Доцетера концентрат д/приг р-ра д/инф 40 мг/мл (20 мг) по 0.5 мл №1 во флак с р-лем:

Склад

діюча речовина: доцетаксел;

1 мл концентрованого розчину містить 40 мг доцетакселу;

допоміжні речовини: полісорбат 80;

розчинник – розчин етанолу 13 %.

Лікарська фора. Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група

Протипухлинні препарати природного походження.

Код ATC L01C D02.

Показання

Рак молочної залози

ДОЦЕТЕРА (доцетаксел) у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом призначений для ад’ювантної терапії хворих з операбельним вузловим раком молочної залози.

ДОЦЕТЕРА (доцетаксел) у комбінації з доксорубіцином призначається для лікування хворих з місцево прогресуючим або метастазуючим раком молочної залози, яким раніше не проводилась цитотоксична терапія з цього приводу.

ДОЦЕТЕРА (доцетаксел) як монотерапія призначається для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної цитотоксичної терапії, протягом якої використовувались антрациклін або алкілюючий препарат.

ДОЦЕТЕРА (доцетаксел) у комбінації з транстузумабом призначається для лікування хворих з метастатичним раком молочної залози з підвищеною експресією HER-2 пухлинними клітинами, яким раніше не проводилася хіміотерапія з приводу метастазів.

ДОЦЕТЕРА (доцетаксел) у комбінації з капецитабіном призначається для лікування хворих з місцево прогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної терапії, яка включала антрациклін.

Недрібноклітинний рак легенів

ДОЦЕТЕРА (доцетаксел) призначається для лікування хворих з місцево прогресуючим або метастатичним не дрібноклітинним раком легенів після неефективної хіміотерапії.

ДОЦЕТЕРА (доцетаксел) у комбінації з цисплатином призначається для лікування хворих з неоперабельним, місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів, якщо попередня хіміотерапія з приводу цього стану не проводилася.

Карцинома яєчників 

ДОЦЕТЕРА (доцетаксел) призначається для лікування хворих з метастатичною карциномою яєчників після неефективного лікування препаратами першої лінії або іншої хіміотерапії.

Протипоказання

Доцетера протипоказана хворим, у яких в анамнезі є тяжкі реакції гіперчутливості на введення доцетакселу або полісорбату 80; хворим з показником кількості нейтрофілів менше 1500/мм³; вагітним і жінкам, які годують груддю; хворим з вираженим порушенням функції печінки. Протипоказання для інших лікарських засобів слід брати до уваги при комбінації з Доцетера.

Спосіб застосування та дози

. Застосування доцетакселу має обмежуватись відділеннями, які спеціалізуються на цитотоксичній хіміотерапії. Доцетаксел повинен призначатися виключно під наглядом терапевта, компетентного у застосуванні протиракової терапії.

Монотерапія.

Рак молочної залози: Доцетера застосовується у дозі 100 мг/м² шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 год з інтервалом 3 тижні.

Недрібноклітинний рак легенів: Доцетера застосовується у дозі 75 мг/м² шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 год кожні 3 тижні.

Метастатична карцинома яєчників: рекомендована доза Доцетера становить 100 мг/м² шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 год з інтервалом 3 тижні.

Комбінована терапія. 

Рак молочної залози: 1) При комбінації з доксорубіцином (у дозі 50 мг/м²). Доцетера застосовується у дозі 75 мг/м² шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 год з інтервалом 3 тижні як терапія першого ряду.

2) Доцетера застосовується у дозі 75 мг/м² шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю

1 год з інтервалом 3 тижні при комбінації з капецитабіном у дозі 1250 мг/м² двічі на добу (протягом 30 хв після їди) протягом 2 тижнів, з подальшою однотижневою перервою. Для визначення дози капецитабіну відповідно до площі поверхні тіла зверніться до інструкції для медичного застосування капецитабіну.

3) При ад’ювантному лікуванні операбельного раку молочної залози з позитивними вузлами рекомендована доза Доцетера становить 75 мг/м² шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 год після застосування доксорубіцину (у дозі 50 мг/м²) і циклофосфаміду (у дозі 500 мг/м²) кожні 3 тижні протягом 6 циклів.

