Цитогем лиофилизат для р-ра д/инф по 1000 мг №1 во флак:

Склад

діюча речовина: gemcitabine;

1 флакон містить гемцитабіну гідрохлориду в перерахуванні на гемцитабін 200 мг або 1000 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), натрію ацетат, натрію гідроксид.

Лікарська форма

Ліофілізат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізована пориста маса або агрегати порошку, або сипучий порошок білого або майже білого кольору у флаконах.

Фармакотерапевтична група

Протипухлинні лікарські засоби. Структурні аналоги піримідину. Код АТХ L01B C05.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Цитотоксична активність у клітинних культурах.

Гемцитабін проявляє значну цитотоксичну дію на різні види людських клітин раку та культивовані мишачі клітини раку. Гемцитабін має клітинно-фазову специфічність, головним чином знищуючи клітини, що проходять фазу синтезу ДНК (S-фаза), а за певних умов блокує проходження клітин через межу фази G1/S. Цитотоксична дія гемцитабіну in vitro залежить від концентрації та часу.

Протипухлинна дія на доклінічних моделях.

На тваринних моделях пухлин протипухлинна дія гемцитабіну залежить від графіка введення. При щоденному введенні гемцитабіну спостерігалась висока летальність серед тварин та мінімальна протипухлинна дія. Проте при введенні гемцитабіну на кожен 3-й чи 4-й день у нелетальних дозах він проявляє значну протипухлинну дію проти широкого спектра пухлин у мишей.

Механізм дії.

Внутрішньоклітинний метаболізм та механізм дії.

Гемцитабін (dFdC) - піримідиновий антиметаболіт, який метаболізується внутрішньоклітинно під впливом нуклеозидкінази до активних дифосфатних (dFdCDP) і трифосфатних (dFdCTP) нуклеозидів. Виявляється, що цитотоксична дія гемцитабіну зумовлена інгібуванням синтезу ДНК двома активними метаболітами – дифосфатним і трифосфатним нуклеозидами. По-перше, дифосфатний нуклеозид інгібує рибонуклеотидредуктазу. Цей фермент каталізує реакції, внаслідок яких утворюються дезоксинуклеозидтрифосфати для синтезу ДНК, що спричиняє зменшення концентрації дезоксинуклеозидів узагалі та особливо концентрації dСТР. По-друге, dFdCTP конкурують з dCTP при побудові ДНК (самопотенціювання).

Таким чином, зменшення внутрішньоклітинної концентрації dСТР робить можливим приєднання трифосфатних нуклеозидів до ланцюга ДНК. Іпсилон ДНК-полімерази неспроможні усувати гемцитабін і відновлювати ланцюги ДНК, що синтезуються. Після приєднання внутрішньоклітинних метаболітів гемцитабіну до ДНК до ланцюгів ДНК, які синтезуються, долучається один додатковий нуклеотид, що призводить до повного інгібування подальшого синтезу ДНК (приховане закінчення ланцюга) і запрограмованої загибелі клітини, відомої як апоптоз.

Фармакокінетика.

Розподіл.

Об'єм розподілу в центральній камері становить 12,4 л/м² у жінок і 17,5 л/м² – у чоловіків (міжіндивідуальна варіабельність становить 91,9 %). Об'єм розподілу в периферичній камері становив 47,4 л/м² і не залежав від статі. Зв'язування з протеїнами плазми крові незначне і ним можна знехтувати.

Період напіввиведення.

Об'єм розподілу значною мірою залежить від віку та статі період напіввиведення становить від 42 до 94 хв. При застосуванні препарату в рекомендованих дозах процес виведення гемцитабіну майже повністю завершується через 5-11 годин від початку введення інфузії. При застосуванні гемцитабіну 1 раз на тиждень препарат не акумулюється.

Метаболізм.

Гемцитабін швидко виводиться з плазми крові, головним чином шляхом метаболізму в неактивні метаболіти 2’-дезокси-2’,2’-дифтороуридин (dFdU). Менше 10 % внутрішньовенно введеної дози виділяється з сечею у вигляді незміненого гемцитабіну. Гемцитабін і метаболіти dFdU–це єдині сполуки, виявлені у плазмі крові, вони становлять 99 % зв’язаних з препаратом продуктів, що виділяються з сечею. Зв’язування гемцитабіну з білками плазми незначне.

