Доксорубицин-Ленс лиофилизат д/приг р-ра д/введ в/сосуд и в/пузыр по 50 мг №1 во флак:

Загальна характеристика

міжнародна назва: doxorubicinum;

Основні фізико-хімічні властивості

пориста маса червоного кольору; гігроскопічний;

Склад

1 флакон містить доксорубіцину гідрохлориду 50 мг.

 допоміжні речовини: маніт.

Форма випуску

Ліофілізат для приготування розчину для внутрішньосудинного та внутрішньоміхурового введення.

Фармакотерапевтична група

Антрацикліни та родинні сполуки. Код АТС L01DB01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Фармакологічна дія доксорубіцину схожа з дією антрациклінових антибіотиків. Точний механізм протипухлинної дії доксорубіцину залишається невизначеним. Експериментальні дані свідчать по те, що доксорубіцин утворює комплекс з ДНК шляхом інтеркаляції між парами азотистих основ, що веде до пригнічення синтезу ДНК та РНК. Доксорубіцин піддається ферментативному перетворенню, в результаті чого в клітині вивільняються вільні радикали. Це може викликати розриви ланцюга ДНК, що перешкоджає мітозу. Антрацикліни також мають властивість хелатоутворення з різними металами, такими як мідь, цинк та залізо. Доксорубіцин пригнічує синтез білків. Він активний в період всього клітинного циклу, включаючи інтерфазу.

Фармакокінетика. Після внутрішньовенного введення доксорубіцин швидко розподіляється в плазмі та тканинах. Вже через 30 секунд препарат виявляється в печінці, легенях, серці та нирках. Він не проникає через гематоенцефалічний бар’єр. Концентрації доксорубіцину та його метаболітів у плазмі знижуються. В першу чергу він метаболізується, ймовірно, в печінці. Початковий період напіввиведення доксорубіцину складає 10 хвилин, за цим наступає другий період напіввиведення, який триває 1-3 години. Кінцевий період напіввиведення триває 30-40 годин і охоплює більше 70% препарату. Приблизно 40-50% доксорубіцину та його активних метаболітів виділяється з жовчю, і 5-10% - з сечею. Більша частина препарату, що екскретується протягом перших 24-48 годин після введення, виявляється у формі доксорубіцину або доксорубіцинолу, в той час як вже через 48 годин у сечі виявляються, головним чином, сульфати та глюкуроніди.

Показання для застосування

Рак молочної залози, рак легені (дрібноклітинний), мезотеліома, рак стравоходу, рак шлунку, первинний гепатоцелюлярний рак, рак підшлункової залози, інсулінома, карциноїд, рак щитовидної залози, злоякісна тимома, рак яєчників, герміногенні пухлини яєчка, трофобластичні пухлини, рак передміхурової залози, рак сечового міхура, рак шийки матки, саркома матки, саркома Юїнга, рабдоміосаркома, нейробластома, пухлина Вільмса, остеогенна саркома, саркома м’яких тканин, гострий лімфобластний лейкоз, гострий мієлобластний лейкоз, хронічний лімфолейкоз і неходжкінські лімфоми, множинна мієлома.

Спосіб застосування та дози

Доксорубіцин може застосовуватися як монотерапія, так і в комбінації з іншими цитостатиками в різних дозах залежно від схеми терапії. Внутрішньовенне введення.

• В монотерапії рекомендована доза на цикл складає 60-75 мг/м² поверхні тіла кожні три тижні. Зазвичай препарат вводиться одноразово протягом циклу; однак, циклову дозу можна розділити на кілька введень (наприклад, вводити протягом трьох днів підряд, або в перший і в восьмий день циклу). Цикли повторюються кожні 3-4 тижні.
• Для зменшення токсичної дії доксорубіцину, особливо кардіотоксичності, застосовується щотижневий режим введення препарату по 10-20 мг/м².
• В комбінації з іншими протипухлинними препаратами доксорубіцин призначається в цикловій дозі 25-50 мг/м² кожні 3-4 тижні.

Порушення функції печінки. У пацієнтів з гіпербілірубінемією доза доксорубіцину повинна бути зменшена у відповідності з концентрацією загального білірубіну:

• на 50% при концентрації білірубіну в сироватці крові 12-30 мг/л;
• на 75% при концентрації білірубіну в сироватці крові вище 30мг/л.