4) Доцетера застосовується у дозі 100 мг/м² шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю

1 год з інтервалом 3 тижні при комбінації з трастузумабом, який призначається щотижня. У клінічному дослідженні перша інфузія доцетакселу призначалася наступного дня після першої дози трастузумабу. Наступні дози доцетакселу вводили безпосередньо після завершення інфузії трастузумабу, якщо хворий добре переносить першу дозу трастузумабу. Дози та спосіб введення трастузумабу подано в інструкції трастузумабу.

Недрібноклітинний рак легенів: рекомендований режим хіміотерапії: доцетаксел застосовують у дозі 75 мг/м² одразу після введення цисплатину (у дозі 75 мм/м²) протягом 30 – 60 хв. Для лікування після попередньої неуспішної хіміотерапії препаратами платини призначають разову дозу 75 мг/м².

Тривалість лікування

Лікування Доцетера продовжують стільки, скільки спостерігається об’єктивний ефект у вигляді ремісії або стабілізації захворювання. Якщо виявляються об’єктивні дані щодо прогресування захворювання або неприйнятні побічні ефекти, лікування Доцетера слід припинити.

Перед інфузією Доцетера всі пацієнти повинні отримати премедикацію з метою зменшення ризику реакції гіперчутливості та синдрому затримки рідини. Премедикація розпочинається за 24 год до введення Доцетера і полягає в пероральному прийомі 16 мг дексаметазону на добу (по 8 мг 2 рази на добу) протягом 3 днів, тобто дексаметазон слід приймати напередодні, у день інфузії та наступного дня після інфузії Доцетера.

Для лікування раку молочної залози та недрібноклітинного раку легенів, за відсутності протипоказань, може застосовуватися премедикація, яка полягає в пероральному прийомі кортикостероїду, такого як дексаметазон 16 мг/добу (8 мг 2 рази на добу) протягом 3 днів, починаючи за 1 день до застосування Доцетера. Для зменшення ризику гематотоксичності може профілактично застосовуватися Г-КСФ.

Доцетаксел вводять у вигляді одногодинної інфузії кожні 3 тижні.

Корекція дози під час лікування. У випадку зниження кількості нейтрофілів <500 мкл, яке спостерігається більше одного тижня, або розвитку фібрильної нейтропенії, або розвитку виражених нашкірних реакцій, а також при вираженій периферичній нейропатії під час терапії доцетакселом, дозу для наступних введень слід знизити з 100 до 75 мг/м² і/або з 75 до 60 мг/м². Якщо подібні ускладнення виникають і після зниження дози до 60 мг/м², лікування слід терміново припинити.

Хворі з порушенням функції печінки. З урахуванням фармакокінетичних даних хворим з підвищеною активністю трансаміназ (активність АЛТ і/або АСТ більша за верхню межу норми у 1,5 рази) або лужної фосфатази (активність вище верхньої межі норми у 2,5 рази) рекомендована доза Доцетера становить 75 мг/м²). Хворим з підвищеним вмістом білірубіну і/або збільшеною активністю АЛТ і АСТ (>3,5 норми) у поєднанні з підвищенням рівня лужної фосфатази у 6 разів та вище, будь-які рекомендації щодо зменшення дози відсутні, і препарат можна використовувати лише за суворими показаннями. 

Діти. Результати дослідження щодо ефективності та безпеки застосування Доцетера у лікуванні дітей не отримані.

Пацієнти літнього віку. Спираючись на фармакокінетичні дані, можна стверджувати, що для пацієнтів літнього віку не існує спеціальних інструкцій для застосування препарату.

У комбінації з капецитабіном для пацієнтів віком 60 років і старше рекомендується зменшення початкової дози капецитабіну до 75% (див. інструкцію для медичного застосування капацитабіну).

Приготування розчину для інфузії.