Виведення.

Системний кліренс варіюється у діапазоні від 29,2 л/год/м² до 92,2 л/год/м², залежно від віку і статі (міжіндивідуальна варіабельність становить 52,2 %). Кліренс у жінок приблизно на 25 % нижчий за такий показник у чоловіків. Незважаючи на швидкість кліренсу, він знижується з віком у чоловіків і жінок. При застосуванні гемцитабіну в рекомендованій дозі 1000 мг/м² у вигляді інфузії впродовж 30 хв. нижчий кліренс у жінок і чоловіків не є приводом для зменшення дози гемцитабіну.

Виведення із сечею. Менше 10 % препарату виділяється в незмінному вигляді.

Нирковий кліренс становив 2-7 л/ч/м².

Впродовж тижня після введення препарату виводиться від 92 % до 98 % введеної дози, 99 % виводиться із сечею, в основному у вигляді dFdU і 1% від введеної дози виводиться з калом.

Комбінована терапія гемцитабіну з паклітакселом.

Комбінована терапія гемцитабіну з паклітакселом не впливає на фармакокінетику жодного з цих лікарських засобів.

Комбінована терапія гемцитабіну з карбоплатином.

Комбінована терапія гемцитабіну з карбоплатином не впливає на фармакокінетику гемцитабіну.

Порушення функцій нирок.

Ниркова недостатність помірного або середнього ступеня (швидкість клубочкової фільтрації від 30 мл/хв. до 80 мл/хв.) не має тривалого значного впливу на фармакокінетику гемцитабіну.

Показання

Рак жовчних протоків. Гемцитабін показаний для лікування хворих на рак жовчних протоків.

Рак сечового міхура. Гемцитабін у комбінації з цисплатином показаний для лікування хворих на локально рецидивуючий або метастатичний рак сечового міхура.

Рак молочної залози. Гемцитабін у комбінації з паклітакселом показаний для лікування хворих на неоперабельний, локально рецидивуючий або метастатичний рак молочної залози після попередньої ад’ювантної/неоад’ювантної хіміотерапії. Перед хіміотерапією слід призначати антрациклін, якщо немає протипоказань.

Рак легенів недрібноклітинний. Гемцитабін у комбінації з цисплатином показаний як препарат першої лінії для лікування пацієнтів з локально прогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легень. Гемцитабін як монотерапія показаний для лікування пацієнтів літнього віку та пацієнтів із функціональним статусом «2».

Рак яєчників. Гемцитабін у комбінації з карбоплатином показаний для лікування пацієнтів з локально прогресуючою або метастатичною епітеліальною карциномою яєчників. Гемцитабін показаний для лікування пацієнтів з рецидивом епітеліальної карциноми яєчників після періоду ремісії, що становив не менше 6 місяців, після попередньої терапії першої лінії препаратами платини.

Рак підшлункової залози. Гемцитабін показаний для лікування пацієнтів з локально прогресуючими або метастатичними аденокарциномами підшлункової залози.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Період годування груддю.

Особливі заходи безпеки

Особливості прuготування розчину для інфузії.

Як і у випадку з іншими цитостатиками, слід приділяти велику увагу приготуванню та застосуванню розчину для інфузій. Приготування розчину для інфузій потрібно проводити у захисному боксі та з використанням рукавичок і захисних плащів. Якщо робота у захисному боксі неможлива, необхідно використовувати маску та захисні окуляри.

Потрапляння розчину в очі може спричинити сильне подразнення. У такому випадку необхідно негайно ретельно промити очі водою. Якщо подразнення не зникає, потрібно звернутись до лікаря. У випадку потрапляння розчину на шкіру негайно промити шкіру водою.

Застереження. Збільшення тривалості лікування і частоти введення доз препарату підвищують токсичність.

Гематологічна токсичність. Гемцитабін може послаблювати функцію кісткового мозку, що проявляється лейкоцитопенією, тромбоцитопенією та анемією.