Інші спеціальні групи пацієнтів. Рекомендовано призначення знижених доз або збільшення інтервалів між циклами введення у пацієнтів, які раніше отримували масивну протипухлинну терапію, у дітей, у пацієнтів літнього віку, у пацієнтів з ожирінням (якщо маса тіла складає більше 130% від ідеальної, відмічається зниження системного кліренсу доксорубіцину), а також у пацієнтів з пухлинною інфільтрацією кісткового мозку.

Внутрішньовенне введення доксорубіцину слід проводити з обережністю. Для зменшення ризику розвитку тромбозів і екстравазації рекомендується вводити доксорубіцин через трубку системи для внутрішньовенного введення, під час інфузії 0,9% розчину хлориду натрія або 5% розчину декстрози, протягом 3-5 хвилин.

Сумарна доза доксорубіцину не повинна перевищувати 550 мг/м². У хворих, що піддалися променевій терапії в області грудної клітки або які лікувалися іншими кардіотоксичними препаратами, загальна доза повинна бути не вище 400 мг/м².

Побічна дія

Пригнічення кістковомозкового кровотворення. Пригнічення препаратом кровотворної функції кісткового мозку виражається у зниженні числа тромбоцитів і лейкоцитів. Пік лейкопенії досягається через 10-15 днів після введення препарату, картина крові відновлюється на 21 день після введення дози.

Кардіотоксичність Кардіотоксичність доксорубіцину може проявлятися у вигляді:

Гострих ефектів: доксорубіцин може викликати гострі передсердні та шлуночкові аритмії. Аритмія спостерігається, головним чином, при введенні препарату і протягом перших годин після введення.

Підгострих ефектів: спостерігаються протягом кількох днів або тижнів після введення і є виключними. Проявляються у формі токсичного міокардиту або синдрому перікардиту-міокардиту (тахікардія, серцева недостатність і перикардит).

Хронічних ефектів: спостерігаються протягом тижнів або місяців після введення і складаються з кумулятивного, залежного від дози пошкодження клітин міокарду, кульмінацією якого може стати серцева недостатність. Хронічна токсичність виражається у формі кардіоміопатії, яка може призвести до летальної серцевої недостатності. Розвиток кардіоміопатії пов’язаний з кумулятивною дозою доксорубіцину і з його загальною дозою, що перевищує 550 мг/м²; частота виникнення серцевої недостатності досягає 10%.

Вважаться, що діти є більш чутливими до кардіотоксичної дії препарату.

З боку травної системи: анорексія, нудота, блювання, стоматит або езофагіт (у тяжких випадках можуть утворюватись виразки слизових оболонок шлунково-кишкового тракту), гіперпігментація слизової ротової порожнини, болі в животі, кровотеча з шлунково-кишкового тракту, діарея, коліт. Підвищення концентрації загального білірубіну і активності „печінкових” трансаміназ в сироватці крові.

Прояви з боку сечовидільної системи: фарбування сечі в червоний колір протягом 1-2 днів після введення доксорубіцину.

Прояви з боку органів почуттів: кон’юнктивіт, кератит, сльозотеча.

Прояви з боку репродуктивної системи: аменорея (після закінчення терапії відбувається відновлення овуляції, але може наступити передчасна менопауза); олігоспермія, азооспермія (у ряді випадків кількість сперматозоїдів відновлюється до нормального рівня, це може відбутися через кілька років після закінчення терапії).

Прояви з боку шкіри і шкірних придатків: у більшості випадків розвивається оборотня повна алопеція. Відновлення росту волосся зазвичай починається через 2-3 місяці після припинення введення препарату. Також можуть виникати гіперпігментація шкіри і нігтів, фоточутливість, кропив'янка, висипання, свербіж. У деяких хворих, яким раніше проводилась променева терапія, після введення доксорубіцину (через 4-7 днів) відмічалися гіперчутливість подразненої шкіри, поява еритеми з утворенням пухирів, набряк, сильний біль, вологий епідерміт в місцях, що відповідають полям опромінення.

Алергічні реакції: шкірні висипання, дерматит, кропив’янка, гіперемія шкіри долонь і ступнів, бронхоспазм, анафілаксія (зрідка).

Місцеві реакції: нерідко виявляється еритематозна покресленість по ходу вени, в яку проводилась інфузія, потім може виникнути місцевий флебіт або тромбофлебіт. Також може розвитися флебосклероз, особливо, якщо доксорубіцин вводиться повторно в невелику вену. У випадку потрапляння препарату до оточуючих тканин можуть виникати місцева болючість, важке запалення підшкірної клітковини і некроз тканин.