Рекомендації з техніки безпеки. Доцетера, як усі протипухлинні засоби, є потенційно токсичною речовиною, тому необхідно дотримуватись обережності при приготуванні і застосуванні розчину. При роботі з Доцетера слід користуватися медичними гумовими рукавичками. У разі потрапляння концентрату, напівготового або інфузійного розчину на шкіру, її слід негайно і ретельно промити водою з милом. Якщо концентрат, напівготовий розчин або інфузійний розчин потрапив на слизові оболонки, місце ураження треба негайно і ретельно промити водою.

А) Приготування напівготового розчину

1. Взяти необхідну кількість флаконів Доцетера (забезпечте 5-хвилинний період перебування флаконів в умовах кімнатної температури, якщо флакони зберігались у холодильнику).

2. За допомогою шприца асептично відберіть весь розчинник із флакона з розчинником, що міститься в одній упаковці з концентратом Доцетера.

3.  Введіть весь розчинник у флакон з концентратом Доцетера.

4. Вийнявши шприц з голкою із флакона, перемішуйте протягом 45 сек одержану суміш розчинника і концентрату, перевертаючи флакон.

НЕ ТРУСИТИ! Ви отримали напівготовий розчин Доцетера.

5. Залишіть флакон з напівготовим розчином при кімнатній температурі на 5 хв, після цього перевірте гомогенність і прозорість розчину (наявність піни навіть через 5 хв є нормою, оскільки в складі препарату міститься полісорбат 80).

Напівготовий розчин, який містить 10 мг/мл доцетакселу, необхідно використати одразу після приготування. Однак хіміко-фізична стабільність готового розчину підтверджується протягом 8 год при зберіганні при температурі від +2°С до +8°С або при кімнатній температурі.

Б) Приготування розчину для інфузій

1. Готуючи інфузійний розчин, слід пам'ятати, що в 1 мл напівготового розчину міститься 10 мг доцетакселу.

2. Набрати в шприц необхідну кількість мілілітрів напівготового розчину і ввести у флакон з 250 мл 0,9% натрію хлориду або 5% розчину глюкози. Якщо необхідна доза Доцетера перевищує 200 мг, слід використовувати більший об'єм рідини для інфузії, щоб концентрація доцетакселу не була вищою за 0,74 мг/мл.

3. Перемішайте круговими рухами вміст флакона з розчином для інфузії.

4. Розчин Доцетера для ін'єкцій повинен бути використаний протягом наступних 4 год і введений шляхом інфузії, яка триває 1 год, в асептичних умовах, при нормальному освітленні приміщення та кімнатній температурі.

5. Якщо при огляді напівготового розчину або розчину для інфузії виявлено преципітати (осад або будь-які часточки (включення), вводити розчин не дозволяється, і його треба знищити.

Ліквідація відходів. Усі матеріали, які використовувались для розведення і введення препарату, слід знищити відповідно до стандартних процедур.

Побічні реакції

Порушення з боку кровотворних органів: найчастішою побічною дією є зворотна нейтропенія, яка часто супроводжується гарячкою. Кількість нейтрофілів знижується до мінімального показника в середньому через 7 днів (у хворих, яким раніше проводилася хіміотерапія, цей період може бути коротшим), середня тривалість вираженої нейропенії (<1500/мкл) становить також 7 днів. Можливий розвиток тромбоцитопенії та анемії.

Порушення з боку серцево-судинної системи: порушення серцевого ритму (синусоїдна тахікардія, миготлива аритмія), нестабільна стенокардія, серцева недостатність, підвищення або зниження артеріального тиску. Дуже рідко описані випадки венозної тромбоемболії та інфаркту міокарда.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, діарея, анорексія, запор, стоматит, порушення смаку, езофагіт, біль в шлунку, рідко шлунково-кишкові кровотечі; дуже рідко – кишкова непрохідність; підвищення сироваткової активності АСТ, АЛТ, лужної фосфатази і концентрації білірубіну в сироватці крові. 

