Цисплатин раствор д/ин 0.5 мг/мл (50 мг) по 100 мл №1 во флак:

Состав

действующее вещество: cisplatin;

1 мл раствора содержит цисплатина в пересчете на 100 % вещество – 0,5 мг;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота хлористоводородная, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Соединения платины. Код АТС L01X A01.

Клинические характеристики.

Показания

Распространенные или метастатические злокачественные опухоли, в частности рак яичка (как паллиативное средство и в комплексе лечебной полихимиотерапии), рак яичника (III и IV стадий), плоскоклеточная эпителиома головы и шеи (как паллиативное средство). В виде монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими средствами. Рак легких, рак уротелия, цервикальные опухоли.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к Цисплатину или к другим препаратам, содержащим платину. Нарушение функции почек. Дегидратация организма (для предотвращения развития серьезных нарушений функции почек необходима пред- и постгидратация). Угнетение функции костного мозга. Нарушение слуха. Нейропатия, вызванная лечением Цисплатином.

Способ применения и дозы

Приготовление раствора для инфузий.

Цисплатин перед применением необходимо развести в асептических условиях. При приготовлении и введении раствора для инфузий нельзя использовать инструменты с частями, содержащими алюминий, если они могут контактировать с препаратом (это касается систем для внутривенных инфузий, игл, катетеров, шприцов).

Необходимое количество раствора для инъекций, рассчитанного согласно приведенным далее рекомендациям, разводить 1-2 л 0,9 % раствора натрия хлорида или смесью 0,9 % раствора натрия хлорида и 5 % раствора глюкозы в соотношении 1 : 1 (в таком растворе концентрация натрия хлорида составляет 0,45 %, а глюкозы – 2,5 %).

В случае невозможности гидратации перед введением цисплатина концентрат также можно развести смесью 0,9 % раствора натрия хлорида и 5 % раствора маннита в соотношении 1 : 1 (в таком растворе концентрация натрия хлорида составляет 0,45 %, а маннитола – 2,5 %) .

С микробиологической точки зрения раствор для инфузий следует вводить сразу же после приготовления.

Можно применять только прозрачные и бесцветные растворы без видимых механических включений. Раствор для инфузий следует вводить однократно.

При приготовлении и введении растворов препарата, как и при работе с другими противоопухолевыми средствами, необходимо соблюдать осторожность и пользоваться перчатками. В случае попадания раствора препарата на кожу или слизистые оболочки следует немедленно тщательно смыть раствор с кожи водой с мылом, а слизистые промыть чистой водой.

Дозы для взрослых и детей

Дозы цисплатина определять в зависимости от нозологии, ожидаемой реакции на терапию, а также ввиду того, применяется цисплатин в виде монотерапии или как составная часть комбинированной химиотерапии. Приведенные ниже дозы рекомендованы как для взрослых, так и для детей.

При монотерапии рекомендуются следующие схемы лечения:

• однократное введение дозы 50-120 мг/м² поверхности тела каждые 3-4 недели;
• ежедневное введение доз 15-20 мг/м² поверхности тела в течение 5 дней с повторением курсов каждые 3-4 недели.

При комбинированной химиотерапии дозы должны быть ниже. Обычно цисплатин назначают в дозе 20 мг/м² поверхности тела или больше каждые 3-4 недели.

Начинать следующий курс лечения можно только после комплексной оценки состояния пациента (см. раздел «Особенности применения»).

При развитии нарушений функции почек или угнетении функции костного мозга дозы препарата необходимо соответствующим образом снижать.

Раствор для инфузий можно вводить только путем внутривенной капельной инфузии.

Раствор для инфузий вводить в течение 6-8 часов. Адекватную гидратацию организма следует начинать за 6-12 часов до введения препарата и продолжать не менее 6 часов после окончания инфузии Цисплатина. Она необходима для поддержания достаточного диуреза в процессе и после введения цисплатина. Гидратация у взрослых осуществляется путем внутривенного вливания 0,9 % раствора натрия хлорида или смеси 0,9 % раствора натрия хлорида и 5 % раствора глюкозы в соотношении 1:1.