При внутрішньоартеріальному введенні: на додаток до системної токсичності можуть спостерігатися виразки шлунку і дванадцятипалої кишки (вірогідно за рахунок рефлюкса препаратів в шлункову артерію); звуження жовчних протоків внаслідок викликаного препаратом склерозуючого холангіту.

При внутрішньоміхурному введенні: цистит, забарвлення сечі в червоний колір.

Інші: нездужання, астенія, гарячка, озноб, припливи жару до обличчя, гіперурикемія або нефропатія, пов’язана з підвищеним утворенням сечової кислоти, розвиток гострого лімфоцитарного або мієлоцитарного лейкозу.

Протипоказання

• Підвищена чутливість до доксорубіцину або інших компонентів препарату, а також до інших антрациклінів і антрацендіомів.
• Вагітність і період годування груддю.
• ;Внутрішньовенне введення протипоказане при: вираженій мієлосупресії, вираженій печінковій недостатності, тяжкій серцевій недостатності і аритміях, нещодавно перенесеному інфаркті міокарда, попередній терапії іншими антрациклінами або антрацендіонами в граничних сумарних дозах, вітряній віспі, оперізуючому герпесі.

З обережністю – виразкова хвороба шлунку і дванадцятипалої кишки, гіпербілірубінемія, якщо раніше проводилася терапія або хіміотерапія, уратний нефролітіаз (у т.ч. в анамнезі), захворювання серця (кардіотоксична дія може відмічатися при більш низьких сумарних дозах), печінкова недостатність, інфільтрація кісткового мозку пухлинними клітинами.

Передозування

Гостре передозування доксорубіцину може призвести до тяжкої мієлосупресії (переважно до лейкопенії і тромбоцитопенії), до токсичних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту, викликати гострі ураження серця. Хворих з явним пригніченням функції кісткового мозку госпіталізують, проводять антибіотикотерапію та переливання гранулоцитарної маси, а також симптоматичне лікування запалення слизових оболонок.

Особливості застосування

Лікування доксорубіцином повинно проводитися під наглядом лікарів, які мають досвід застосування протипухлинних препаратів.

