Дализол раствор д/ин 50 мг/4 мл по 4 мл №1 во флак:

Склад

Діюча речовина: кальцію фолінат;

1 ампула (5 мл) містить кальцію фолінату (у перерахуванні на фолінову кислоту) 15 мг;

1 флакон (4 мл) містить кальцію фолінату (у перерахуванні на фолінову кислоту) 50 мг;

допоміжні речовини: натрію хлорид, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група

Засоби, що застосовуються для усунення токсичних ефектів протипухлинної терапії. Код АТС V03A F03.

Показання

• для зменшення токсичності та протидії антагоністам фолієвої кислоти, таким як метотрексат, під час терапії цитотоксичними препаратами і запобігання передозуванню у дорослих і дітей. У цитотоксичній терапії ця процедура зазвичай відома як «кальціумфолінатний захист»;
• для використання в комбінації з 5-фторурацилом для продовження тривалості життя при паліативному лікуванні пацієнтів з прогресуючим колоректальним раком. Не можна змішувати Далізол в одній інфузії з 5-фторурацилом, оскільки може виникнути преципітація;
• у комбінації з 5-фторурацилом у цитотоксичній терапії.

Протипоказання

Препарат протипоказаний пацієнтам, які мають підвищену чутливість до фолінату кальцію чи інших допоміжних речовин, що входять до складу препарату. Перніціозна анемія або інші види анемії внаслідок дефіциту вітаміну B₁₂.

Спосіб застосування та дози

Тільки для внутрішньовенного і внутрішньом'язового введення.

Наступні рекомендації можуть служити ілюстрацією режимів, використовуваних у дорослих, осіб похилого віку та дітей:

Слід проводити кальціумфолінатний захист за допомогою парентерального введення у пацієнтів з синдромами мальабсорбції або іншими шлунково-кишковими розладами, при порушеннях всмоктування тонким кишечником. Дози вище 25-50 мг повинні вводитися парентерально через насищення всмоктування кальцію фолінату тонким кишечником.

Необхідно застосовувати кальціумфолінатний захист при вживанні метотрексату в дозах, що перевищують 500 мг/м² поверхні тіла, і такі заходи є бажаними при дозуванні препарату 100 мг - 500 мг/м² поверхні тіла.

Дози та тривалість проведення кальціумфолінатного захисту передусім залежать від доз і схеми лікування метотрексатом, а також наявності токсичних ефектів, та індивідуальної екскреції метотрексату. Як правило, перша доза кальцію фолінату становить 15 мг (6-12 мг/м²) і вводиться через 12-24 години (найпізніше через 24 години) від початку вливання метотрексату. Такі ж дози вводяться кожні 6 годин протягом 72 годин. Після декількох парентеральних введень можна перейти до перорального приймання препарату.

Крім уведення кальцію фолінату слід застосовувати заходи для забезпечення швидкої екскреції метотрексату (підтримка високого діурезу та підлуговування сечі), які є невід’ємною частиною інтенсивної терапії кальцієм фолінатом. Необхідно контролювати функцію нирок щоденним вимірюванням рівня креатиніну в сироватці.

Не застосовуйте кальцію фолінат інтратекально.

Мінімум один раз на день слід визначати рівні креатиніну в сироватці і рівні метотрексату. Введення кальцію фолінату, гідратація та підлуговування сечі (рН 7,0 або вище) мають бути продовжені доти, поки рівень метотрексату не стане нижчим за 5x10^-8M (0,05 мікромоляр).

При лікуванні колоректальної карциноми, раку молочної залози у стадії прогресування використовується схема лікування із застосуванням 5-фторурацилу та Далізолу у високих дозах. Далізол рекомендовано застосовувати у дозі до 500 мг/м² щодобово шляхом безперервної інфузії протягом 6 діб кожні 28 діб, починаючи через 24 години після застосування фторурацилу.

Внутрішньовенний кальцію фолінат не застосовують в одній ін’єкції з фторурацилом.

Побічні реакції

Терапевтичні показники.

Розлади імунної системи.