Прегидратация: внутривенная инфузия одного из указанных растворов со скоростью 100-200 мл/ч в течение 6-12 часов.

Постгидратация: внутривенная инфузия еще 2 л одного из указанных растворов со скоростью 100-200 мл/ч в течение 6-12 часов.

Если после гидратации мочеотделение менее 100-200 мл/ч, может потребоваться форсированный диурез. Для этого пациенту внутривенно следует ввести 37,5 г маннитола (375 мл 10 % раствора) или применить диуретики (при условии нормальной функции почек). Маннитол или диуретики также необходимо назначать в случаях, когда доза цисплатина превышает 60 мг/м² поверхности тела.

Пациентам необходимо употреблять большое количество жидкости в течение 24 часов после введения цисплатина для обеспечения достаточного мочеотделения.

Побочные реакции

Нежелательные побочные реакции зависят от доз цисплатина и могут иметь кумулятивный характер.

Со стороны почек и мочевыделительной системы. Незначительные обратимые нарушения функции почек могут наблюдаться после однократного применения цисплатина в средних дозах (20-50 мг/м² поверхности тела). При введении цисплатина в высоких дозах (50-120 мг/м² поверхности тела) или ежедневном применении цисплатина может развиться почечная недостаточность с некрозом канальцев, что проявляется уремией или анурией. Почечная недостаточность может быть необратимой.

Нефротоксичность имеет кумулятивный характер. Она может проявляться как через 2-3 дня, так и через 2 недели после введения первой дозы цисплатина. Концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови могут повышаться. Через 2 недели после введения первой дозы также может повышаться уровень остаточного азота мочевины крови, мочевой кислоты, снижается клиренс креатинина. Гидратация до и после введения цисплатина и форсированный диурез уменьшают риск нефротоксических поражений. После однократного введения цисплатина в дозе 50 мг/м² поверхности тела без проведения достаточной гидратации симптомы нефротоксичности наблюдались у 28-36 % пациентов.

Возможна гиперурикемия (бессимптомная или с симптомами подагры). Развивается при применении более чем 50 мг/м² препарата через 3-5 дней после введения дозы. Гиперурикемия в сочетании с нефротоксическими поражениями отмечалась у 25-30 % пациентов.

Со стороны системы крови. Цисплатин вызывает дозозависимую и преимущественно обратимую лейкопению, тромбоцитопению и анемию. Миелосупрессия имеет кумулятивный характер. У пациентов с нейтропенией могут возникнуть лихорадка и инфекции. Больные пожилого возраста более восприимчивы к миелосупрессии. Отмечены единичные случаи развития Кумбс-положительной гемолитической анемии (обратимой после окончания терапии). Сообщалось о гемолизе, который, возможно, был вызван цисплатином. После введения цисплатина в высоких дозах возможно тяжелое угнетение функции костного мозга (включая агранулоцитоз и/или апластическую анемию). Примерно через 14 суток после введения цисплатина количество лейкоцитов у большинства пациентов значительно снижается (у 5 % пациентов – до 1,5 ´ 10⁹/л и ниже). Минимальное количество тромбоцитов наблюдается примерно через 21 день (у 10 % пациентов оно уменьшается до 50 ´ 10⁹/л и ниже). Показатели нормализуются приблизительно через 39 суток.

Со стороны дыхательной системы. Пневмония, дыхательная недостаточность.

Со стороны пищеварительного тракта. Часто отмечаются анорексия, тошнота, рвота, боль в области желудка и диарея (обычно через 1-4 часа после введения цисплатина). Указанные симптомы у большинства пациентов проходят в течение 24 часов. Менее выраженные тошнота и анорексия могут длиться до 7 дней после введения препарата. В единичных случаях развивается воспаление слизистых оболочек ротовой полости.