• Для зниження ризику токсичного враження серця рекомендується до початку, під час терапії доксорубіцином проводити регулярний контроль його функції, включаючи оцінку фракції викиду лівого шлуночка за даними ехокардіографії або багатоканальну радіоізотопну ангіографію, а також ЕКГ-контроль. Ранній клінічний діагноз серцевої недостатності, обумовленої застосуванням препарату, дуже важливий для успішного лікування. При виявленні ознак хронічної кардіотоксичності лікування доксорубіцином негайно припиняють.
• Вірогідність розвитку порушення функції міокарда складає приблизно 1-2% при сумарній дозі, яка дорівнює 300 мг/м²; вірогідність цього повільно збільшується при загальній сумарній дозі в 450-550 мг/м². Потім ризик застійної серцевої недостатності різко збільшується, тому рекомендується не перевищувати загальну сумарну дозу в 550 мг/м². Якщо у пацієнта є будь-який додатковий ризик виникнення кардіотоксичності (наприклад, вказівки в анамнезі на захворювання серця, терапія антрациклінами або антрацендіонами, яка проводилась раніше, променева терапія серця, яка проводилася раніше, одночасне застосування інших потенційно кардіотоксичних препаратів, таких як циклофосфамід і 5-фторурацил), то токсична дія може проявлятися і при більш низьких кумулятивних дозах, і контроль функції серця повинен бути особливо суворим. Викликана доксорубіцином кардіотоксичність розвивається переважно в ході курсу терапії або протягом двох місяців після його закінчення, проте, можуть виникати відстрочені ефекти (через кілька місяців або навіть років після закінчення терапії).
• В процесі лікування доксорубіцином необхідно проводити оцінку гематологічних показників до і під час кожного циклу терапії включно, визначення кількості лейкоцитів, тромбоцитів, гемоглобіну, формених елементів крові і печінкових функціональних тестів.
• При появі перших ознак екстравазації доксорубіцину (болючість у місці ін’єкції) інфузію слід негайно припинити, а потім відновити інфузію в іншу вену до введення повної дози. Місцево провести заходи по усуненню наслідків екстравазації. Доцільно використовувати пакети із льодом.
• По можливості слід уникати введення у вени над суглобами або у вени кінцівок з порушеним венозним або лімфатичним дренуванням.
• При застосуванням доксорубіцину внаслідок швидкого лізису пухлинних клітин може спостерігатися гіперурикемія, в зв’язку з чим пацієнтам під час терапії рекомендується визначати концентрації сечової кислоти, калію, кальцію і креатиніну. Такі заходи, як підвищена гідратація, лужність сечі і профілактичне визначення алопуринолу для запобігання гіперурикемії дозволяють звести до мінімуму ризик ускладнень, пов’язаних з синдромом лізису пухлини. При лікуванні гіперурикемії і подагри може виникнути необхідність коригування доз протиподагричних засобів в результаті підвищення концентрації сечової кислоти на фоні лікування препаратом.
• Хворих з розвиненою нейтропенією/лейкопенією слід ретельно спостерігати для виявлення ознак виникнення інфекції.
• Необхідна відмова від імунізації, якщо вона не схвалена лікарем у інтервалі від 3 місяців до 1 року після прийому препарату; іншим членам родини хворого, які мешкають з ним, необхідно відмовитися від імунізації пероральною вакциною проти поліомієліту; уникати контактів з людьми, які отримували вакцину проти поліомієліту, або носити захисну маску, яка закриває ніс і рот.
• Чоловікам і жінкам дітородного віку під час лікування доксорубіцином і, як мінімум, протягом 3 місяців після необхідно застосовувати надійні методи контрацепції.
• При роботі з доксорубіцином необхідно дотримуватися правил поведінки з цитотоксичними речовинами. Забруднену препаратом поверхню рекомендується обробити розбавленим розчином гіпохлориту натрію (що містить 1% хлору). При потраплянні препарату на шкіру – негайно провести рясне промивання шкіри водою з милом або розчином натрію гідрокарбонату; при потраплянні в очі – відтягнути повіки і проводити промивання ока (очей) великою кількістю води протягом не менше 15 хвилин.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Доксорубіцин може посилювати токсичність інших протипухлинних засобів, особливо мієлотоксичність і токсичну дію на шлунково-кишковий тракт. При одночасному використанні доксорубіцину і інших цитотоксичних препаратів, які мають потенційну кардіотоксичність (наприклад, 5-фторурацил і/або циклофосфамід) необхідне проведення ретельного контролю функції серця протягом усього курсу терапії. На фоні доксорубіцину можливе посилення явищ геморагічного циститу, який викликається циклофосфамідом і посилення гепатотоксичності 6-меркаптопурину.

Стрептозотоцин збільшує період напіввиведення доксорубіцину.

Доксорубіцин посилює викликану опроміненням токсичну дію на міокард, слизові оболонки, шкіру і печінку. Урикозуричні протиподагричні препарати збільшують ризик розвитку нефропатії. Гепатотоксичні препарати, погіршуючи функцію печінки, можуть призвести до підвищення токсичності доксорубіцину. Доксорубіцин не можна змішувати з іншими препаратами. Не слід допускати контакту з лужними розчинами, оскільки це може призвести до гідролізу доксорубіцину. Фармацевтично несумісний з гепарином, дексаметазоном, гідрокортизоном, натрію сукцинатом, амінофіліном, цефалотином, 5-фторурацилом та іншими протипухлинними препаратами.При одночасному прийомі з живими вірусними вакцинами можлива інтенсифікація процесу реплікації вакцинного вірусу, посилення його побічних/несприятливих ефектів і/або зниження вироблення антитіл в організмі хворого у відповідь на введення вакцини.

Умови та термін зберігання

Зберігати в сухому, захищеному від світла та недоступному для дітей, місці при температурі не вище 5 ⁰С.

Термін придатності - 2 роки .

Не застосовувати по закінченні терміну придатності, вказаному на упаковці.

Умови відпуску

За рецептом.

Упаковка

Скляні флакони ємністю 50 мл, герметично закупорені гумовими пробками та покриті алюмінієвим ковпачком. Поміщають по 1 флакону в пачку з картону.

Виробник

ТОВ „ЛЕНС-Фарм”, Російська Федерація.

Адреса

143000, Московська область, м. Одинцово, Можайське шосе, б. 71.

Тел. (495) 284-1280.