Фленокс

Состав

действующее вещество: эноксапарин натрия;

1 мл раствора содержит: 10000 анти-Ха МЕ, что эквивалентно 100 мг эноксапарина натрия;

2000 анти-Ха МЕ/0,2 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 20 мг;

4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 40 мг;

6000 анти-Ха МЕ/0,6 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 60 мг;

8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 80 мг;

вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная или светло-желтого цвета жидкость.

Фармакотерапевтическая группа.

Антитромботические средства. Группа гепарина. Эноксапарины. Код АТХ В01А В05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Эноксапарин – это низкомолекулярный гепарин (НМГ), в котором разделены антитромботическая и антикоагулянтная активности стандартного гепарина.

Он имеет более высокую анти-Ха активность, чем анти-IІа, и антитромбиновую активность (для эноксапарина соотношение составляет 3,6).

При применении в профилактических дозах эноксапарин не имеет значительного влияния на аЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время).

При применении лечебных доз препарата аЧТВ может быть пролонгировано и в 1,5-2,2 раза превышать контрольное время максимальной активности. Эта пролонгация отображает остаточную антитромбиновую активность.

Лечение острого инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST в комбинации с тромболитическим средством у больных, которым проводится последующая коронарная ангиопластика, а также у больных, которым эта процедура не проводится.

В масштабном многоцентровом клиническом исследовании 20479 больных с острым инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST после того, как они получили фибринолитическую терапию, были рандомизированы на группы для получения или эноксапарина в виде болюсной внутривенной инъекции 3000 анти-Ха МЕ, следом за которой немедленно подкожно вводили дозу 100 анти-Ха МЕ/кг, потом проводились подкожные инъекции по 100 анти-Ха МЕ/кг каждые 12 часов, или для введения внутривенного нефракционированного гепарина в виде болюсной инъекции 60 МЕ/кг (максимум 4000 МЕ/кг) с последующей постоянной инфузией в дозе, которая была скорректирована в зависимости от показателя активированного частичного тромбопластинового времени. Подкожные инъекции эноксапарина проводились до выписки из стационара или не более 8 дней (в 75 % случаев – не менее 6 дней). Половине больных, которые получали гепарин, препарат вводили не менее 48 часов (в 89,5 % случаев ≥ 36 часов). Все больные также получали ацетилсалициловую кислоту на протяжении не менее 30 дней. Дозу эноксапарина для больных в возрасте ≥ 75 лет откорректировали: 0,75 мг/кг (75 анти-Ха МЕ/кг) в виде подкожной инъекции каждые 12 часов без начальной болюсной внутривенной инъекции.

В ходе исследования 4716 (23 %) больным была проведена коронарная ангиопластика на фоне антитромботической терапии с применением замаскированных исследуемых препаратов. Больные не получали дополнительные дозы, если с момента последней подкожной инъекции эноксапарина до раздувания баллона прошло менее 8 часов, или же получали болюсную внутривенную инъекцию эноксапарина в дозе 0,3 мг/кг (30 анти-Ха МЕ/кг), если с момента последней подкожной инъекции эноксапарина до раздувания баллона прошло более 8 часов.

Эноксапарин позволил значительно снизить частоту событий, которые соответствуют первичным конечным точкам (комбинированная конечная точка, которая включает в себя рецидив инфаркта миокарда и летальность по любой причине, которые имели место на протяжении 30-дневного периода наблюдения после включения в исследование: 9,9 % в группе эноксапарина по сравнению с 12 % в группе нефракционированного гепарина (снижение относительного риска – 17 % (р<0,001)). Частота рецидива инфаркта миокарда была значительно ниже в группе эноксапарина (3,4 % по сравнению с 5 %, р<0,001, снижение относительного риска – 31 %). Летальность была ниже в группе эноксапарина, однако разница между группами не была статистически достоверной (6,9 % по сравнению с 7,5 %, р=0,11).

Преимущество эноксапарина с точки зрения показателя первичной конечной точки было безоговорочным независимо от подгруппы (возраст, пол, локализация инфаркта миокарда, диабет или инфаркт миокарда в анамнезе, тип назначенного тромболитика и промежуток времени между появлением первых клинических признаков и началом лечения).

Эноксапарин продемонстрировал значительное преимущество по сравнению с нефракционированным гепарином с точки зрения первичного критерия эффективности как у больных, которые перенесли коронарную ангиопластику в 30-дневный период после включения в исследование (10,8 % по сравнению с 13,9 %, 23 % снижение относительного риска), так и у больных, которым коронарная ангиопластика не проводилась (9,7 % по сравнению с 11,4 %, 15 % снижение относительного риска).

Частота возникновения массивных кровотечений до 30-го дня была достоверно выше в группе эноксапарина (2,1 %) по сравнению с группой гепарина (1,4 %). Частота желудочно-кишечных кровотечений была выше в группе эноксапарина (0,5 %), чем в группе гепарина (0,1 %), в то время как частота внутричерепных кровоизлияний в обеих группах была одинаковой (0,8 % в случае эноксапарина по сравнению с 0,7 % в случае гепарина).