Порушення загального характеру та у місці введення препарату: реакції у місці введення інфузії, як правило, мали легку форму і виявлялися гіперпігментацією, запаленням, почервонінням або сухістю шкіри, флебітом або екстравазацією чи набряканням вен. Затримка рідини проявлялася у вигляді периферичних набряків і рідше у вигляді плеврального випоту, перикардіального випоту, асциту та збільшення маси тіла. Периферичні набряки, як правило, починаються на нижніх кінцівках, можуть приймати генералізовану форму зі збільшенням маси тіла до 3 кг і більше. Затримка рідини носить кумулятивний характер за частотою і тяжкістю.

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: спостерігали оборотні шкірні реакції, як правило, легкого та середнього ступенів тяжкості. Реакції виглядали як висип, у т.ч. і місцевий, головним чином, на ногах і руках (у т.ч. тяжка форма синдрому «руки-ноги» (долонно-підошовної еритродизестезії), а також на передпліччях, обличчі, грудях, часто зі свербежем. Зазвичай, висипи з'являлися протягом 1 тижня після інфузії доцетакселу. Тяжкі симптоми реєструвались рідше: висип з наступною десквамацією, що в поодиноких випадках змушували перервати або скасувати лікування доцетакселом. Тяжкі зміни нігтьових пластинок характеризувалися гіпо- або гіперпігментацією, іноді з болями та оніхолізисом.

Порушення з боку органа зору: Зареєстровані дуже поодинокі випадки тимчасового порушення зору (спалахи світла, світлові плями, скотома), які зазвичай з'являлися під час інфузій і пов'язані були з реакціями підвищеної чутливості. Вони мали зворотний характер та зникали після припинення інфузії. Дуже рідко повідомлялося про випадки посиленого сльозовиділення, у тому числі і з кон'юнктивітом, які виникали внаслідок обструкції слізного каналу при надлишковому сльозоутворенні.

Порушення з боку органа слуху: Зареєстровано поодинокі випадки виникнення ототоксичності, зниження слуху та (чи) втрати слуху.

Передозування

Даних про передозування небагато. Відомого антидота для лікування передозування доцетакселом немає. У випадку передозування за хворим спостерігають у спеціалізованому відділенні та проводять ретельний моніторинг життєвоважливих функцій організму. При передозуванні можливо посилення побічних реакцій. Імовірне первинне ускладнення при передозуванні полягає у пригніченні кісткового мозку, периферичній нейропатії та запаленні слизових оболонок. Після встановлення факту передозування хворому потрібно якнайшвидше почати лікування із застосуванням Г-КСФ. Якщо є необхідність, то застосовують інше відповідне симптоматичне лікування.

Застосування в період вагітності або годування груддю

Застосування лікарського засобу в ці періоди протипоказане.

Діти

Безпека й ефективність препарату у дітей не були досліджені, тому не рекомендується застосовувати його пацієнтам цієї вікової категорії.

Особливості застосування

Лікування препаратом Доцетера проводиться лише під наглядом лікаря, який має досвід застосування протиракових лікарських засобів, в умовах спеціалізованого стаціонару.

Гематологія. Нейтропенія є найчастішою побічною реакцією доцетакселу. Кількість нейтрофілів досягає найнижчого рівня в середньому на 7-й день, а у хворих, які попередньо інтенсивно лікувалися, навіть раніше. Частий контроль повної картини крові слід проводити всім хворим, які отримують доцетаксел. Лікування доцетакселом можна відновлювати, коли кількість нейтрофілів дорівнює або перевищить 1500/мм .

У випадку тяжкої нейтропенії (< 500 /мм³ протягом 7 і більше днів) під час курсу терапії доцетакселом, у наступні курси лікування рекомендується знизити дозу, або застосувати відповідне симптоматичне лікування.

У випадку лікування хворих комбінацією доцетакселу із цисплатином і 5-фторурацилом (5-ФУ), фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвивалися рідше, якщо хворі застосовували Г-КСФ з профілактичною метою. Хворим, які одержують 5-ФУ, слід проводити профілактику за допомогою Г-КСФ для зниження ризику розвитку ускладненої нейтропенії (фебрильна нейтропенія, пролонгована нейтропенія або нейтропенічна інфекція). Слід проводити суворий моніторинг хворих, які перебувають на лікуванні 5-ФУ.