Пацієнтам, які приймають гемцитабін, перед кожним введенням необхідно перевіряти кількість тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів. Дозу гемцитабіну можна зменшувати або можна відкласти введення дози у разі гематологічної токсичності. У той же час мієлосупресія є короткотривалою та найчастіше не призводить до зменшення дози або припинення терапії. Кількість периферичних клітин крові може знижуватись і після припинення терапії гемцитабіном. Пацієнтам із порушеною функцією кісткового мозку необхідно з обережністю призначати лікування. Як і при лікуванні іншими цитотоксичними агентами, необхідно зважати на ризик виникнення кумулятивної супресії кісткового мозку у випадку призначення гемцитабіну з іншими препаратами для хіміотерапії.

Печінкова недостатність. Введення гемцитабіну при метастазах у печінці, при гепатиті та алкоголізмі в анамнезі, а також при цирозі печінки може призвести до збільшення печінкової недостатності. Періодично слід проводити лабораторну оцінку ниркових та печінкових показників. Препарат з обережністю призначати пацієнтам із печінковою і нирковою недостатністю, оскільки у ході клінічних досліджень одержано недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для таких пацієнтів.

Серцево-судинна система. Через ризик розвитку серцевих або судинних порушень, пов’язаних із застосуванням гемцитабіну, особливу увагу слід приділяти при призначенні гемцитабіну пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі.

Канцерогенез. Довготривалі дослідження на тваринах не виявили карциногенного потенціалу гемцитабіну.

Мутагенез. У біологічному випробуванні in vivo гемцитабін завдавав цитогенетичних змін. При вивченні впливу на лімфому миші (L5178Y) іn vitro гемцитабін спричиняв пряму мутацію.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/на флакон натрію, тобто практично вільний від натрію.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Специфічних досліджень взаємодії не проводилося.

Радіотерапія.

Супутня радіотерапія. Супутня (разом або ≤ 7 днів після) токсичність, спричинена терапією різними методами, залежить від багатьох факторів, включаючи дозу гемцитабіну, частоту інфузій, дозу радіації, використовувану техніку, зону та обсяг опромінювання.

Доклінічні та клінічні дослідження показали, що гемцитабін має радіосенсибілізуючу активність. У ході одного випробування, де гемцитабін у дозі 1000 мг/м² вводили протягом періоду до 6 тижнів разом із терапевтичним опромінюванням грудної клітки пацієнтам з недрібноклітинним раком легенів, спостерігалася значна токсичність у вигляді тяжкого і потенційно загрозливого для життя пацієнта мукозиту, зокрема у вигляді езофагіту та пневмоніту, особливо у пацієнтів, для лікування яких застосовували радіотерапію у великих дозах (медіана лікування обсягом 4,795 см³). У ході наступних досліджень було запропоновано, що доцільно вводити гемцитабін у нижчих дозах із супутньою радіотерапією із очікуваною токсичністю, як було зроблено в ході дослідження II фази недрібноклітинного раку легень, де опромінювання грудної клітки в дозі 66 Gy застосовувалося разом із введенням гемцитабіну (600 мг/м², чотири рази) та цисплатину (80 мг/м², двічі) впродовж 6 тижнів. Оптимальний режим безпечного застосування гемцитабіну з терапевтичними дозами опромінення ще не визначений для всіх типів пухлин.

Несупутня радіотерапія (> 7 днів). Аналіз даних не виявив підвищення токсичності при застосуванні гемцитабіну понад 7 днів до чи після опромінення, крім випадків прояву «радіаційної пам’яті». Дані показують, що застосування гемцитабіну можна починати після того, як гострі ефекти опромінення минають або щонайменше через тиждень після радіотерапії.

Повідомлялося про ушкодження тканин опромінених зон після радіотерапії (наприклад езофагіти, коліти та пневмоніти) при застосуванні як із супутнім, так і з несупутнім призначенням гемцитабіну.

Інші.

Сумісне застосування не рекомендується: живі ослаблені вакцини, в тому числі вакцини проти жовтої лихоманки, через ризик виникнення системного, можливо, летального захворювання, зокрема у пацієнтів із імуносупресією.

Особливості застосування

Збільшення тривалості інфузії і частоти введення доз підвищують токсичність.

Гематологічна токсичність.

Гемцитабін може послаблювати функцію кісткового мозку, що проявляється лейкоцитопенією, тромбоцитопенією та анемією.

Пацієнтам, які одержують гемцитабін, перед кожною дозою необхідно перевіряти кількість тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів. Доза гемцитабіну може зменшуватись або можна відкласти введення дози у разі виявлення пригнічення кісткового мозку (мієлосупресії). У той же час мієлосупресія є короткотривалою та найчастіше не призводить до зменшення дози або припинення терапії.