Анализ комбинированных критериев, с помощью которых определяли клиническую пользу, показал статистически значимое преимущество (р<0,0001) эноксапарина над нефракционированным гепарином: снижение относительного риска на 14 % в пользу эноксапарина (11 % по сравнению с 12,8 %) для комбинированных критериев, которые включали летальный исход, рецидив инфаркта миокарда и тяжелое кровотечение (критерии ТІМІ) до 30-го дня, и 17 % (10,1 % в сравнении с 12,2 %) для комбинированных критериев, которые включали летальный исход, рецидив инфаркта миокарда и внутричерепное кровоизлияние до 30-го дня. 

Фармакокинетика.

Фармакокинетические параметры препарата оцениваются по изменениям анти-Ха и анти-IIa активности в плазме крови во времени в рекомендованных диапазонах доз.

Биодоступность. При подкожном введении эноксапарин всасывается быстро и практически полностью (почти на 100 %). Максимальная активность в плазме наблюдается в период между 3-им и 4-ым часами после введения.

Эта максимальная активность (выраженная в анти-Ха МЕ) составляет 0,18±0,04 (после введения 2000 анти-Ха МЕ), 0,43±0,11 (после введения 4000 анти-Ха МЕ) и 1,01±0,14 (после введения 10000 анти-Ха МЕ).

Болюсная внутривенная инъекция 30 мг (0,3 мл; 3000 анти-Ха МЕ) с дальнейшими подкожными инъекциями по 1 мг/кг (100 анти-Ха МЕ/кг) каждые 12 часов приводит к достижению первого максимального уровня концентрации антифактора Ха, который составляет 1,16 МЕ/мл (n=16), и среднего показателя площади под фармакокинетической кривой, что соответствует 88 % равновесного уровня. Равновесное состояние достигается на второй день лечения.

В рекомендованном диапазоне доз фармакокинетика эноксапарина является линейной. Отличия в показателях у отдельного пациента и между пациентами довольно незначительные. После повторного подкожного введения здоровым добровольцам 40 мг (0,4 мл; 4000 анти-Ха МЕ) один раз в сутки равновесное состояние было достигнуто на 2 день, при этом средняя активность эноксапарина была почти на 15 % выше, чем та, что наблюдалась при одноразовом введении. Стабильные уровни активности эноксапарина довольно прогнозируемы при введении одноразовых доз. После повторного подкожного введения 1 мг/кг (100 анти-Ха МЕ/кг) два раза в сутки равновесное состояние было достигнуто в период между 3-им и 4-ым днем, при этом средняя АUС была на 65 % выше, чем наблюдавшаяся при одноразовом введении, а максимальная и минимальная анти-Ха активность составляла 1,2 и 0,52 анти-Ха МЕ/мл соответственно. В соответствии с показателями фармакокинетики эноксапарина натрия эту разницу в достижении равновесного состояния можно ожидать также и для терапевтического диапазона доз.

Анти-Ха активность в плазме после подкожного введения почти в 10 раз ниже, чем анти-IІа активность. Средняя максимальная анти-Ха активность наблюдается приблизительно через 3–4 часа после подкожной инъекции, достигая 0,13 анти-Ха МЕ/мл после повторного введения дозы 1 мг/кг (100 анти-Ха МЕ/кг) два раза в сутки.

Распределение. Объем распределения эноксапарина натрия по анти-Ха активности составляет приблизительно 5 л и почти отвечает объему циркулирующей крови.

Метаболизм. Метаболизм эноксапарина происходит преимущественно в печени (путем десульфатизации и деполимеризации).

Выведение. После подкожной инъекции период полувыведения по анти-Ха активности у низкомолекулярных гепаринов является более длительным по сравнению с этим показателем у нефракционированных гепаринов.

Элиминация эноксапарина – монофазная, при этом период полувыведения составляет приблизительно 4 часа после одноразового подкожного введения и почти 7 часов при введении повторных доз. Для низкомолекулярных гепаринов характерен более быстрый спад анти-IIa активности в плазме крови по сравнению с анти-Ха активностью.

Эноксапарин и его метаболиты выводятся с мочой (ненасыщенный механизм), а также с желчью.

Почечный клиренс веществ с анти-Ха активностью составляет 10 % введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных метаболитов – 40 % дозы.

Группы повышенного риска

Пациенты пожилого возраста. Поскольку в этой возрастной категории наблюдается физиологическое снижение функции почек, то элиминация более медленная. Это не влияет на дозирование или на режим введения при профилактическом лечении.

У пациентов старше 75 лет очень важно систематически контролировать функцию почек с помощью формулы Кокрофта перед началом лечения препаратами НМГ.

Пациенты с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина >30 мл/мин). В отдельных случаях может быть полезным проведение мониторинга анти-Ха активности с целью исключения возможности передозировки, если эноксапарин применять в лечебных дозах.

Клинические характеристики.