Дуже рідко (<0,01%): алергічні реакції, включаючи анафілактичні реакції та кропив’янку.

Психіатричні розлади.

Поодинокі (0,01-0,1 %): безсоння, збудження, депресія після великих доз.

Розлади нервової системи.

Поодинокі (0,01-0,1 %): збільшення частоти нападів у епілептиків (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами").

Шлунково-кишкові розлади.

Поодинокі (0,01-0,1 %): шлунково-кишкові розлади після великих доз.

Загальні розлади.

Поодинокі (0,1-1 %): після введення кальцію фолінату шляхом внутрішньовенних ін’єкцій у пацієнтів інколи відмічається пропасниця.

Комбінована терапія з 5-фторурацилом.

Профіль безпеки переважно залежить від вживаного режиму 5-фторурацилу внаслідок підвищення токсичності, індукованої 5-фторурацилом.

Загальні розлади.

Запалення слизових оболонок, включаючи стоматит і запалення губ.

Щомісячний режим.

Шлунково-кишкові розлади.

Дуже поширені (> 10 %): блювання і нудота.

Загальні розлади.

Дуже поширені (> 10 %): (тяжкі) токсичний впливі на слизові оболонки.

Не було підвищення інших видів токсичності, спричиненої застосуванням 5-фторурацилу (наприклад, нейротоксичність).

Щотижневий режим.

Шлунково-кишкові розлади.

Дуже поширені (> 10 %): діарея і дегідратація, що призводить до госпіталізації з метою лікування, можливі смертельні випадки.

Передозування

Не повідомлялося про будь які ускладнення у пацієнтів, які отримали більші дози кальцію фолінату, ніж рекомендоване дозування. Проте, надмірні кількості фолінату кальцію можуть знижувати ефект хіміотерапії антагоністів фолієвої кислоти.

Застосування у період вагітності або годуванням груддю.

Даних щодо небезпеки застосування препарату у період вагітності і годування груддю немає. Препарат можливо призначати пацієнтам у період вагітності і годування груддю тільки за наявності суворих показань, при цьому необхідно зважувати користь препарату для матері та відносний потенційний ризик для плода.

Невідомо, чи виділяється кальцій фолінат в грудне молоко, тому на час застосування препарату слід припинити годування груддю. 

Діти

Препарат показаний для дітей відповідно до показань. Застосування у високих дозах кальцію фолінату може зменшити плазмові концентрації та антиепілептичні ефекти фенобарбіталу та фенітоїну, збільшуючи частоту конвульсивних кризів у дітей, які схильні до конвульсій.

Особливості застосування

Слід застосовувати фолінат кальцію тільки у вигляді внутрішньом’язової або внутрішньовенної ін’єкції. Не можна застосовувати інтратекально. Повідомлялося про смертельні випадки при інтратекальному введенні фолінової кислоти після інтратекального передозування метотрексату.

Загальні рекомендації.

Слід застосовувати фолінат кальцію з метотрексатом або 5-фторурацилами тільки при безпосередньому спостереженні клінічного лікаря, що має досвід застосування препаратів хіміотерапії при лікуванні раку.

Терапія фолінатом кальцію може маскувати перніціозну анемію та інші види анемії, що виникають внаслідок дефіциту вітаміну B₁₂.

Багато цитотоксичних лікарських препаратів, прямі або непрямі інгібітори синтезу ДНК, спричиняють макроцитоз (гідроксикарбамід, цитарабін, меркаптопурин, тіогуанін). Такий макроцитоз не можна лікувати фоліновою кислотою.

У пацієнтів, хворих на епілепсію, та які одержують терапію фенобарбіталом, фенітоїном, примідоном і сукцинімідом, існує ризик збільшення частоти нападів через зниження плазмових концентрацій протиепілептичних препаратів. Рекомендується клінічний контроль, можливий контроль плазмових концентрацій і, у разі потреби, корекція дози протиепілептичного препарату при введенні фолінату кальцію і після припинення його введення.

Фолінат кальцію з 5-фторурацилом.