Кількість периферичних клітин крові може знижуватись і після припинення терапії гемцитабіном. У пацієнтів із порушеною функцією кісткового мозку необхідно з обережністю призначати лікування. Як і при лікуванні іншими цитотоксичними агентами, необхідно зважати на ризик виникнення кумулятивного пригнічення кісткового мозку у випадку призначення гемцитабіну з іншими препаратами для хіміотерапії.

Печінкова недостатність. Препарат із обережністю призначають пацієнтам з печінковою і нирковою недостатністю, оскільки в ході клінічних досліджень одержано недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для таких пацієнтів. Введення гемцитабіну при метастазах у печінці, при гепатиті та алкоголізмі в анамнезі, а також при цирозі печінки може призвести до збільшення печінкової недостатності. Періодично слід проводити лабораторну оцінку ниркових та печінкових показників (включаючи вірусологічні дослідження).

Супутня радіотерапія.

В ході супутньої радіотерапії (разом або ≤ 7 днів після) повідомлялося про токсичність.

Живі вакцини.

Не рекомендується застосування вакцини проти жовтої гарячки та інших живих ослаблених вакцин пацієнтам, які отримують лікування гемцитабіном.

Синдром зворотної задньої енцефалопатії.

Повідомлялося про випадки розвитку синдрому зворотної задньої енцефалопатії (PRES) із потенційно тяжкими наслідками у пацієнтів, які отримували лікування гемцитабіном в якості монотерапії або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами. У більшості пацієнтів, які отримували гемцитабін та у яких повідомлялося про випадки синдрому зворотної задньої енцефалопатії (PRES), спостерігалися гостра гіпертензія та епілептичні напади, також у пацієнтів могли бути і інші симптоми, такі як головний біль, летаргія, сплутаність свідомості та втрата зору.

Вищевказаний стан (синдром) діагностують за допомогою магнітно-резонансної терапії (МРТ). Синдром зворотної задньої енцефалопатії (PRES) є зворотнім станом за умови застосування належних заходів підтримуючої терапії. Якщо синдром зворотної задньої енцефалопатії (PRES) розвивається в ході терапії гемцитабіном, слід припинити терапію та розпочати проведення підтримуючих заходів, зокрема здійснення контролю артеріального тиску, протисудомна терапія.

Серцево-судинна система.

Через ризик розвитку серцевих або судинних порушень, пов’язаних із застосуванням гемцитабіну, особливу увагу слід приділяти при призначенні пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі.

Синдром «капілярного просочування».

Повідомлялося про синдром «капілярного просочування» у пацієнтів, які отримували гемцитабін при монотерапії або при комбінованому застосуванні з іншими препаратами для хіміотерапії. При умові завчасного виявлення та застосування відповідної терапії синдром «капілярного просочування» зазвичай піддається лікуванню, але повідомлялось і про летальні наслідки. Цей стан виникає через підвищену системну судинну проникність, при якій рідина та протеїни з внутрішньосудинного простору просочуються в інтерстицій. Повідомлялося про наступні клінічні ознаки: генералізований набряк, збільшення ваги, гіпоальбумінемія, тяжка форма гіпотензії, гостра ниркова недостатність, набряк легенів. Введення препарату потрібно припинити при появі перших ознак синдрому «капілярного просочування» та застосувати відповідну терапію. Синдром «капілярного просочування» може з’явитися на пізніх циклах, його зазвичай пов’язують з дистрес-синдромом у дорослих.

Респіраторна система

Повідомлялось про вплив на легені, інколи дуже сильний (такий як набряк легенів, інтерстиціальний пневмоніт або респіраторний дистрес синдром дорослих (РДСД)). Якщо такі явища розвиваються, слід подумати про припинення лікування гемцитабіном. Поліпшити стан можна, завчасно вживши заходів симптоматичної терапії.

Видільна та сечостатева система.

Гемолітико-уремічний синдром (ГУС.)