Показания

• Профилактика венозной тромбоэмболии при хирургических вмешательствах, которые сопровождаются умеренным и высоким тромбогенным риском;
• профилактика тромбоза глубоких вен у пациентов, находящихся на постельном режиме в связи с острыми терапевтическими заболеваниями: сердечная недостаточность ІІІ или ІV класса по классификации NYHA, острая дыхательная недостаточность, острое инфекционное или ревматическое заболевание, при наличии по крайней мере еще одного фактора риска венозной тромбоэмболии;
• профилактика тромбообразования в экстракорпоральном контуре кровообращения во время проведения гемодиализа (процедура в среднем длится приблизительно до 4 часов);
• лечение диагностированного тромбоза глубоких вен, который сопровождается или не сопровождается тромбоэмболией легочной артерии и не имеет тяжелых клинических симптомов, за исключением тромбоэмболии легочной артерии, которая требует лечения тромболитическим средством или хирургического вмешательства;
• лечение нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда без зубца Q в комбинации с ацетилсалициловой кислотой;
• лечение острого инфаркта миокарда с подъёмом/элевацией сегмента ST в комбинации с тромболитическим средством у больных, которым возможно дальнейшее применение коронарной ангиопластики, а также у больных, которым данная процедура не проводится.

Противопоказания

Для доз 2000 анти-Ха МЕ/0,2 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 20 мг;

4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 40 мг;

 6000 анти-Ха МЕ/0,6 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 60 мг;

8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 80 мг;

Это лекарственное средство в целом не рекомендуется в таких случаях:

Повышенная чувствительность к эноксапарину, гепарину или его производным, в том числе других низкомолекулярных гепаринов.

Наличие в анамнезе тяжелой гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) типа II, которая была вызвана нефракционным гепарином или низкомолекулярным гепарином (см. раздел «Особенности применения»).

Кровотечение или склонность к кровотечению, связанная с нарушением гемостаза (возможным исключением из этого противопоказания может быть диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, если оно не связано с гепаринотерапией (см. раздел «Особенности применения»).

Органические поражения, которые могут вызвать кровотечение.

Активное клинически значимое кровотечение.

Кроме того, этот препарат обычно не рекомендуется назначать в профилактических дозах пациентам в возрасте от 65 лет в сочетании со следующими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»):

1. Ацетилсалициловая кислота в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах.

2. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (системное применение).

3. Декстран 40 (парентеральное применение).

Для доз 2000 анти-Ха МЕ/0,2 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 20 мг;

4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 40 мг;

Это лекарственное средство обычно не рекомендуется применять:

• пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина, рассчитанный по формуле Кокрофта, 30 мл/мин, см. раздел «Особенности применения»);
• в течение первых 24 часов после внутримозгового кровоизлияния.

Для доз 6000 анти-Ха МЕ/0,6 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 60 мг;

8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 80 мг;

Это лекарственное средство в целом не рекомендуется в таких случаях:

Внутримозговое кровоизлияние.

Активная язва желудка или двенадцатиперстной кишки.

Из-за отсутствия соответствующих данных препарат не применяют пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина, рассчитанный по формуле Кокрофта,  30 мл/мин), за исключением пациентов, находящихся на диализе. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью следует назначать нефракционированный гепарин. Для проведения расчета по формуле Кокрофта необходимо иметь данные последнего измерения массы тела больного (см. раздел «Особенности применения»).

Спинальную или эпидуральную анестезию не следует ни в коем случае применять пациентам, которые находятся на лечении низкомолекулярными гепаринами (НМГ).

Пациентам, получающим гепарин для лечения, а не для профилактики, противопоказана местная анестезия при плановых хирургических вмешательствах.

Не рекомендуется применять этот препарат в таких случаях.

При остром обширном ишемическом инсульте головного мозга с потерей сознания или без. Если инсульт вызван эмболией, в первые 72 часа после инсульта эноксапарин применять нельзя.

На сегодняшний день не определена эффективность лечебных доз НМГ, независимо от причины, обширности поражения или тяжести клинических проявлений инфаркта головного мозга.

При остром инфекционном эндокардите (кроме некоторых заболеваний сердца, вызванных эмболией).

При почечной недостаточности легкой или умеренной степени тяжести (клиренс креатинина 30–60 мл/мин).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Определенные лекарственные средства или терапевтические классы препаратов могут способствовать развитию гиперкалиемии: соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ингибиторы рецепторов ангиотензина II, НПВП, гепарины (низкомолекулярный или нефракционный), циклоспорин, такролимус и триметоприм.

Развитие гиперкалиемии может зависеть от того, имеет ли пациент связанные с ней факторы риска. Риск возникновения гиперкалиемии возрастает, если вышеуказанные лекарственные средства применять одновременно.

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет).

Нежелательные комбинации

С ацетилсалициловой кислотой в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах (и по аналогии другие салицилаты). Увеличивается риск кровотечения (угнетение функции тромбоцитов и поражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта под действием салицилатов). Следует применять жаропонижающие обезболивающие средства, не относящиеся к салицилатам (например парацетамол).

С НПВП, включая кеторолак (системное применение). Увеличивается риск кровотечения (угнетение функции тромбоцитов и поражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта под действием НПВП). Если невозможно избежать одновременного применения, следует проводить тщательный клинический надзор.

С декстраном 40 (парентеральное применение). Повышенный риск развития кровотечения (угнетение декстраном 40 функции тромбоцитов).

З другими тромболитиками (например, альтеплазой, ретеплазой, стрептокиназой, тенектеплазой, урокиназой) и антикоагулянтами.

Комбинации, требующие принятия предупредительных мер.

С пероральными антикоагулянтами. Усиление антикоагулянтного эффекта. При замене гепарина пероральным антикоагулянтом следует усилить клиническое наблюдение.

Комбинации, которые следует учитывать.

С ингибиторами агрегации тромбоцитов (кроме ацетилсалициловой кислоты в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах), такими как абсиксимаб, ацетилсалициловая кислота в антиагрегантных дозах при кардиологических и неврологических показаниях, берапрост, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан: увеличивается риск кровотечения.

С осторожностью следует применять эноксапарин натрия с системными кортикостероидами.

Пациенты в возрасте до 65 лет.

Комбинации, которые следует учитывать. Комбинированное применение препаратов, влияющих на гемостаз, может увеличить риск возникновения кровотечения. Поэтому, независимо от возраста пациентов, следует учитывать (а следовательно, проводить длительное клиническое наблюдение и, возможно, лабораторное обследование) эффекты, возникающие при одновременном применении НМГ в профилактических дозах с такими лекарственными средствами: пероральные антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов (абсиксимаб, НПВП, ацетилсалициловая кислота в любых дозах, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан) и тромболитические препараты.

Особенности применения

Препарат не разрешается вводить внутримышечно.

Хотя концентрации различных НМГ определяются в международных единицах (МЕ) анти-Ха активности, их эффективность зависит не только от их анти-Ха активности. Опасно заменять один режим дозирования НМГ на другой или на другой синтетический полисахарид, поскольку каждый режим был обоснован специфическими клиническими исследованиями. Следовательно, при применении каждого препарата следует соблюдать особую осторожность и выполнять специальные инструкции по применению.

Меры предосторожности при применении.

Риск возникновения кровотечения. Необходимо соблюдать рекомендованный режим дозирования (дозы и продолжительность лечения). Невыполнение этих рекомендаций может привести к развитию кровотечения, в частности у пациентов из групп повышенного риска (пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной недостаточностью).

Случаи тяжелых кровотечений были зарегистрированы у пациентов пожилого возраста, в том числе из-за снижения функции почек, возникающего с возрастом; у пациентов с почечной недостаточностью; у пациентов с массой тела ниже 40 кг; при лечении, продолжительность которого превысила рекомендуемую среднюю продолжительность 10 суток; при несоблюдении терапевтических рекомендаций (в частности касающихся продолжительности лечения и коррекции дозы в соответствии с массой тела при лечении); при одновременном применении с препаратами, которые повышают риск развития кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В любом случае пациенты пожилого возраста и/или пациенты с почечной недостаточностью, а также пациенты, лечение которых длится более 10 суток, должны находиться под специальным наблюдением.

В отдельных случаях количественное определение анти-Ха активности может быть полезным для выявления накопления препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Риск ГИТ. Всегда следует предполагать возможность развития ГИТ и срочно определять уровень тромбоцитов (см. раздел «Особенности применения») при развитии у пациента, который получает НМГ (в лечебных или профилактических дозах) следующих тромботических осложнений:

• обострение тромбоза, лечение которого проводится;
• флебит;
• легочный эмболизм;
• острая ишемия нижних конечностей;
• инфаркт миокарда или ишемический инсульт.

Механические протезы клапанов сердца.

Применение эноксапарина для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с механическими протезами клапанов сердца отдельно не изучалось. Однако несколько отдельных случаев тромбоза было зарегистрировано у пациентов с механическими протезами клапанов сердца, которые получали эноксапарин для профилактики тромбоэмболических осложнений.

Беременность. В клиническом исследовании с участием беременных женщин с механическими протезами клапанов сердца, которые получали эноксапарин в дозе 100 анти-Ха МЕ эноксапарина/кг два раза в сутки для уменьшения риска тромбоэмболических осложнений, у двух из восьми беременных развился тромбоз, повлекший обструкцию клапана, которая привела к гибели женщины и плода. Отдельные случаи тромбоза механического клапана сердца у беременных женщин, получавших эноксапарин для профилактики тромбоэмболических осложнений, были также зарегистрированы во время послерегистрационного надзора за препаратом. Таким образом, у таких пациентов риск тромбоэмболических осложнений повышен.

Медицинская профилактика.

Профилактическое лечение оправдано в случае острой инфекции или ревматического заболевания, только если присутствуют хотя бы один из следующих факторов риска венозной тромбоэмболии:

• возраст старше 75 лет;
• заболевания раком;
• венозная тромбоэмболия в анамнезе;
• ожирение;
• лечение гормонами;
• сердечная недостаточность;
• хроническая дыхательная недостаточность.

Очень ограничен опыт применения в целях профилактики пациентам старше 80 лет с массой тела менее 40 кг.

Предостережения при применении.

Кровотечение. Как и в случае применения других антикоагулянтов, возможно возникновение кровотечения (см. раздел «Побочные реакции»). При развитии кровотечения следует исследовать его причину и назначить соответствующее лечение.

Функция почек. Перед началом лечения НМГ следует оценить функцию почек, в частности у пациентов в возрасте от 75 лет, путем определения клиренса креатинина (КК) по формуле Кокрофта, используя данные последнего измерения массы тела:

• для пациентов мужского пола: КК = (140‒возраст) × масса тела/(0,814 × креатинин в сыворотке крови), где возраст выражен в годах, масса тела - в килограммах, а креатинин в сыворотке – в мкмоль/л;
• для женщин эту формулу корректируют путем умножения результата на 0,85.

Если сывороточный креатинин выражен в мг/мл, значение показателя следует умножить на коэффициент 8,8.

Применение НМГ в лечебных дозах противопоказано пациентам с диагностированной тяжелой почечной недостаточностью (КК – примерно 30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с ожирением. Пациенты с ожирением имеют повышенный риск возникновения тромбоэмболии. Безопасность и эффективность профилактических доз для пациентов с ожирением (индекс массы тела> 30 кг/м²) не были полностью определены и нет рекомендаций по коррекции дозы для этих пациентов. Эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением относительно признаков и симптомов тромбоэмболии.

Лабораторные показатели.

Контроль уровня тромбоцитов у пациентов, применяющих НМГ и имеют риск ГИТ (например ГИТ II типа).

НМГ могут привести к развитию ГИТ II типа - серьезной иммуноопосредованной тромбоцитопении, которая может привести к артериальным или венозным тромбоэмболическим событиям, которые могут быть опасными для жизни или ухудшать функциональный прогноз для пациентов (см. раздел «Побочные реакции»). Для своевременного выявления ГИТ у пациентов необходимо осуществлять соответствующий надзор.

Пациенты, перенесшие оперативное вмешательство или недавно получившие травму (в течение 3 месяцев). Независимо от того, назначают с целью лечения или профилактики, во всех пациентов необходимо систематически проводить лабораторные исследования, поскольку частота ГИТ составляет > 0,1 % или даже > 1 % в хирургии и травматологии. Эти исследования должны включать определение количества тромбоцитов:

• перед назначением НМГ или не позднее чем через 24 часа после начала терапии препаратом;
• потом дважды в неделю в течение одного месяца (период максимального риска);
• в дальнейшем в случае длительного лечения – один раз в неделю до прекращения лечения.

Пациенты с другими состояниями, отличными от оперативного вмешательства или недавней травмы (в течение 3 месяцев). Независимо от того, назначают препарат с целью лечения или профилактики, необходимы систематические лабораторные исследования в соответствии с теми же принципами, которые применяются в хирургии и травматологии (см. выше), у пациентов:

• ранее получавших нефракционированный гепарин (НФГ) или НМГ в последние 6 месяцев, учитывая, что частота ГИТ составляет> 0,1 % или даже> 1 %;
• имеющих значимые сопутствующие заболевания, учитывая потенциальную тяжесть ГИТ у таких пациентов.

В других случаях, учитывая более низкую частоту развития ГИТ (< 0,1 %), мониторинг количества тромбоцитов может быть ограничен следующими мерами:

• одноразовый контроль количества тромбоцитов в начале лечения или не позднее чем через 24 часа после начала лечения;
• контроль количества тромбоцитов при наличии клинических симптомов, указывающих на ГИТ (любой новый эпизод артериальной и/или венозной тромбоэмболии, любое болезненное поражение кожи в месте инъекции, любые аллергические или анафилактические симптомы на фоне лечения). Пациентов следует проинформировать о возможности возникновения таких симптомов и о необходимости сообщать о них врачу.

Следует заподозрить возникновение ГИТ, если содержание тромбоцитов ниже 150 000/мм³ (или 150 г/л) и/или если наблюдается относительное уменьшение количества тромбоцитов на 30–50% по сравнению с количеством тромбоцитов до начала лечения. ГИТ развивается преимущественно с 5 по 21-е сутки после начала лечения гепарином (с максимальной частотой развития примерно через 10 суток). Однако у пациентов с ГИТ в анамнезе это осложнение может возникнуть значительно раньше. Единичные случаи наблюдались также и после 21-го дня лечения. В связи с этим следует прилагать систематические усилия для выявления пациентов с таким анамнезом путем детального опроса перед началом лечения. Во всех случаях возникновения ГИТ является неотложным состоянием и требует консультации со специалистом. Любое значительное уменьшение количества тромбоцитов (на 30–50% по сравнению с начальными показателями) является предупредительным сигналом, даже если показатели не достигли критического уровня. Если наблюдается снижение количества тромбоцитов, то во всех случаях необходимо принять следующие меры:

1. Немедленно определить количество тромбоцитов для подтверждения полученных результатов.

2. Отменить терапию гепарином, если этот анализ подтверждает снижение количества тромбоцитов или даже указывает на его усиление и если другой очевидной причины этого не выявлено. Для проведения in vitro теста на агрегацию тромбоцитов и иммунологического исследования образец необходимо поместить в пробирку с цитратным раствором. Однако при таких условиях неотложные меры, которые необходимо принять, не должны основываться на результатах in vitro теста на агрегацию тромбоцитов или иммунологического исследования, поскольку существует лишь несколько специализированных лабораторий, которые могут проводить такие тесты в обычном порядке, а их результаты можно получить, в лучшем случае только через несколько часов. Однако такие исследования необходимы, так как они могут помочь диагностировать это осложнение, поскольку риск возникновения тромбоза при продолжении лечения гепарином в таких случаях очень высок.