Фолінат кальцію може збільшувати ризик токсичної дії 5-фторурацилу, особливо у пацієнтів похилого віку або ослаблених хворих. Найчастіше спостерігаються такі побічні явища, як лейкопенія, запалення слизових оболонок, стоматит та/або діарея. Вони можуть бути дозолімітуючими. При застосуванні 5‑фторурацилу у поєднанні з фолінатом кальцію дози 5‑фторурацилу, у разі токсичних ефектів, слід знижувати значніше, ніж при монотерапії 5‑фторурацилом.

Комбінована терапія 5-фторурацилом/фолінатом кальцію не повинна починатися і проводитися у пацієнтів з симптомами шлунково-кишкової інтоксикації, незалежно від ступеня тяжкості, до зникнення всіх цих симптомів. Оскільки діарея може бути ознакою шлунково-кишкової інтоксикації, пацієнти з симптомами діареї повинні перебувати під наглядом до повного зникнення симптомів, тому що може виникнути швидке клінічне погіршення, внаслідок якого може настати смерть. Якщо виникає діарея та/або стоматит, рекомендується знизити дозу 5-фторурацилу до повного зникнення симптомів. Особливо схильні до виникнення такої інтоксикації особи похилого віку та пацієнти з низькою фізичною працездатністю внаслідок свого захворювання. Тому необхідно вживати особливих запобіжних засобів при лікуванні цих пацієнтів.

У пацієнтів похилого віку та хворих, які раніше перенесли променеву терапію, рекомендують починати зі зниженої дози 5-фторурацилу.

Не слід змішувати фолінат кальцію з 5-фторурацилом в одній внутрішньовенній ін'єкції або інфузії.

Слід контролювати рівні кальцію у пацієнтів, які одержують комбіновану терапію 5-фторурацилом з фолінатом кальцію та необхідно забезпечити добавки кальцію при низьких рівнях кальцію.

Фолінат кальцію з метотрексатом.

Фолінат кальцію ніяк не впливає на негематологічну токсичність метотрексату, наприклад, нефротоксичність унаслідок преципітації метотрексату та/або метаболіту в нирках. У пацієнтів з уповільненим виведенням метотрексату є більша ймовірність розвинення оборотної ниркової недостатність і всіх видів токсичності, пов'язаної із застосуванням метотрексату. Наявність раніше існуючої або метотрексат-індукованої ниркової недостатності потенційно пов'язана із сповільненим виведенням метотрексату і може збільшувати потребу у вищих дозах або тривалішому використанні фолінату кальцію.

Необхідно уникати надмірних доз фолінату кальцію, оскільки це може знижувати протипухлинну активність метотрексату, особливо при пухлинах ЦНС при накопиченні фолінату кальцію після повторних курсів.

Резистентність до метотрексату внаслідок зниженого мембранного транспортування також належить до резистентності фолінової кислоти, оскільки обидва препарати мають одну й ту ж систему транспортування.

Випадкове передозування антагоністом фолатів, таким як метотрексат, повинно вважатися за тяжкий медичний стан. Оскільки часовий інтервал між введенням метотрексату і кальціумфолінатним захистом збільшується, зменшується ефективність фолінату кальцію при протидії токсичності.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Через можливість виникнення симптомів інтоксикації в процесі лікування слід утриматися від керування автомобілем або роботи з механічними засобами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

При застосуванні фолінату одночасно з антагоністами фолієвої кислоти (наприклад, з ко-тримоксазолом, піриметаміном), ефективність антагоністів фолієвої кислоти може знижуватись або повністю нейтралізуватися.

Кальцію фолінат може послаблювати ефективність дії протиепілептичних препаратів (фенобарбіталу, примідону і фенітоїну, сукцинімідів) і підвищувати частоту епілептичних нападів (оскільки фолати є одним з кофакторів, що прискорюють печінковий метаболізм, унаслідок чого зменшується концентрація ферментних індукторів антиконвульсантів у плазмі крові).