Реакції підвищеної чутливості. Хворі підлягають суворому нагляду з приводу реакцій підвищеної чутливості, особливо під час першої та другої інфузій. Реакції підвищеної чутливості можуть виникнути в перші хвилини інфузії доцетакселу. Тому всі засоби, для лікування артеріальної гіпотензії та бронхоспазму, можуть стати необхідними. У випадку розвитку реакції підвищеної чутливості, такі легкі симптоми, як гіперемія або місцеві шкірні реакції не потребують відмінити лікування. Тоді як тяжкі реакції, наприклад, виражена артеріальна гіпотензія, бронхоспазм або генералізований висип/еритема вимагають негайного припинення введення доцетакселу і застосування відповідного лікування. Не можна знову піддавати лікуванню доцетакселом хворих, у яких мала місце тяжка реакція підвищеної чутливості.

Шкірні реакції. Місцеві шкірні реакції на кінцівках (долоні та підошви стоп) з набряком і подальшою десквамацією підлягають нагляду. Зареєстровано тяжкі симптоми, наприклад, висип з подальшою десквамацією, що спричинили переривання або відміни лікування доцетакселом.

Затримка рідини. Хворі з тяжкою формою затримки рідини, наприклад, плевральний випот, перикардіальний випот і асцит підлягають ретельному моніторингу.

Хворі з печінковою недостатністю. Серед пацієнтів, які застосовували 100 мг/м доцетакселу як монотерапію, і мали рівні трансаміназ, що у 1,5 рази перевищували верхню межу норми (ВМН), у поєднанні з рівнем лужної фосфатази, що у 2,5 рази перевершував ВМН, існує підвищений ризик виникнення тяжких побічних реакцій, таких як фатальні інтоксикації, включаючи випадки сепсису і шлунково-кишкових кровотеч, фебрильної иейтропенії, інфекцій, тромбоцитопенії, стоматиту і астенії. Тому рекомендована доза доцетакселу для таких хворих з підвищеним рівнем показників функції печінки (ПФП) становить 75 мг/м. ПФП слід■ вимірювати до початку лікування і перед кожним черговим циклом.

Хворим з підвищеним вмістом білірубіну і/або збільшеною активністю трансаміназ (> 3,5 ВМН) у поєднанні з підвищенням рівня лужної фосфатази у 6 разів та вище будь-які рекомендації щодо зменшення дози відсутні, і препарат можна застосовувати лише за суворими показаннями.

Хворі з нирковою недостатністю. Даних про лікування доцетакселом хворих з тяжким порушенням функції нирок немає.

Нервова система. При розвитку тяжкої периферичної нейротоксичності необхідно знизити дозу.

Серцева токсичність. Серцева недостатність спостерігається у хворих, які застосовують Доцетера у комбінації з трастузумабом, особливо після хіміотерапії, що включала антрациклін (доксорубіцин або епірубіцин). Нестача може мати середній або тяжкий ступінь та призводити до летальних наслідків.

При плануванні лікування Доцетера у комбінації з трастузумабом необхідно проводити попереднє обстеження вихідного стану серцевої діяльності. Надалі необхідно проводити

моніторинг функції серця (наприклад, кожні 3 місяці) з метою виявлення хворих, схильних

до порушення серцевої діяльності. Подробиці подано в інструкції до трастузумабу.

Інші. Під час усього періоду лікування та після нього, протягом не менше 3 місяців, необхідна контрацепція.

Додаткові застереження у випадку ад 'ювантної терапії раку молочної залози

Ускладнена нейтропенія. У випадку ускладненої нейтропенії (пролонгована нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекційні захворювання) може знадобитися застосування гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора і зниження дози доцетакселу.

Реакції з боку шлунково-кишкового тракту. Такі симптоми, як ранні болі в животі та больові відчуття при пальпації, висока температура, пронос, у тому числі й без нейтропенії, можуть бути ранніми проявами тяжкої шлунково-кишкової токсичності. При виникненні цих симптомів пацієнти підлягають обстеженню і негайному лікуванню.