3. Проводить профилактику или лечение тромботических осложнений, связанных с ГИТ. Если продолжение антикоагулянтной терапии является очень важным, гепарин следует заменить антитромботическим средством, принадлежащим к другой группе препаратов, например данапароидом натрия или лепирудином, который назначают в лечебных или профилактических дозах индивидуально для каждого пациента. Замену пероральными антикоагулянтами можно проводить только после возвращения количества тромбоцитов к норме, поскольку существует риск обострения тромбоза при применении пероральных антикоагулянтов.

Замена гепарина пероральными антикоагулянтами.

Следует усилить клиническое наблюдение и повысить частоту выполнения лабораторных анализов (протромбиновое время, выраженное как международное нормализованное отношение (МНО)) для контроля за эффективностью пероральных антикоагулянтов.

В связи с существованием промежутка времени для достижения максимального эффекта перорального антикоагулянта, лечение гепарином в постоянной дозе нужно продолжать в течение времени, необходимого для поддержания МНО в пределах желательного терапевтического интервала при определении в двух последовательных анализах.

Мониторинг антифактор-Ха активности. Поскольку большинство клинических исследований, которые продемонстрировали эффективность НМГ, были проведены с применением дозы, рассчитанной в соответствии с массой тела пациента, и без специального мониторинга лабораторных показателей, значение лабораторного контроля для оценки эффективности НМГ не установлено. Однако мониторинг анти-Ха активности может быть полезным для контроля риска возникновения кровотечения в определенных клинических ситуациях, которые часто связаны с риском передозировки.

Эти ситуации преимущественно касаются лечебных показаний к применению НМГ и связаны с дозами, вводимыми пациентам с:

• легкой и умеренной почечной недостаточностью (КК – примерно 30–60 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта). Поскольку НМГ выводится преимущественно с мочой, в отличие от стандартного нефракционированного гепарина, любая почечная недостаточность может стать причиной относительной передозировки. Тяжелая почечная недостаточность является противопоказанием к применению НМГ в лечебных дозах (см. раздел «Противопоказания»);
• чрезмерно большой или чрезмерно низкой массой тела (похудение или даже кахексия, ожирение);
• кровотечением неясной этиологии.

В отличие от этого, мониторинг лабораторных показателей не рекомендован при применении профилактических доз, если НМГ применяются согласно терапевтических рекомендаций (в частности относительно продолжительности лечения) или при проведении гемодиализа.

Для выявления возможной кумуляции гепарина после многократного введения препарата рекомендуется в случае необходимости проводить забор крови для анализа на пике активности (основываясь на имеющихся данных), то есть примерно через 4 часа после проведения третьей инъекции, если лекарственное средство вводится в виде подкожных инъекций 2 раза в сутки.

Вопрос о проведении повторных исследований анти-Ха активности с целью определения уровней гепарина в крови, например, через каждые 2–3 суток, следует решать индивидуально в зависимости от результатов предыдущего исследования. Следует также рассмотреть возможность корректировки дозы НМГ.

Определено, что анти-Ха активность изменяется в зависимости от вида каждого НМГ и каждого режима дозирования.

По информации, основанной на существующих данных, среднее значение (± стандартное отклонение), которое наблюдалось через 4 часа после седьмой инъекции эноксапарина в дозе 100 анти-Ха МЕ/кг/инъекцию два раза в сутки, составляло 1, 20 ± 0,17 анти-Ха МЕ/мл.

Это среднее значение наблюдалось в клинических исследованиях, во время которых изучение анти-Ха активности проводилось хромогенным (амидолитическим) методом.

Контроль АЧТВ.

Некоторые НМГ вызывают умеренное повышение АЧТВ. Поскольку клиническое значение этого теста не установлено, то нет необходимости использовать этот тест для мониторинга лечения.

Спинальная/эпидуральная анестезия у больных, получающих профилактическое лечение НМГ. Никогда нельзя проводить эпидуральную или спинальную анестезию пациентам, которые получают терапию НМГ в лечебных дозах.

Как и в случае применения других антикоагулянтов, при применении НМГ при проведении спинальной/эпидуральной анестезии сообщалось о редких случаях спинальных гематом, которые вызывали длительный или постоянный паралич.

Риск развития спинальной гематомы выше в случае эпидуральной анестезии, которая проводится с применением катетера, чем в случае спинальной анестезии.

Риск возникновения этих редких событий может расти при длительном использовании эпидуральных катетеров в послеоперационный период или у пациентов, в прошлом перенесших хирургические вмешательства на позвоночнике или имеющих деформацию позвоночника (например анкилозирующий спондилоартрит).

Установку или удаление катетера лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект эноксапарина является низким. Однако точное время достижения достаточного низкого антикоагулянтного эффекта у каждого отдельного пациента неизвестен.