Було продемонстровано, що при комбінованому застосуванні кальцію фолінату і 5‑фторурацилу ефективність дії і токсичність останнього підвищуються.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Фолінат кальцію - це активний метаболіт фолінової кислоти і важливий кофермент для синтезу нуклеїнових кислот у терапії цитотоксичними препаратами.

Фолінат кальцію часто використовується для зниження токсичності та протидії таким антагоністам фолатів, як метотрексат. Фолінат кальцію та антагоністи фолатів переносяться однією транспортною системою і конкурують за клітинний транспорт, стимулюючи відтік антагоніста фолатів. Також захищає клітини від дії антагоніста фолатів заповненням депо фолатів, що зменшується. Фолінат кальцію служить заздалегідь відновленим джерелом фолатів H4; тому він може обходити блокаду антагоністів фолатів і бути джерелом різних форм коферментів фолієвої кислоти.

Фолінат кальцію також часто використовується в біохімічній модуляції фторпіримідину (5-ФУ) для посилення його цитотоксичної дії. 5-ФУ інгібує тимидилат синтазу (ТС), основний фермент, що бере участь у біосинтезі піримідину, і фолінат кальцію посилює інгібування ТС, збільшуючи внутрішньоклітинне депо фолатів, таким чином стабілізуючи комплекс 5ФУ-ТС і підсилюючи дію.

Фолінат кальцію може застосовуватися внутрішньовенно для профілактики і лікування дефіциту фолатів, якщо оральне вживання фолієвої кислоти не може запобігти або усунути цю нестачу. Це може відбуватися при повному парентеральному харчуванні і тяжких порушеннях мальабсорбції. Препарат також показаний для лікування мегалобластної анемії внаслідок дефіциту фолієвої кислоти при неефективності пероральної терапії.

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Після внутрішньом’язового введення водного розчину системна біодоступність подібна до внутрішньовенного введення. Проте, досягаються нижчі пікові рівні (Cmax) у сироватці.

Метаболізм.

Фолінат кальцію – рацемат, L-форма (L-5-форміл-тетрагідрофолат, L5-форміл-THF) якого є активним енантіомером.

Основний метаболічний продукт фолінової кислоти є 5-метил-тетрагідрофолієва кислота (5-метил-THF), яка виробляється переважно в печінці і слизовій оболонці кишечнику.

Розподіл.

Об’єм розподілу фолінової кислоти невідомий.

Пікові серологічні рівні первинної речовини (D/L-5-форміл-тетрафолієва кислота, фолінова кислота) досягаються через 10 хвилин після внутрішньовенного введення.

Показники AUC для L-5-форміл-THF і 5-метіл-THF становили 28,4±3,5 мг.хв/л і 129±112 мг.хв/л після введення дози 25 мг. Був присутній неактивний D-ізомер при вищій концентрації, ніж L-5-форміл-тетрагідрофолат.

Виведення.

Період напіввиведення становить 32–35 хвилин для активної L-форми і 352–485 хвилин для неактивної D-форми, відповідно.

Повний термінальний період напіввиведення активних метаболітів приблизно – 6 годин (після внутрішньовенного і внутрішньом’язового введення).

Екскреція.

80-90 % із сечею (неактивні метаболіти 5- і 10-форміл-тетрагідрофолатів), 5-8 % – з калом.

Основні фізико-хімічні властивості

прозорий, жовтуватий розчин.

Несумісність

Повідомлялося про несумісність між ін’єкціями фолінату кальцію та ін’єкціями дроперидолу, фторурацилу, фоскарнету і метотрексату.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі від 2 до 8 °C у недоступному для дітей місці та в оригінальній упаковці. Не заморожувати.

Упаковка

Розчин для ін’єкцій по 15мг/5мл – по 5мл в ампулі, по 5 ампул у картонній коробці.

Розчин для ін’єкцій по 50мг/4мл – по 4мл у флаконі, по 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ЛЕМЕРІ С.А. де С.В., Мексика.

LEMERY S.A. de C.V., Mexico.

Місце знаходження

вул. Мартірес де Ріо Бланко № 54, м. Мехіко 16030, Мексика.

Martires de Rio Blanco No. 54, Mexico 16030, Mexico.