Цисплатин концентрат для р-ра д/инф 1 мг/мл по 10 мл №1 во флак:

Склад

діюча речовина: цисплатин;

1 мл концентрату містить 1 мг цисплатину;

допоміжні речовини: натрію хлорид, кислота хлористоводнева розведена, вода для ін'єкцій.

Лікарська форма

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин, злегка жовтуватого кольору.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Сполуки платини.

Код АТХ L01X A01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Цисплатин (цис-діаміндихлорплатина-ІІ) є неорганічною речовиною, що містить важкий метал – платину. Він пригнічує синтез ДНК внаслідок формування перехресних зв’язків (зшивок) всередині ниток ДНК та між ними. Синтез протеїну та РНК також пригнічується, проте не такою мірою.

Цитотоксична дія Цисплатину спричинена зв’язуванням усіх основ ДНК, особливо гуаніну та аденіну в позиції N-7.

Хоча протипухлинна дія цисплатину по’язана переважно з пригніченням синтезу ДНК, існують ще й інші механізми його впливу на новоутворення. Наприклад, Цисплатин підвищує імуногенність пухлин. Онколітична дія цисплатину нагадує дію алкілуючих речовин. