Филграстим раствор д/ин 30 млн МЕ (0.3 мг) по 1 мл №1 во флак:

Загальна характеристика

міжнародна непатентована назва: Filgrastim.

Основні властивості

прозора або слабко опалесцююча, безбарвна або злегка забарвлена рідина.

Кількісний та якісний склад

діючі речовини: філграстим – 0.3 мг (30 млн. МО) в 1 мл;

допоміжні речовини: натрію ацетат тригідрат, полісорбат 80, сорбітол, вода для ін'єкцій.

Форма випуску

Розчин для ін'єкцій.

Код АТС. L0ЗА А 02. Філграстим.

Імунологічні та біологічні властивості

Філграстим є високоочищеним негліколізованим поліпептидом, що містить 175 залишків амінокислот.

Продукується генетично модифікованою культурою Escherichia coli BL21(DE3)/pES3-7, що містить ген гранулоцитарного колонієстимулюючого фактору (Г-КСФ) людини. Людський Г-КСФ регулює утворення функціонально активних нейтрофільних гранулоцитів та їх надходження в кров з кісткового мозку.

Філграстим, що містить рекомбінантний Г-КСФ, помітно збільшує кількість нейтрофільних гранулоцитів у периферичній крові вже протягом перших 24 годин після введення і одночасно викликає деяке збільшення кількості моноцитів.

Збільшення числа нейтрофільних гранулоцитів. їх функціональні особливості залежать від дози.

Застосування Філграстиму значно знижує частоту і тривалість нейтропенії у хворих після хіміотерапії цитостатиками, мієлоаблативної терапії з наступною пересадкою кісткового мозку.

Хворі, що одержували препарат, рідше мають потребу в госпіталізації, перебувають менше часу в стаціонарі, потребують більш низьких доз антибіотиків у порівнянні з хворими, що одержували тільки цитотоксичну терапію.

Застосування Філграстиму (як первинне, так і після хіміотерапії), активує клітини попередники периферичної крові (КППК).

У дітей і дорослих з важкою хронічною нейтропенією (важкою вродженою, періодичною і злоякісною нейтропенією) препарат стабільно збільшує число нейтрофільннх гранулоцитів периферичної крові і знижує частоту інфекційних ускладнень.

Після закінчення лікування препаратом кількість нейтрофільних гранулоцитів у периферичній крові знижується на 50 % протягом 1-2 днів і повертається до нормального рівня протягом 1 - 7 днів.

Фармакокінетика

Після підшкірного введення препарату в дозах, що рекомендуються, його концентрація в сироватці крові перевищує 10 нг/мл протягом 8-16 годин; об'єм розподілу в крові складає близько 150 мл/кг. Середнє значення періоду напіввиведення філграстиму із сироватки крові складає близько 3.5 години, а швидкість кліренсу складає біля 0.6 мл/хв./кг. Безперервна інфузія протягом 28 днів хворим, що видужують після аутологічної пересадки кісткового мозку, не супроводжувалася ознаками кумуляції і збільшення періоду напіввиведення препарату.

Показання для застосування

• Для скорочення тривалості і зниження частоти виникнення нейтропенії, в тому числі що супроводжується фебрильною реакцією у хворих, що одержують хіміотерапію цитотоксичними засобами, при немієлоїдних злоякісних захворюваннях.
• Для скорочення тривалості нейтропенії і її клінічних наслідків у хворих, що одержували мієлоаблативну терапію з наступною трансплантацією кісткового мозку.
• Для мобілізації аутологічних клітин-попередників периферичної крові (КППК), у тому числі, після мієлосупресивної терапії, для прискорення відновлення гемопоезу шляхом введення цих клітин після мієлосупресії або мієлоаблації.
• При тривалій терапії, що спрямована на збільшення кількості нейтрофільних гранулоцитів, для зниження частоти і для скорочення тривалості інфекційних ускладнень у дітей і дорослих з важкою вродженою, періодичною або злоякісною нейтропенією (абсолютне число нейтрофільних гранулоцитів <500 у 1 мм³) та з важкими або рецидивуючими інфекціями в анамнезі.

Спосіб застосування та дози

При проведенні цитотоксичної хіміотерапії за стандартними схемами препарат призначають по 0.5 млн. МО (5 мкг) на 1 кг маси тіла 1 раз на добу підшкірно або шляхом внутрішньовенного введення.

При мієлоаблативній терапії з наступною трансплантацією кісткового мозку початкову дозу 1 млн. МО (10 мкг) на 1 кг маси тіла на добу вводять внутрішньовенно крапельно протягом 30 хв, або шляхом безупинної внутрішньовенної інфузії протягом 24 годин, або підшкірно. Перед внутрішньовенним введенням препарат розчиняють у 20 мл 5 % розчину глюкози; першу дозу вводять не раніше, ніж через 24 години після проведення цитотоксичної терапії або пересадки кісткового мозку.

Філграстнм вводять щодня доти, поки число нейтрофільних гранулоцитів не досягне очікуваних мінімальних, а потім і нормальних значень. Тривалість лікування може становити до 14 днів у залежності від типу доз і схеми цитотоксичної хіміотерапії.

На фоні проведеної цитотоксичної хіміотерапії набуте збільшення числа нейтрофільних гранулоцитів спостерігається звичайно через 1-2 дні після початку лікування Філграсткмом. Однак для одержання стабільного терапевтичного ефекту необхідно продовжувати терапію доти, поки кількість нейтрофільних гранулоцитів не досягне очікуваного мінімуму, а згодом і нормальних значень. Не рекомендується відміняти препарат до досягнення необхідного мінімального значення кількості нейтрофільних гранулоцитів.

Після того, як пройде момент максимального зменшення кількості нейтрофільних гранулоцитів, добову дозу слід відкоригувати з урахуванням динаміки їхньої кількості: якщо число нейтрофільних гранулоцитів перевищує 1000 у 1 мм³ протягом 3 днів підряд, дозу препарату знижують до 0.5 млн. МО (5 мкг)/кг на добу; потім, якщо абсолютне число нейтрофільних гранулоцитів перевищує 1000 у 1 мм³ також протягом 3 днів, препарат відміняють. Якщо у процесі лікування абсолютне число нейтрофільних гранулоцитів знижується <1000 у 1 мм³ дозу препарату потрібно підвищити знову, відповідно до приведеної схеми.

При важкій вродженій нейтропенії Філграстим вводять у початковій дозі 1.2 млн. МО (12 мкг)/кг на добу п/ш або розподіляють добову дозу на декілька введень.

При важкій хронічній або періодичній нейтропенії – по 0.5 млн. МО (5 мкг)/кг на добу п/ш одноразово, або розподіляючи на декілька введень.

Хворим з важкою хронічною нейтропенією Філграстим слід вводити щодня п/ш доти, поки число нейтрофільних гранулоцитів не буде стабільно перевищувати 1500 у 1 мм³. Після досягнення терапевтичного ефекту визначають ефективну мінімальну підтримуючу дозу. Для підтримки необхідного числа нейтрофільних гранулоцитів потрібно тривале щоденне введення препарату. Через 1-2 тижні лікування початкову дозу можна подвоїти або наполовину знизити в залежності від реакції хворого на терапію. В подальшому кожні 1-2 тижні можна проводити індивідуальну корекцію дози для підтримки середнього числа нейтрофільних гранулоцитів у діапазоні 1500-10000 в 1 мм³. Для хворих з важкими інфекціями можна застосовувати схему з більш швидким підвищенням дози. Розведені розчини препарату після приготування потрібно зберігати в холодильнику при температурі 2-8 °С не більше, ніж 24 години.

Побічна дія. У хворих, які одержують цитотоксичну хіміотерапію, лікування Філграстимом часто супроводжується болем у кістках і м'язах, як правило слабко або помірно вираженим, іноді інтенсивним. У більшості випадків біль усувається прийомом анальгетиків. Рідше побічні ефекти проявляються розладом сечовипускання (головним чином, слабкою чи помірною дизурією). Існують окремі повідомлення про зниження AT, яке не потребує лікування.

Часто може спостерігатися зворотнє, дозозалежне. зазвичай слабко або помірно виражене, підвищення концентрації ЛДГ, ЛФ, рівня сечової кислоти і г-глутамілтрансферази в крові. Іноді у хворих, що одержували високодозову хіміотерапію з наступною аутологічною пересадкою кісткового мозку, відмічаються судинні порушення (наприклад, веноокклюзивна хвороба і порушення водно-електролітного обміну). Не встановлений причинний зв'язок їх виникнення з застосуванням Філграстим у. Описані рідкі випадки розвитку реакцій алергійного типу, причому біля половини з них були зв'язані з уведенням першої дози. Ці випадки частіше спостерігалися після в/в застосування препарату. Іноді поновлення лікування супроводжувалося рецидивом симптомів алергії.