Клінічні дані, пов’язані з гемолітико-уремічним синдромом (ГУС), рідко відзначались у постмаркетингових даних у пацієнтів, які отримували гемцитабін. Гемолітико-уремічний синдром (ГУС) потенційно небезпечний для життя. Введення препарату потрібно припинити при появі перших ознак будь-якого доказу мікроангіопатичної гемолітичної анемії, наприклад, при швидкому зниженні вмісту гемоглобіну з супровідною тромбоцитопенією, підвищенні рівня білірубіну сироватки крові, креатиніну сироватки крові, сечовини крові чи лактатдегідрогенази. Ниркова недостатність може не бути оборотною навіть у разі припинення терапії і може з’явитися потреба в діалізі.

Фертильність.

У ході досліджень фертильності гемцитабін спричиняв у мишей-самців гіпосперматогенез. Таким чином, чоловікам, які отримують лікування гемцитабіном, не рекомендується планувати народження дітей в ході та впродовж 6 місяців після терапії. Зважаючи на можливість втрати фертильності внаслідок терапії гемцитабіном, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком лікування.

Натрій.

1 флакон Цитогему, дозування по 200 мг, містить 3,5 мг/дозу (<1 ммоль) натрію, тобто практично вільний від натрію.

1 флакон Цитогему, дозування по 1000 мг, містить 17,5 мг/дозу (<1 ммоль) натрію, тобто практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність.

Немає адекватних даних щодо застосування гемцитабіну вагітним. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Вагітним не слід застосувати гемцитабін через потенційну загрозу для плода, оскільки експериментальні дослідження на тваринах показали його ембріотоксичну дію, наприклад уроджені дефекти або інші впливи на розвиток ембріона або плода, перебіг гестації або пери- та постнатальний розвиток. Необхідно рекомендувати жінкам не вагітніти в ході лікування гемцитабіном та повідомляти лікаря про те, що вони завагітніли або збираються завагітніти під час застосування гемцитабіну.

Годування груддю.

Невідомо, чи проникає гемцитабін у грудне молоко і не виключено появу побічних реакцій у немовлят, що знаходяться на грудному вигодовуванні. Тому слід припинити годування груддю впродовж лікування гемцитабіном.

Фертильність

Гемцитабін спричиняв у мишей-самців оборотний гіпосперматогенез, залежний від дози і схеми застосування препарату, але жодного впливу на фертильність самок не спостерігалося.

Чоловікам не рекомендується планувати народження дітей протягом лікування гемцитабіном та впродовж 6 місяців після терапії. Зважаючи на можливість втрати фертильності внаслідок терапії гемцитабіном , чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком лікування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Жодних досліджень щодо вивчення здатності впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботи з іншими механізмами не проводилось. Оскільки гемцитабін може спричиняти сонливість, від легкої до помірної, особливо у комбінації з алкоголем, пацієнтам необхідно уникати експлуатації технічних засобів, керування автомобілем, поки вищезазначене явище не зникне.

Спосіб застосування та дози

Гемцитабін має застосовувати лише лікар, який має досвід застосування протиракової хіміотерапії.

Рак сечового міхура.

Комбіноване застосування. Дорослі. Рекомендується доза гемцитабіну 1000 мг/м², шляхом внутрішньовенної 30-хвилинної інфузії. Цю дозу слід застосовувати у перший, восьмий і п’ятнадцятий дні кожного 28-денного циклу у комбінації з цисплатином. Цисплатин рекомендовано призначати у дозі 70 мг/м² у перший день після гемцитабіну або в другий день кожного 28-денного циклу. Потім цей 4-тижневий цикл повторювати. Зменшити дозу з кожним циклом або протягом якогось одного циклу можна залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Рак молочної залози.

Комбіноване застосування. Дорослі. Гемцитабін у комбінації з паклітакселом рекомендовано вводити у такому режимі: паклітаксел (175 мг/м²) вводити у перший день впродовж 3-годинної внутрішньовенної інфузії, після нього вводити гемцитабін (1250 мг/м²) впродовж 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії у перший і восьмий дні кожного 21-денного циклу. Дозу препарату можна зменшити з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий. Перед першим введенням комбінації гемцитабіну та паклітакселу у пацієнтів має бути абсолютна кількість гранулоцитів щонайменше 1500 х 10⁶/л.

Рак легенів недрібноклітинний.