Если предоперационное применение НМГ необходимо (пациенты, которые долгое время прикованы к постели, травма) и если польза от местной/региональной спинальной анестезии или люмбальной пункции была тщательно взвешена, пациентам, которые получили перед операцией инъекцию НМГ, можно проводить такую анестезию при условии, что между инъекцией гепарина и спинальной анестезией прошло не менее 12 часов. Однако, поскольку анти-Xa активность может сохраняться и после этого 12-часового интервала времени, все еще может возникнуть нейроаксиальная гематома. У пациентов с КК < 30 мл/мин может быть целесообразно выдерживать по крайней мере 24 часа между инъекцией гепарина и спинальной анестезией.

Рекомендуется проводить тщательный мониторинг неврологического статуса пациента, помня о риске возникновения спинальной гематомы.

Почти у всех больных через 6–8 часов после анестезии или после удаления катетера можно начинать профилактическую терапию НМГ с контролем неврологического состояния.

Следует соблюдать особую осторожность при применении препарата одновременно с другими лекарственными средствами, которые влияют на гемостаз (особенно нестероидными противовоспалительными препаратами, аспирином).

Состояния, сопровождающиеся особым риском.

Контроль за проведением лечения необходимо повысить в следующих случаях:

• печеночная недостаточность;
• наличие в анамнезе желудочно-кишечных язв или других органических поражений, которые могут вызвать кровотечение;
• сосудистое хориоретинальное заболевание;
• послеоперационный период после хирургического вмешательства на головном или спинном мозге;
• люмбальная пункция: следует учитывать риск интраспинального кровотечения и по возможности откладывать ее проведение как можно дольше;
• одновременное применение с лекарственными средствами, которые влияют на гемостаз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Перкутанные процедуры реваскуляризации коронарных артерий.

Для минимизации риска развития кровотечения у пациентов, которым проводится ПКВ с целью лечения нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без зубца Q или острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, следует точно придерживаться рекомендуемых промежутков времени между введением доз эноксапарина. Важное значение имеет достижение гемостаза в месте пункции после проведения ПКВ. В случае применения специальных средств для закрытия сосуда (гемостатических устройств) следует немедленно удалить проводник. В случае ручной компрессии проводник необходимо удалить через 6 часов после последнего подкожного/внутривенного введения эноксапарина. При продолжении лечения с применением эноксапарина следующую инъекцию следует делать не ранее чем через 6-8 часов после удаления проводника. Необходимо наблюдать за местом пункции кожи при ПКВ для выявления любых признаков кровотечения или гематомы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Для доз 2000 анти-Ха МЕ/0,2 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 20 мг;

4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 40 мг

Беременность.

В исследованиях на животных не было обнаружено никаких доказательств тератогенного влияния эноксапарина. В случае отсутствия какого-либо тератогенного воздействия у животных, не ожидается этого эффекта у человека.

Вещества, которые способствуют возникновению пороков развития у человека, оказались тератогенными у животных при хорошо проведенных исследований у двух видов.

Профилактическое лечение в I триместре беременности.

Недостаточно клинических данных для оценки возможных тератогенных или фетотоксических эффектов эноксапарина при его профилактическом применении в I триместре беременности или в качестве лечебной терапии в течение всей беременности.

Поэтому как предостережение эноксапарин нежелательно назначать с профилактической целью в течение первого триместра беременности.

Если планируется проводить эпидуральную анестезию, то профилактическое применение гепарина следует прекратить, если есть такая возможность, как минимум за 12 часов до проведения анестезии.

Профилактическое лечение во II и III триместрах беременности.

Из тех ограниченных данных, которые существуют в настоящее время, относительно клинического применения эноксапарина во II и III триместрах беременности, неизвестно о каких-либо тератогенных или фетотоксических эффектах эноксапарина в профилактических дозах. Однако, чтобы оценить его влияние в этих условиях, следует провести дополнительные исследования.

Таким образом, применение профилактических доз эноксапарина во II и III триместрах следует рассматривать только в случае необходимости.

Если планируется проводить эпидуральную анестезию, то профилактическое применение гепарина следует прекратить, если есть такая возможность, как минимум за 12 часов до проведения анестезии.

Период кормления грудью. Поскольку гастроинтестинальная абсорбция у новорожденных невозможна в принципе, женщинам, которые кормят ребенка грудью, лечение эноксапарином не противопоказано.

Для доз 6000 анти-Ха МЕ 0,6 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 60 мг;

8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 80 мг

Беременность. В исследованиях на животных не было обнаружено никаких доказательств тератогенного влияния эноксапарина, поэтому не ожидается этого эффекта у человека.

Соответствующих клинических данных недостаточно для оценки возможных тератогенных или фетотоксических эффектов эноксапарина при его введении в лечебных дозах в период беременности.

Поэтому в качестве меры предосторожности, эноксапарин в лечебных дозах обычно не следует назначать в период беременности.

Ни в коем случае нельзя проводить спинальную или эпидуральную анестезию у пациентов, получающих терапию НМГ в лечебных дозах.