Со стороны органов слуха. Нарушения слуха были отмечены приблизительно у 30 % пациентов, которым цисплатин вводят в дозе 50 мг/м² поверхности тела. Ототоксичность цисплатина является кумулятивной. Потеря слуха может быть односторонней или двусторонней и увеличиваться при повышении повторной дозы препарата. До начала лечения и при последующих назначениях нужно проводить аудиометрию. Ототоксичность увеличивается у пациентов, получающих препараты с потенциально нефротоксическим эффектом. Обычно наблюдаются шум в ушах и/или нарушения слуха в диапазоне высоких частот (4000-8000 Гц). Нарушение слуха в обычном слуховом диапазоне (250-2000 Гц) отмечаются у 10-15 % пациентов. Также возможны глухота и нарушения работы вестибулярного аппарата в комбинации с системными головокружениями (вертиго). Облучение зоны черепа до терапии цисплатином или одновременно с ней увеличивает риск потери слуха. Однако лишь в единичных случаях пациенты теряют способность нормально общаться после лечения цисплатином. У детей осложнения могут быть более серьезными.

Со стороны органов зрения. После комбинированной химиотерапии цисплатином и другими препаратами наблюдаются расплывчатость зрения, нарушение восприятия цвета. Отмечены единичные случаи потери зрения, развитие отека диска зрительного нерва с нарушениями зрения, однако они являлись обратимыми и после окончания лечения зрение восстанавливалось. Зафиксирован лишь один случай развития одностороннего ретробульбарного неврита с потерей остроты зрения после полихимиотерапии с последующим лечением цисплатином.

Со стороны нервной системы. Лечение цисплатином может вызвать периферическую сенсорную невропатию (обычно двустороннюю), в единичных случаях – потеря вкусовой или тактильной функции или ретробульбарный неврит с потерей зрения и нарушениями церебральных функций (спутыванием сознания, невыразительной речью, в отдельных случаях – корковой слепотой, потерей памяти, параличом). Отмечены случаи развития симптома Лермитта, автономной нейропатии и миелопатии спинного мозга. Сообщалось о тяжелых поражениях головного мозга (в частности об одном случае острых цереброваскулярных осложнений, церебральном артериите, окклюзии сонной артерии, энцефалопатии). Если у пациента отмечен один из упомянутых выше церебральных симптомов, лечение цисплатином следует немедленно прекратить. Нейротоксическое действие цисплатина может быть обратимым, однако у 30-50 % пациентов нарушенные функции не восстанавливаются даже после окончания лечения цисплатином.

Проявления нейротоксического действия цисплатина могут отмечаться как после длительной терапии, так и после введения первой дозы. Больные пожилого возраста более восприимчивы к развитию периферической нейропатии.

Электролиты сыворотки крови. В единичных случаях развиваются гипомагниемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипофосфатемия и гипокалиемия с мышечными спазмами и/или изменениями ЭКГ в результате повреждения почек цисплатином (при этом реабсорбция указанных катионов в почечных канальцах уменьшается).

Аллергические реакции. В единичных случаях развиваются анафилактические реакции (с такими проявлениями как сыпь, крапивница, эритема, зуд), ангионевротический отек. Были отдельные сообщения об артериальной гипотензии, тахикардии, одышке, бронхоспазме, отеке лица и лихорадке. В таких случаях может потребоваться лечение антигистаминными препаратами, эпинефрином (адреналином) и стероидами.

Со стороны гепатобилиарной системы. В единичных случаях развиваются нарушения функции печени с повышением уровня сывороточных трансаминаз, однако эти изменения обратимы. Очень редко отмечается снижение уровня альбумина и повышение уровня билирубина, возможно, связанное с лечением цисплатином.

Со стороны сердечно-сосудистой системы. В единичных случаях развиваются инфаркт миокарда, нарушения сердечного ритма, в частности брадикардия, тахикардия и другие аритмии. Иногда отмечаются изменения ЭКГ. Сообщалось об остановке сердца при лечении цисплатином в комбинации с другими цитостатиками, однако это случается крайне редко.

Со стороны иммунной системы. Возможна иммуносупрессия.

Другие побочные эффекты. Возможны локальные отеки и боль, эритема, язвы на коже и флебит в месте инъекции после внутривенного введения препарата. Также могут наблюдаться икота, недомогание, слабость, дегидратация.

Возможны металлические отложения на деснах.