У пацієнтів з важкою формою хронічної нейтропенії описані побічні реакції, що виникають внаслідок застосування Філграстиму, причому в деяких з них частота цих реакцій згодом знижувалася.

Найбільш частими побічними реакціями є біль у кістках і генералізований кістково-м'язовий біль; інші побічні явища включають збільшення розмірів селезінки, що у невеликого числа хворих може прогресувати, а також тромбоцитопенію; описані випадки виникнення головного болю і діареї незабаром після початку лікування Філграстимом. Є повідомлення

про анемію і носові кровотечі, що розвиваються тільки при тривалому застосуванні препарату.

Спостерігалося минуще і клінічно безсимптомне підвищення концентрації в сироватці крові сечової кислоти, ЛДГ і ЛФ, а також помірно-зворотнє зниження рівня глюкози в крові після їжі.

У хворих з важкою формою хронічної нейтропенії побічні ефекти, можливо, обумовлені застосуванням Філграстиму, відзначалися звичайно менш, ніж у 2 % пацієнтів, і проявлялися реакціями в місці ін'єкції, збільшенням розмірів печінки, болем у суглобах, випадінням волосся, остеопорозом і шкірною висипкою.

При тривалій терапії в 2 % пацієнтів з важкою хронічною нейтроггенією спостерігався васкуліт шкіри, у дуже рідких випадках - протеїнурія і гематурія.

Протипоказання

Підвищена чутливість до препарату. Важка вроджена нейтропенія (синдром Костмана) з цитогенетичними порушеннями.

Особливі вказівки. Г-КСФ сприяє росту мієлоїдних клітин in vitro. Аналогічний ефект in vitro може спостерігатися і у деяких немієлоїдних клітинах. Безпека й ефективність застосування філграстиму у хворих з мієлодисп лазією, гострим і хронічним мієлолейкозом не встановлені. Через можливість потенціювання пухлинного росту застосовувати філграстим при злоякісних захворюваннях мієлоїдного характеру слід з обережністю. При будь-якому мієлопролїферативному захворюванні застосовувати філграстим слід з обережністю з огляду на можливий ризик розвитку лейкозу. Під час лікування філграстимом необхідно регулярно контролювати кількість лейкоцитів; якщо вона перевищить 5000 у 1 мм³ препарат слід негайно відмінити. Якщо препарат застосовують для мобілізації КППК, його відмінюють у тому випадку, коли число лейкоцитів перевищить 10000 у 1 мм³

Особливої обережності слід дотримуватись при лікуванні хворих, що одержують високодозову хіміотерапію. Монотерапія філграстимом не запобігає тромбоцитопенії і анемії, спричиненій мієлосупресивною хіміотерапією, однак дозволяє застосовувати хіміопрепарати в більш високих дозах (у відповідності зі схемами) унаслідок чого хворий піддається високому ризику розвитку тромбоцитопенії і анемії. Рекомендується регулярно визначати кількість тромбоцитів і показник гематокриту. Особливу обережність слід проявити при застосуванні однокомпонентних або комбінованих хіміотерапевтичних схем, що здатні викликати тромбоцитопенію.

Застосування КППК, мобілізованих за допомогою препаратів філграстиму, зменшує вираженість і тривалість тромбоцитопенії після мієлосупресивної або мієлоаблативної хіміотерапії.

Особливу увагу слід приділяти діагностиці важких форм хронічної нейтропенії. Необхідно диференціювати їх від таких гематологічних захворювань як гіпопластична анемія, мієлодисплазія і мієлолейкоз. Перед лікуванням показане проведення розгорнутого аналізу крові з підрахунком лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів, а також дослідження морфологічного складу кісткового мозку і каріотипу.

У хворих з важкою формою вродженої нейтропенії (синдромом Костмана), що одержували філграстим, у деяких випадках спостерігався розвиток мієлодиспластичного синдрому і лейкозу, однак їхній зв'язок з лікуванням філграстимом не встановлений. Якщо у хворих із синдромом Костмана виявляються цитогенетичні порушення, слід ретельно зіставити ризик і користь від продовження терапії філграстимом; при виявленні мієлодиспластичного синдрому або лейкозу препарат слід відмінити. У даний час не встановлено, чи призводить до розвитку лейкозу тривале лікування філграстимом хворих із синдромом Костмана, тому пацієнтам з цією патологією рекомендується регулярно (приблизно кожні 12 місяців) проводити морфологічне і цитогенетичне дослідження кісткового мозку. Необхідно ретельно контролювати кількість тромбоцитів у периферичній крові, особливо протягом перших декількох тижнів лікуванням філграстимом. Якщо у хворого виявлена тромбоцитопенія (число тромбоцитів стабільно нижче 100000 у 1 мм³), слід розглянути питання про тимчасову відміну препарату або зниження дози.