Монотерапія. Дорослі. Рекомендована доза становить 1000 мг/м²,  шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії 1 раз на тиждень впродовж трьох тижнів, після чого робиться однотижнева перерва. Чотиритижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу можна проводити залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування. Дорослі. Рекомендована доза становить 1250 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенної інфузії впродовж 30 хв. у перший та восьмий дні кожного 21-денного циклу. Доза препарату може зменшуватися з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий. Цисплатин слід вводити рекомендованою дозою 75-100 мг/м² 1 раз на 3 тижні циклу.

Рак яєчників.

Комбіноване застосування. Дорослі. Гемцитабін у комбінації з карбоплатином рекомендовано вводити у дозах: гемцитабін 1000 мг/м² шляхом 30-хвилинного внутрішньовенного вливання у перший та восьмий дні 21-денного циклу. У перший день циклу після введення гемцитабіну вводити карбоплатин у дозі, що забезпечує AUC 4 мг/мл*хв. Дозу препарату можна зменшувати кожного циклу або впродовж якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий.

Рак підшлункової залози.

Дорослі. Рекомендована доза гемцитабіну становить 1000 мг/м², шляхом внутрішньовенного вливання впродовж 30 хв. 1 раз на тиждень впродовж 7 тижнів, після чого робиться тижнева перерва. Наступні цикли складаються зі щотижневих інфузій впродовж 3 тижнів поспіль з перервою кожного четвертого тижня. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може відбуватися залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Рак жовчних протоків.

Монотерапія. Дорослі. Рекомендована доза гемцитабіну – 1000 мг/м², внутрішньовенно впродовж 30 хв. Інфузію проводити 1 раз на тиждень 3 тижні поспіль, потім 1 тиждень проводити перерву. Цей чотиритижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу може відбуватися залежно від величини токсичності, якої зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування. Дорослі. Гемцитабін у комбінації з цисплатином: рекомендується застосовувати цисплатин 70 мг/м² у 1-й день циклу шляхом внутрішньовенної інфузії, далі вводити гемцитабін у дозі 1250 мг/м². Гемцитабін вводити в 1-й та 8-й дні кожного 21-денного циклу шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Цей 3-тижневий цикл повторювати. Зменшити дозу з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу можна залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Контроль токсичності та модифікація дози, пов’язана з токсичністю.

Модифікація дози пов’язана з негематологічною токсичністю.

Для виявлення негематологічної токсичності необхідно здійснювати періодичне об’єктивне обстеження та перевірку функцій нирок і печінки. Зменшення дози з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу можна проводити залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Загалом, при виявленні негематологічної токсичності значного ступеня (Ступінь ІІІ або IV), крім нудоти або блювання, дозу гемцитабіну можна зменшувати або можна відкласти введення дози при наявності гематологічної токсичності на розсуд лікаря. Поки, на думку лікаря, токсичність не буде скоригована, від лікування слід утриматися.

Модифікація дози, пов’язана із гематологічною токсичністю.

На початку циклу лікування.

У пацієнтів, які застосовують гемцитабін, перед кожною дозою слід перевіряти кількість тромбоцитів і гранулоцитів. Абсолютна кількість гранулоцитів перед початком циклу повинна становити не менше 1500 х 10⁶/л, а тромбоцитів – 100000 х 10⁶/л.

Впродовж циклу лікування.

У разі необхідності дозу гемцитабіну можна зменшувати або можна відкласти введення дози при наявності гематологічної токсичності відповідно до такої градації:

*Від введення дози впродовж циклу слід утриматися, поки абсолютна кількість гранулоцитів не досягне значення не менше 500 х 10⁶/л, а тромбоцитів – 50000 х 10⁶/л.

*Введення дози не слід відновлювати протягом циклу. Лікування слід розпочати з першого дня наступного циклу, як тільки абсолютна кількість гранулоцитів досягне значення не менше 1500 х 10⁶/л, а тромбоцитів – 100000 х 10⁶/л.

*Введення дози не слід відновлювати протягом циклу. Лікування слід розпочати з першого дня наступного циклу, як тільки абсолютна кількість гранулоцитів досягне значення не менше 1500 (х10⁶/л), а тромбоцитів – 100000 (х10⁶/л).

Модифікація дози пов’язана з гематологічною токсичністю впродовж наступних циклів, для усіх показань.