Возможны алопеция, нарушение сперматогенеза и овуляции, а также болезненная гинекомастия.

Есть информация о связи между применением цисплатина и развитием вторичного нелимфатического лейкоза.

Есть информация о существовании связи между комбинированной химиотерапией цисплатином и другими препаратами и развитием васкулярных расстройств (церебральной и коронарной ишемии, нарушения периферической циркуляции крови, например синдрома Рейно).

Теоретически препарат является канцерогенным (исходя из механизма действия цисплатина), однако практических доказательств этому нет.

При лечении цисплатином в редких случаях также были зафиксированы: гиперхолестеринемия, неадекватная секреция антидиуретического гормона, повышение концентрации амилазы в сыворотке крови, тромботическая микроангиопатия в сочетании с гемолитико-уремическим синдромом.

Иногда регистрируется повышение концентрации железа в крови.

Передозировка

При передозировке могут наблюдаться указанные ранее токсические эффекты, однако их интенсивность выше. Эффективная гидратация и осмотический диурез сразу же после передозировки могут снизить токсическое воздействие цисплатина.

Острая передозировка может привести к почечной недостаточности, печеночной недостаточности, глухоте. Может наблюдаться токсический эффект на органы зрения, неврит, тошнота, рвота, миелосупрессия.

В случае значительной передозировки (>200 мг/м² поверхности тела) может наблюдаться непосредственное влияние на дыхательный центр головного мозга с развитием угрожающих жизни нарушений дыхательной функции и кислотно-щелочного равновесия, поскольку цисплатин проходит через гематоэнцефалический барьер. Лечение должно включать меры симптоматической и поддерживающей терапии, направленные на выведение больного из токсического состояния.

Применение в период беременности или кормления грудью

Считается, что в случае применения в период беременности цисплатин может вызывать серьезные пороки развития плода, поэтому Цисплатин противопоказан беременным.

Цисплатин проникает в грудное молоко, поэтому кормление грудью во время терапии цисплатином следует прекратить.

Дети. У детей перед началом следующего курса лечения главные показатели (креатинин сыворотки, мочевина, лейкоциты, тромбоциты, аудиограмма) должны возвращаться к соответствующим возрастным нормам.

Особые меры безопасности

Как и при работе с любыми другими цитотоксическими препаратами, при манипуляциях с цисплатином необходимо соблюдать правила безопасности: обязательно пользоваться защитной одеждой (одноразовыми перчатками, масками, очками, халатами, шапочками), при возможности работать под вытяжкой.

Следует избегать попадания растворов цисплатина на кожу и/или слизистые оболочки. Если это все же произошло, пораженное место промыть большим количеством воды и смазать кремом при появлении раздражения (у некоторых лиц, чувствительных к платине, могут наблюдаться кожные реакции).

Беременным женщинам из медицинского персонала нельзя работать с препаратом Цисплатин.

Неиспользованные растворы, инструменты и материалы, которые использовались при манипуляциях с цисплатином, необходимо уничтожить согласно определенной процедуре.

Особенности применения

Лечение цисплатином должно осуществляться под наблюдением квалифицированного врача-онколога.

Для цисплатина характерно кумулятивное ототоксическое, нефротоксическое и нейротоксическое действие. Кумулятивная и дозозависимая почечная недостаточность является основным фактором токсичности, ограничивающим дозу цисплатина. Чаще всего отмечаются падение уровня клубочковой фильтрации, которое проявляется подъемом уровня креатинина сыворотки крови и снижением эффективного почечного плазмотока.

Гиперурикемия и гиперальбуминемия могут способствовать развитию нефротоксичности.

Токсичность цисплатина может усиливаться при одновременном применении с другими препаратами, которые оказывают токсическое действие на указанные органы и системы.

Перед началом лечения цисплатином и перед началом каждого следующего курса терапии необходимо снимать аудиограммы. Гидратация до и после лечения может уменьшить нефротоксичность. Для снижения нефротоксичности необходимо проводить адекватную гидратацию больных перед, во время и после внутривенного введения цисплатина.