Кормление грудью. Поскольку гастроинтестинальная абсорбция у новорожденных маловероятна, женщинам кормящим грудью лечение эноксапарином не противопоказано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Прием препарата не влияет на способность управлять автотранспортным средством и работать с другими механизмами. Однако следует быть осторожными, учитывая возможные побочные реакции (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

1 мг (0,01 мл) эноксапарина натрия соответствует приблизительно 100 единицам активности анти-Ха МЕ. Фленокс следует вводить подкожно при профилактическом и лечебном применении, за исключением следующих случаев:

• применение препарата для антикоагуляции в практике гемодиализа;
• лечение пациентов с инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST, которым необходимо внутривенное болюсное введение.

Фленокс не разрешается вводить внутримышечно. Препарат рекомендован к применению только взрослым пациентам.

Техника подкожного введения. Заполненные производителем шприцы готовы к непосредственному использованию. При необходимости доза препарата Фленокс может быть скорректирована в зависимости от массы тела пациента. Для этого в случае необходимости перед проведением инъекции из шприца необходимо удалить лишнее количество препарата. Если же в удалении лишнего количества препарата нет необходимости, то во избежание потери препарата устранять воздушные пузырьки из шприца перед инъекцией не нужно.

Подкожную инъекцию препарата Фленокс лучше выполнять, когда пациент находится в положении лежа. Вводить препарат в подкожно-жировую ткань переднебоковой или заднебоковой поверхности брюшной стенки поочередно в правый и левый бок, используя разные места для каждой инъекции. Иглу нужно ввести на полную длину вертикально в толщину складки кожи, а не под углом к ней, которая образовалась между большим и указательным пальцами. Складку кожи необходимо удерживать на протяжении всего введения инъекции. Нельзя тереть место инъекции после введения.

Техника внутривенного (болюсного) введения/применения препарата Фленокс для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.

Лечение начинают с внутривенной болюсной инъекции, после чего немедленно проводят подкожную инъекцию. Для проведения внутривенного болюса из заполненного производителем градуированного шприца с препаратом Фленокс, который содержит 40 мг (0,4 мл; 4000 анти-Ха MЕ), 60 мг (0,6 мл; 6000 анти-Ха MЕ) или 80 мг (0,8 мл; 8000 анти-Ха MЕ), необходимо удалить лишнее количество препарата, чтобы в шприце осталась доза 30 мг (0,3 мл; 3000 анти-Ха MЕ).

Эту дозу препарата Фленокс вводить в трубку системы для внутривенного введения растворов. Не допускается смешивание или одновременное введение препарата с другими лекарственными средствами. Для устранения остатков других лекарственных средств, и следовательно, для предупреждения их смешивания с препаратом Фленокс перед проведением внутривенной болюсной инъекции препарата Фленокс и после него систему необходимо промыть достаточным количеством 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы. Фленокс можно безопасно вводить в 0,9 % растворе натрия хлорида или в 5 % растворе глюкозы.

В условиях стационара препарат Фленокс можно использовать для:

• получения дозы 1 мг/кг (100 анти-Ха МЕ/кг) для первой подкожной инъекции, которую необходимо провести следом за внутривенной болюсной инъекцией, а также для дальнейших доз 1 мг/кг (100 анти-Ха МЕ/кг), которые необходимо вводить подкожно каждые 12 часов;
• получения дозы 0,3 мг/кг (30 анти-Ха МЕ/кг) для внутривенного болюсного введения больным, которым проводится последующая коронарная ангиопластика. 

В течение всего периода лечения следует регулярно контролировать количество тромбоцитов, поскольку существует риск возникновения гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ).

Профилактика венозной тромбоэмболии при хирургических вмешательствах, которые сопровождаются умеренным и высоким тромбогенным риском.

Как общее правило, эти рекомендации относятся к хирургическим процедурам, которые проводятся под общей анестезией.

В случае спинальной и эпидуральной анестезии следует взвесить пользу от введения эноксапарина перед операцией и теоретически повышенный риск развития спинальной гематомы (см. раздел «Особенности применения»).

• Схема введения. Препарат Фленокс вводить 1 раз в сутки подкожно.
• Доза. Дозу следует определять на основе оценки риска для конкретного пациента, и вида хирургического вмешательства.

Хирургические операции, сопровождающиеся умеренным риском тромбообразования.

Во время операций, которые сопровождаются умеренным риском тромбообразования, и у пациентов, не имеющих высокого риска тромбоэмболии, эффективная профилактика обеспечивается ежедневным введением препарата Фленокс в дозе 20 мг (0,2 мл; 2000 анти-Ха МЕ). Режим дозирования, который был исследован, предусматривает введение первой инъекции за 2 часа до операции.

Хирургические операции, сопровождающиеся высоким риском тромбообразования.

Операции на тазобедренном, коленном суставах.

Доза препарата Фленокс составляет 40 мг (0,4 мл; 4000 анти-Ха) один раз в сутки.

Режим дозирования, который был исследован, предусматривает введение первой инъекции 4000 анти-Xa МЕ (полная доза) за 12 часов перед операцией или первой инъекции 2000 анти-Xa МЕ (половина дозы) за 2 часа перед операцией.

Другие ситуации.

Если существует повышенный риск венозной тромбоэмболии, связанный с видом хирургического вмешательства (особенно при онкологических операциях) и/или с анамнезом пациента (были случаи