Дозу гемцитабіну необхідно знизити до 75 % від повної дози, що вводилась на початку лікування, у випадку наступних проявів гематологічної токсичності:

• Абсолютна кількість гранулоцитів < 500 х 10⁶/л впродовж понад 5 діб.
• Абсолютна кількість гранулоцитів < 100 х 10⁶/л впродовж понад 3 діб.
• Фебрильна нейтропенія.
• Кількість тромбоцитів < 25 000 х 10⁶/л.
• Відкладення циклу у зв’язку із проявами токсичності більше ніж на 1 тиждень.

Метод застосування.

Гемцитабін добре переноситься впродовж проведення інфузії і його можна вводити при амбулаторному лікуванні. У випадку виникнення екстравазації та гематоми необхідно негайно зупинити введення інфузії та продовжити введення препарату в іншу судину. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнта після проведення інфузії.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку (˃65 років). Препарат добре переноситься пацієнтами віком від 65 років. Немає підстав вважати, що необхідні коригування дози пацієнтам літнього віку, крім тих, які вже рекомендовані для всіх пацієнтів.

Діти. Гемцитабін не рекомендовано застосовувати дітям у зв’язку з тим, що недостатньо даних з ефективності та безпеки у цій групі пацієнтів.

Пацієнти з печінковою і нирковою недостатністю. Препарат з обережністю призначати пацієнтам з печінковою і нирковою недостатністю, оскільки у ході клінічних досліджень одержано недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для таких пацієнтів.

Помірна або ниркова недостатність середнього ступеня (швидкість клубочкової фільтрації від 30 мл/хв до 80 мл/хв) не впливає помітно на фармакокінетику гемцитабіну.

Інструкції з приготування розчину (та подальшого розведення, якщо це необхідно). Для розчинення стерильного ліофілізату Цитогем застосовувати 0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів.

Відповідно до значень розчинності максимальна концентрація для гемцитабіну після приготування розчину становить 40 мг/мл. При концентраціях понад 40 мг/мл може бути неповне розчинення препарату, і цього слід уникати.

1. Приготування розчину та подальше його розведення потрібно здійснювати в асептичних умовах.

2. Для приготування розчину додати не менше ніж 5 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 200 мг порошку гемцитабіну, або не менше 25 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 1000 мг порошку гемцитабіну. Загальний об’єм після розчинення становить 5,26 мл (флакони, що містять 200 мг гемцитабіну) та 26,3 мл (флакони, що містять 1000 мг гемцитабіну). Це забезпечує концентрацію гемцитабіну 38 мг/мл, що також враховує об’єм заміщення ліофілізату. Збовтати, щоб розчинити. Можливе подальше розведення приготованого розчину 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів. Відповідну кількість лікарського препарату можна вводити одразу після приготування або ще розвести 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій . Отриманий розчин повинен бути від безбарвного до блідо-жовтого кольору прозорий вільний від видимих часток.

3. Засоби для парентерального введення необхідно оглядати перед введенням візуально на наявність сторонніх часток і зміну забарвлення. У разі наявності сторонніх часток розчин не можна застосовувати. Будь-які невикористані частини лікарського засобу або відходи слід знищити відповідно до чинного законодавства.

Діти

Даних досліджень недостатньо для визначення ефективності та безпеки застосування гемцитабіну дітям.

Передозування

Симптоми. Клінічно допустима токсичність спостерігалася при призначенні дози до 5,7 г/м² шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії кожні 2 тижні.

Лікування. У випадку підозри на передозування необхідно здійснювати контроль стану пацієнта, проводити відповідні аналізи крові, у разі необхідності призначати симптоматичну терапію. Відомого антидоту на випадок передозування гемцитабіну немає.

Побічні реакції

Побічні реакції, пов’язані із лікуванням гемцитабіном, про які найчастіше повідомлялося : нудота, як з блюванням так і без, підвищення рівня печінкових трансаміназ (АлАт та АсАт), а також лужної фосфатази спостерігалися у приблизно 60 % пацієнтів; про протеїнурію та гематурію повідомлялося приблизно у 50 % пацієнтів; задишка спостерігалася у 10-40 % пацієнтів (найбільша частота спостерігалась у хворих на рак легень); алергічні висипання на шкірі спостерігалися у 25 % пацієнтів, а у 10 % вони супроводжувалися свербежем.