Перед лечением, в процессе терапии и после лечения цисплатином необходимо контролировать: функцию почек, функцию печени, функцию системы кроветворения (количество эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов), уровни электролитов сыворотки крови (концентрации кальция, натрия, калия, магния). Анализы необходимо повторять каждую неделю в течение всего периода лечения цисплатином.

Перед введением следующей дозы необходимо удостовериться в нормализации функции почек.

Следующий курс терапии нельзя начинать до нормализации главных показателей, а именно (у взрослых):

• креатинин сыворотки ≤ 130 мкмоль/л (1,5 мг/дл);
• мочевина: <25 ​​мг/дл;
• количество лейкоцитов: > 4,0 ´ 10⁹/л;
• количество тромбоцитов: > 100 ´ 10⁹/л;
• аудиограмма: результаты в пределах нормы.

Особая осторожность необходима при лечении пациентов с периферической невропатией, не вызванной цисплатином, а также пациентов с острыми бактериальными и вирусными инфекциями.

В случае паравенозного введения препарата необходимо:

• немедленно прекратить инфузию цисплатина;
• не двигая иглу, выполнить аспирацию экстравазата из тканей и промыть их 0,9 % раствором натрия хлорида (особенно в случае применения раствора для инфузий с концентрацией цисплатина выше рекомендованной).

После введения цисплатина часто наблюдаются тошнота, рвота, диарея. Профилактическое применение антиэметиков может помочь предотвратить тошноту и рвоту или же снизить их интенсивность. Потери жидкости вследствие рвоты или диареи необходимо компенсировать.

И мужчинам, и женщинам репродуктивного возраста необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения препаратом и в течение не менее 6 месяцев после него. Если после окончания терапии пациент желает иметь детей, ему следует предварительно проконсультироваться у специалиста-генетика. Поскольку лечение цисплатином может вызвать необратимое бесплодие, мужчинам, которые в будущем желают стать родителями, необходимо позаботиться о криоконсервации их спермы до начала терапии.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. В зависимости от индивидуальной чувствительности Цисплатин может негативно влиять на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Миелосупрессивное действие Цисплатина усиливается при одновременном применении других препаратов, угнетающих функцию костного мозга, или лучевой терапии.

Нефротоксическое действие Цисплатина может усиливаться при одновременном лечении гипотензивными средствами, содержащими фуросемид, гидралазин, диазоксид и пропранолол.

При одновременном применении аллопуринола, колхицина, пробенецида или сульфинпиразона дозы этих препаратов иногда приходится корректировать, поскольку Цисплатин вызывает повышение концентрации мочевой кислоты в крови.

За исключением пациентов, которым Цисплатин вводят в дозах более 60 мг/м² поверхности тела и у которых мочеотделение не превышает 1000 мл за 24 часа, больным не следует проводить форсированный диурез с применением канальцевых диуретиков, поскольку это может привести к повреждению почек и усилению ототоксичности.

Симптомы ототоксического действия Цисплатина (например головокружение, шум в ушах) могут маскироваться при одновременном применении антигистаминных препаратов, буклизина, циклизина, локсапина, меклозина, фенотиазинов, тиоксантинов или триметобензамидов.

Нефротоксические препараты (например цефалоспорины, аминогликозиды) и ототоксические лекарственные средства (например аминогликозиды) потенцируют токсическое действие цисплатина на соответствующие органы. Во время или после лечения Цисплатином следует с осторожностью назначать препараты, которые выводятся преимущественно почками (например блеомицин и метотрексат), поскольку Цисплатин может снижать почечную элиминацию.

При комбинированном применении ифосфамида и Цисплатина наблюдается усиленная экскреция белка. Ифосфамид также потенцирует ототоксическое действие Цисплатина, хотя сам по себе ифосфамид не ототоксичен.

Есть информация, что ответ на терапию Цисплатином у пациенток с прогрессирующим раком яичника хуже при одновременном применении пиридоксина и гексаметилмеламина.

Есть данные, что при введении паклитаксела после Цисплатина клиренс паклитаксела может снижаться на 70-75 %.