Спостерігаються також і інші зміни складу крові, що вимагають постійного контролю, у тому числі анемія і виникаюче збільшення числа незрілих мієлоїдних клітин. Слід виключити таку причину виникаючої нейтропенії, як вірусні інфекції.

Збільшення розмірів селезінки є прямим наслідком лікування філграстимом, тому необхідно регулярно проводити пальпацію живота для визначення розмірів селезінки. При зниженні дози препарату збільшення розмірів селезінки сповільнювалося і не прогресувало. У невеликої кількості хворих виявляли гематурію і протеінурію. Для контролю за ними слід регулярно проводити лабораторні дослідження сечі.

Безпека й ефективність застосування препарату у немовлят і хворих з аутоімунною нейтропенією не встановлені.

У хворих, яким, у минулому проводили активну мієлосупресивну терапію, може не відбуватися достатня активація КППК до рекомендованого мінімального рівня (2x10⁶ СD34- позитивних клітин/кг) або прискорення нормалізації числа тромбоцитів.

Деякі цитостатики виявляють-особливу токсичність по відношенню до КГІПК і можуть негативно впливати на їх мобілізацію. Такі засоби, як мелфалан, кармустин (ВСNU) і карбоплатин, якщо їх призначали протягом: тривалого часу до спроби мобілізації КППК, можуть знижувати його ефективність. Однак, застосування мелфалана, карбоштатина чи кармустина в поєднанні з філграстимом виявилося ефективним при активації КППК.

Якщо планується трансплантація КППК, рекомендується проведення мобілізації стовбурних клітин на початку курсу лікування. Особливу увагу слід звернути на число клітин- попередиників, активованих у таких хворих до застосування високодозової хіміотерапії. Якщо результати мобілізації відповідно до вищенаведених критеріїв недостатні, слід розглянути альтернативні методи лікування, які не потребують використання клітин-попередників. Оцінюючи число клітин-попередників, мобілізованих у хворих за допомогою філграстиму, слід приділити особливу увагу методу кількісного визначення. Результати проточного цитометричного дослідження числа СD34-позитивних клітин розрізняють у залежності від використовуваної методики, і потрібно з обережністю відноситься до рекомендацій, базованих на дослідженнях, проведених у різних лабораторіях.

Хворим з остеопорозом і супутньою патологією кісток, що одержують безупинне лікування філграстимом протягом 6 місяців і більше, показане проведення контролю за щільністю кісткової речовини.

Філграстим збільшує число нейтрофільних гранулоцитів шляхом впливу, насамперед, на їх клітини-попередники. Тому у хворих зі зниженим вмістом клітин-попередників (наприклад, тих, що отримали інтенсивну променеву чи хіміотерапію) ступінь підвищення числа нейтрофільних гранулоцитів може бути нижчою.

Застосування при вагітності і годуванні груддю. Безпека застосування Філграстиму в період вагітності не встановлена. Невідомо, чи проникає Філграстим у грудне молоко, тому застосовувати його в період годування груддю не рекомендується.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Не встановлена безпека й ефективність введення Філграстиму в один день з мієлосупресивними цитотоксичними хіміопрепаратами. Через чута и вість мієлоїдних клітин, які швидко діляться, до мієдосупресивної цитотоксичної хіміотерапії, призначати Філграстим в інтервалі 24 годин до і після введення цих препаратів не рекомендується .

Несумісність. Не вивчалась.

Передозування

Симптоми передозування Філграстиму невідомі.

Вплив на здатність керування автотранспортом. Не досліджувався.

Умови зберігання

У захищеному від світла місці, при температурі від 2 °С до 8 °С. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Термін придатності

2 роки.

Умови відпуску

За рецептом.

Пакування. У флаконі по 1,0 мл (30 млн. МО) (0.3 мг) або по 1.6 мл (48 млн. МО) (0.48 мг) препарату. По 1 флакону в картонній пачці.

Виробник

ПрАТ «БІОФАРМА».

Адреса

Україна, 03680, м. Київ, вул. М. Амосова,9.