Застійна серцева недостатність. Під час лікування та у наступному після нього періоді необхідний нагляд за хворими із симптомами застійної серцевої недостатності.

Лейкемія. Через можливий розвиток у подальшому гострої мієлодисплазії чи гострої мієлоїдної лейкемії у пацієнтів, які отримували Доцетера, доксорубіцин та циклофосфамід (ТДЦ) під час подальшого періоду після лікування слід спостерігати за показниками крові.

Хворі з наявністю 4+ вузлів. У ході проміжного аналізу співвідношення користі та шкоди режиму ТДЦ для хворих з 4 і більше вузлами не було встановлено.

Похилий вік. Дані про застосування комбінації Доцетера в комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом для хворих старше 70 років відсутні.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Немає даних щодо впливу препарату на швидкість психомоторних реакцій.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Дослідження іn vitro показали, що біотрансформація препарату може змінюватись при одночасному застосуванні препаратів, які пригнічують цитохром Р450-ЗА або метаболізуються під впливом цього ферменту, таких як циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, еритроміцин і тролеандоміцин. У зв'язку з цим потрібно дотримуватись обережності при одночасному призначенні цих препаратів, враховуючи потенційну можливість вираженої взаємодії.

Доцетаксел сильно (> 95 %) зв'язується з протеїнами. Хоча можлива взаємодія доцетакселу з одночасно призначеними препаратами формально не досліджувалась, взаємодії in vitro з препаратами, які сильно зв'язуються з протеїнами, такими як еритроміцин, дифенгідрамін, пропранолол, пропафенон, фенітоїн, саліцилати, сульфаметоксазол і натрію вальпроат, не мали негативного впливу на зв'язування доцетакселу з протеїнами. Крім того, дексаметазон не впливав на зв'язування з протеїнами доцетакселу. Доцетаксел не впливав на зв'язування дигітоксину.

При застосуванні комбінації доксорубіцину і доцетакселу кліренс доцетакселу збільшувався.

Обмежені дані, отримані в одному неконтрольованому дослідженні, давали змогу

припустити взаємодії між доцетакселом і карбоплатином. При комбінації з доцетакселом

кліренс карбоплатину був приблизно на 50% більше за величини, про які раніше

повідомляли щодо монотерапії карбоплатином.

При призначенні в комбінації доцетаксел не впливає на кліренс доксорубіцину і плазменний

рівень доксорубіцинолу (метаболіт доксорубіцину). Фармакокінетичні параметри

доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалися при одночасному

призначенні.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Доцетаксел сприяє накопиченню тубуліну в мікротубулах і запобігає їхньому розпаду, що призводить до порушення фази мітозу та міжфазових процесів у клітинах пухлин.

Фармакокінетика. Після введення препарату у дозі 100 мг/м² максимальна концентрація в плазмі крові становить 3,7 мкг/мл. 90% препарату зв'язується з білками крові. Приблизно 6%

застосованої дози виводиться з сечею, 75% – з калом.

Основні фізико-хімічні властивості

прозорий розчин від жовтого до коричневато-

жовтого кольору.

Термін придатності

18 місяців.

Умови зберігання

Зберігати у захищеному від світла та недоступному для дітей місці, при температурі 2 – 8 °С.

Упаковка

Флакони по 0,5 мл (20 мг) № 1 та 1,5 мл розчинника у флаконі № 1; флакони по

2 мл (80 мг) № 1 та 6 мл розчинника у флаконі.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Лабораторія Тютор С.А.С.І.Ф.І.А., вироблено Лабораторія Еріохем С.А., Аргентина (Laboratory Tuteur S.A.C.I.F.I.A., manufactured by Laboratorio Eriohem S.A., Argentina).

Місцезнаходження

Аргентина, м. Буенос-Айрес, просп. Хуана де Гарая, 848/850 (Av. Juan de Garay 848/850, Giudad de Buenos Aires, Republica Argentina).