При комбинированной терапии Цисплатином, блеомицином и этопозидом в нескольких случаях было зафиксировано снижение концентрации лития в крови. Поэтому во время лечения рекомендуется контролировать уровень лития. Цисплатин может снижать абсорбцию фенитоина и таким образом снижать эффективность противоэпилептической терапии. Хелатные соединения, в частности пеницилламин, могут снижать эффективность лечения Цисплатином.

Во время и в течение трех месяцев после окончания лечения Цисплатином не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Цисплатин (цис-диаминдихлорплатина-II) является неорганическим соединением, содержащим тяжелый металл – платину. Цисплатин связывается со всеми основаниями ДНК, особенно атомами N-7 гуанина и аденина, и ингибирует синтез ДНК вследствие формирования перекрестных связей (сшивок) внутри нитей ДНК и между ними. Синтез белка и РНК также подавляются, однако в меньшей степени.

Хотя противоопухолевое действие цисплатина связано преимущественно с ингибированием синтеза ДНК, существуют и другие механизмы его антинеопластического действия. В частности цисплатин повышает иммуногенность опухолей. Онколитическое действие цисплатина сравнимо с действием алкилирующих веществ. Цисплатин обладает также иммуносупрессивными и антибактериальными свойствами и повышает чувствительность к облучению.

Действие цисплатина на клетки не зависит от фазы цикла.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения в дозах 20-120 мг/м² поверхности тела цисплатин быстро распределяется во всех тканях. Максимальная концентрация платины наблюдается в печени, предстательной железе и почках, несколько ниже – в мочевом пузыре, мышцах, яичках, поджелудочной железе и селезенке и самая низкая – в кишечнике, надпочечниках, сердце, легких, головном мозге, в том числе в мозжечке. Через 2 часа после введения более 90 % от общего количества цисплатина в плазме крови связывается с белками. Эта связь, вероятно, имеет необратимый характер. Связанный с белками цисплатин не имеет противоопухолевых свойств. Фармакокинетика цисплатина имеет нелинейный характер. Без участия ферментов он трансформируется в один или несколько метаболитов. После струйного внутривенного введения в дозе 50-100 мг/м² поверхности тела процесс элиминации цисплатина из плазмы крови имеет двухфазный характер.

Продолжительность периода полувыведения в первой фазе (распределения) составляет 10-60 минут, а во второй (терминальной) фазе – 2-5 суток. Период полувыведения цисплатина из плазмы крови более длительный у пациентов с нарушениями функции почек. Теоретически он также может быть более длительным у больных с асцитом из-за интенсивного связывания цисплатина с белками.

Вследствие значительного связывания платины с белками крови наблюдается длительное или неполное выведение цисплатина из организма. За период 84-120 часов с мочой выводится 27-45 % введенной дозы. При длительных инфузиях количество экскретированного с мочой цисплатина больше. Экскреция с калом минимальная, небольшое количество платины определяется в желчном пузыре и толстом кишечнике.

Фармацевтические характеристики.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор без видимых частиц.

Несовместимость. Цисплатин реагирует с алюминием с образованием черного платинового осадка. Поэтому при приготовлении и введении раствора для инфузий нельзя использовать инструменты с частями, содержащими алюминий, если они могут контактировать с препаратом (это касается систем для внутривенных инфузий, игл, катетеров, шприцов).

Цисплатин нельзя смешивать с любыми лекарственными препаратами, за исключением указанных в разделе «Способ применения и дозы». Цисплатин нельзя разводить 5 % раствором глюкозы или 5 % раствором маннитола, а лишь их смесями с 0,9 % раствором натрия хлорида.

Антиоксиданты (например натрия метабисульфит), бикарбонаты (натрия бикарбонат), сульфаты, фторурацил и паклитаксел могут инактивировать цисплатин в инфузионных системах.

Срок годности

2 года с даты изготовления in bulk.

Не использовать после срока, указанного на упаковке.

Условия хранения

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Избегать замораживания. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 20 мл или по 100 мл во флаконе. По 1 флакону в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель

ПАО «Киевмедпрепарат» (упаковано из in bulk фирмы-производителя «Фрезениус Каби Онколоджи Лимитед», Индия).

Местонахождение. Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганского, 139.