Частота появи та сила побічних реакцій залежать від дози, швидкості введення, інтервалів між дозами. Дозозалежні побічні реакції включають зниження рівня тромбоцитів, лейкоцитів та гранулоцитів.

Дані, отримані в ході клінічних досліджень.

Наступна таблиця з побічними реакціями та частотою появи отримана в ході клінічних досліджень. В кожній групі побічні реакції надані в порядку зменшення серйозності, з частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 і < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 і < 1/100), рідко (≥ 1/10000 і < 1/1000), дуже рідко (<1/10000).

Комбіноване застосування при раку молочної залози.

Частота випадків явищ гематологічної токсичності ступеня ІІІ та IV, зокрема нейтропенії, підвищується при комбінованому застосуванні гемцитабіну з паклітакселем, хоча підвищення частоти виникнення даних побічних реакцій не асоційоване з підвищеною частотою виникнення інфекцій або геморагічних явищ. Слабкість та фебрильна нейтропенія спостерігаються частіше при комбінованому застосуванні гемцитабіну з паклітакселом. Слабкість, не асоційована з анемією, зазвичай проходить після першого циклу терапії.

* Нейтропенія IV-го ступеня, яка тривала понад 7 днів, спостерігалась у 12,6 % пацієнтів при комбінованому застосуванні та у 5 % пацієнтів при застосуванні тільки паклітакселу.

Комбіноване застосування при раку сечового міхура.

Комбіноване застосування при раку яєчників.

Явище сенсорної нейропатії також спостерігалося частіше при комбінованому застосуванні порівняно із застосуванням одного карбоплатину.

Постмаркетингові дані.

З боку нервової системи. Цереброваскулярні розлади.

З боку травного тракту. Ішемічний коліт.

З боку ресnіраторної системи. Повідомлялося про вплив на легені, інколи дуже сильний (такий як набряк легенів, інтерстиціальний пневмоніт або респіраторний дистрес-синдром (ARDS) у дорослих). Етіологія цих проявів невідома. Якщо такі явища розвиваються, слід розглянути можливість припинення лікування гемцитабіном. Поліпшити стан можна, завчасно вживши заходів симптоматичної терапії.

З боку видільної та сечостатевої системи. Клінічні дані, пов’язані з гемолітико-уремічним синдромом (HUS), відзначались у пацієнтів, які отримували гемцитабін. Введення препарату потрібно припинити при появі перших ознак будь-якого доказу мікроангіопатичної гемолітичної анемії, наприклад при швидкому зниженні вмісту гемоглобіну із супровідною тромбоцитопенією, підвищенні рівня білірубіну сироватки крові, креатиніну сироватки крові, сечовини крові або лактатдегідрогенази. Ниркова недостатність може не бути оборотною навіть у разі припинення терапії і може з’явитися потреба у діалізі.

З боку серцево-судинної системи. Випадки інфаркту міокарда; аритмії, переважно суправентрикулярні.

З боку судин. Ознаки периферичних васкулітів та гангрена.

З боку шкірu і підшкірних тканин. Тяжкі реакції з боку шкіри, наприклад десквамація та бульозні висипання; синдром Стівенса-Джонсона, синдром Лайєлла.

З боку гепатобіліарної системи. Підвищення рівнів печінкових тестів, таких як аспартат-амінотрансфераза (АSТ), аланін-амінотрансфераза (АLТ), гамма-глутамілтрансфераза (GGT), алкалін-фосфатаза та білірубін; серйозна гепатотоксичність, що призводить до печінкової недостатності та летального наслідку.

Ушкодження, отруєння та ускладнення при проведенні процедури. Реакції на опромінення.

Несумісність

Єдиним випробуваним розчинником для розчинення стерильного порошку ЦИТОГЕМ є 0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С. Не заморожувати.

Упаковка

1 флакон з ліофілізатом у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Д-р Редді’с Лабораторіс Лтд,

(Виробнича дільниця 1)/ Dr. Reddy’s Laboratories Ltd (Formulation tech OPS – UNIT 1)

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Дільниці № 137, 138 та 146, С. В. Кооператив Індустріал Істейт, Боларам, Джінарам Мандал, округ Медак, Андра Прадеш, Індія / Plot № 137, 138 & 146, S.V. Co-operative Industrial Estate, Bollaram, Jinnaram Mandal, Medak District, Andhra Pradesh, India.