Лтд / Gilead Sciences International Ltd.

Місцезнаходження заявника

Флауерс Білдінг, Гранта Парк, Грейт Абінгтон, Кембридж, СВ21 6GT, Велика Британія / Flowers Building, Granta Park, Great Abington, Cambridge, CB21 6GT, United Kingdom.