Флударабин-Лтф порошок лиоф д/приг р-ра д/ин по 50 мг №5 во флак:

Загальна характеристика

міжнародна та хімічна назви: fludarabine, 9-Н-пурин-6-амін, 2-фтор-9-(5-0-фосфо-бета-D-арабінофуранозил);

Основні фізико-хімічні властивості

ліофілізований порошок білого або майже білого кольору;

Склад

1 флакон містить 50 мг флударабіну фосфату (в перерахуванні на флударабін);

допоміжні речовини: манітол, натрію гідроксид.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги пурину. Код АТС L01В В05.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Цитостатичний засіб. Діюча речовина препарату – флударабіну фосфат – фторований нуклеотидний аналог противірусного засобу відарабіну (хімічна назва 9-β-D-арабінофуранозиладенін або ара-А), відносно стійкій до дезамінування аденозиндезаміназою. Флударабіну фосфат є водорозчинним попередником флударабіну, хімічна назва якого − 2-фтор-ара-АМФ.

В організмі людини флударабін (2-фтор-ара-АМФ) цілком дефосфорилується до нуклеозиду 2-фтор-ара-А, останній після поглинання клітинами фосфорилується внутрішньоклітинно до активного трифосфату (2-фтор-ара-АТФ). Метаболіт 2-фтор-ара-АТФ інгібує РНК-редуктазу, ДНК-полімерази (альфа, дельта та епсилон), ДНК-праймазу, ДНК-лігазу, що призводить до порушень синтезу ДНК. Крім того, зазначений метаболіт частково інгібує РНК-полімеразу ІІ, що спричиняє гальмування синтезу білка. Вважається, що вплив на ДНК, РНК та синтез білків призводить до пригнічення росту клітин.

Фармакокінетика.

Метаболізм. Після внутрішньовенного введення флударабіну фосфат шляхом дефосфорилування швидко метаболізується до 2-фтор-ара-АМФ, який, в свою чергу, рефосфорилується до  2-фтор-ара-АТФ та виявляється в лейкозних клітинах периферичної крові та кісткового мозку.

Після одноразової інфузії флударабіну фосфату в стандартній дозі (25 мг/м²) протягом 30 хв максимальна концентрація 2-фтор-ара-А у плазмі досягається наприкінці інфузії та становить 3,5 – 3,7 мкмоль/л. Після п'яти внутрішньовенних інфузій препарату спостерігається помірне підвищення максимальної концентрації 2-фтор-ара-А у плазмі до 4,4 – 4,8 мкмоль/л до моменту закінчення інфузії. Після внутрішньовенного введення С_мах 2-фтор-ара-А зберігається протягом 1 – 2 год.

Розподіл. Середній об’єм розподілу становить 83 л/м² (2,4 л/кг), спостерігається висока індивідуальна варіабельність показника.

Максимальний рівень основного внутрішньоклітинного метаболіту та єдиного цитотоксичного похідного препарату − 2-фтор-ара-АТФ – у лейкемічних лімфоцитах хворих на хронічний лімфолейкоз спостерігається через 4 год і характеризується значним коливанням пікової концентрації. Концентрація 2-фтор-ара-АТФ в лейкемічних клітинах значно вища, ніж максимальна концентрація в плазмі, що вказує на кумуляцію речовини в пухлинних клітинах.

Виведення. Після досягнення максимальних значень концентрація активної речовини знижується в 3 етапи: початковий період напіввиведення (Т_1/2) – 5 хв, проміжний Т_1/2 – 1 – 2 год і кінцевий Т_1/2 – 10 – 12 год.

Середній загальний кліренс 2-фтор-ара-А становить 79 мл/хв на 1 м² (2,2 мл/хв на 1 кг). Елімінація 2-фтор-ара-А відбувається переважно шляхом ниркової екскреції. Із сечею виводиться 40 – 60% введеної дози. При порушенні функції нирок спостерігається зменшення загального кліренсу.

Флударабін проникає крізь фітоплацентарний бар’єр, потрапляє в грудне молоко.

Показання для застосування

В-клітинний хронічний лімфолейкоз, неходжкінські лімфоми низького ступеня злоякісності у випадку недостатності або відсутності терапевтичного ефекту від інших алкілуючих цитостатичних засобів.

Спосіб застосування та дози

Лікування флударабіном повинен проводити тільки кваліфікований лікар, який має досвід лікування хворих на лейкоз.

Рекомендована доза для дорослих становить 25 мг флударабіну фосфату на 1 м² поверхні тіла пацієнта на добу; вводиться внутрішньовенно, щоденно, протягом 5 днів підряд кожні 28 днів (4 тижнів).

Розчин для парентерального введення повинен бути приготований в асептичних умовах; перед застосуванням порошок, який міститься у флаконі, розчиняють у 2 мл води для ін’єкцій (1 мл отриманого розчину містить 25 мг флударабіну фосфату). Необхідна доза, яка обчислюється виходячи з розмірів поверхні тіла хворого, набирається в шприц, потім розводиться в 10 мл 0,9% хлориду натрію (для внутрішньовенного болюсного введення) або в 100 мл 0,9% натрію хлориду (для внутрішньовенного краплинного введення) та вводиться протягом 30 хвилин.

Тривалість терапії залежить від ефекту та переносимості препарату пацієнтом.

Для лікування хворих на хронічний лімфолейкоз препарат застосовують до досягнення максимально вираженого ефекту (повної або часткової ремісії), звичайно – 6 циклів, після чого лікування слід припинити.

У хворих з неходжкінськими лімфомами низького ступеня злоякісності лікування препаратом проводиться також до досягнення максимально вираженого ефекту (повної або часткової ремісії), після чого доцільно проведення додаткових 2 циклів лікування для закріплення результату, тому терапія триває не більш 8 циклів лікування.

Безпека та ефективність застосування флударабіну для лікування дітей не вивчались.

Побічна дія

Найбільш типові прояви побічної дії препарату пов'язані з його мієлосупресивною дією. Мієлосупресія може бути вираженою та мати кумулятивний характер. Зниження кількості Т-лімфоцитів, які спостерігається при тривалому лікуванні препаратом, може призвести до збільшення ризику виникнення опортуністичних інфекцій, включаючи інфекції, що виявляються в результаті реактивації латентних вірусних інфекцій.

Загальні реакції: пропасниця, озноб, загальна слабкість і втомленість, набряки – найчастіші побічні ефекти препарату;

з боку органів кровотворення: нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія; найбільше зниження кількості нейтрофілів спостерігається в середньому на 13-й день (від 3-го до 25-го дня) від початку лікування, тромбоцитів – на 16-й день (від 2-го до 32-го дня);

з боку органів травлення: анорексія, нудота, блювання, діарея, стоматит, можливо збільшення рівнів у крові ферментів печінки та підшлункової залози; в окремих випадках внаслідок тромбоцитопенії можливо виникнення шлунково-кишкових кровотеч;

з боку нервової системи: рідко − збудженість або коматозний стан, епілептиформні напади, периферична нейропатія;

з боку органів чуття: минущі порушення зору, іноді – неврит зорового нерва, зорова нейропатія, сліпота;

з боку органів дихання: пневмонія, в поодиноких випадках – легеневі інфільтрати, пневмоніт, фіброз легенів;

з боку серцево-судинної системи: зрідка можливі серцева недостатність, аритмії;

з боку сечостатевої системи: поодинокі випадки геморагічного циститу;

з боку шкіри та ії придатків: шкірні висипання, рідко – синдром Стівенса – Джонсона або синдром Лайєлла (токсичний епідермальний некроліз).

Можливо виникнення аутоімунних реакцій.

Можливі прояви синдрому лізису пухлини, який включає гіперурикемію, гіперфосфатемію, гіпокальціємію, метаболічний ацидоз, гіперкаліємію, гематурію, уратну кристалурію, прояви ниркової недостатності.

Протипоказання

Флударабін протипоказаний в таких випадках:

• підвищена чутливість до флударабіну або інших компонентів препарату;
• ниркова недостатність (кліренс креатиніну ≤ 30 мл/хв);
• центральна або периферична нейропатія;
• тяжка гемолітична анемія;
• вагітність і лактація.

Передозування

Симптоми: оборотні зміни в ЦНС (втрата зору, кома) внаслідок токсичної дії, тяжка тромбоцитопенія та нейтропенія внаслідок пригнічення кісткового мозку.

Лікування: стимуляція екскреції та підтримуюча терапія. Специфічних антидотів не існує.

Особливості застосування

Необхідно дотримуватися правил безпеки при приготуванні інфузійних розчинів: використовувати гумові рукавички та захисні окуляри, уникати вдихання препарату, потрапляння розчину на шкіру або слизові оболонки. При потраплянні препарату на шкіру і слизові оболонки необхідно промити ці ділянки водою з милом (при потраплянні в очі – ретельно промити їх великою кількістю води).

Вагітні не повинні допускатися до роботи з флударабіном.

З обережністю потрібно застосовувати препарат при лікуванні пацієнтів з підозрою на ниркову недостатність, осіб старше 70 років, ослаблених хворих, хворих з вираженим зниженням функції кісткового мозку, імунодефіцитом, за наявності опортуністичних інфекцій.

Для пацієнтів з порушенням функції нирок потребується корекція дози. При кліренсі креатиніну 30 – 70 мл/хв дозу знижують на 50%, при кліренсі креатиніну нижче 30 мл/хв препарат не призначають.

Під час терапії флударабіном необхідно ретельне спостереження за пацієнтами щодо проявів симптомів гематологічної та негематологічної (насамперед неврологічної) токсичності. Рекомендується моніторинг показників периферичної крові для виявлення анемії, нейтропенії, тромбоцитопенії, а також контроль концентрації креатиніну в сироватці крові, визначення кліренсу креатиніну. При розвитку гемолізу рекомендується припинення терапії. Необхідно слідкувати за змінами в неврологічному стані пацієнта.

Під час та після лікування слід уникати вакцинації живими вакцинами. Протягом 6 місяців після закінчення терапії небажано вагітніти (потрібно застосовувати ефективні протизаплідні засоби).

Оскільки флударабін виділяється в грудне молоко, слід припинити або годування груддю, або лікування флударабіном. При цьому слід брати до уваги важливість лікування флударабіном для матері.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Одночасне застосування флударабіну фосфату з пентостатином призводить до посилення токсичної дії на легені.

Дипіридамол та інші інгібітори зворотного захоплення аденозину зменшують терапевтичну ефективність флударабіну.

При одночасному застосуванні флударабіну сульфату з урикозуричними лікарськими засобами підвищується ризик розвитку нефропатії.

Умови та термін зберігання

Зберігати в сухому, захищеному від світла, недоступному для дітей місці при температурі 2 - 8°С.

Термін придатності − 3 роки.

Умови відпуску

За рецептом.

Упаковка

По 1 або 5 флаконів у картонній пачці.

Виробник

ТОВ “Львівтехнофарм”.

Адреса

Україна, 79040, м. Львів, вул. Д. Апостола, 2.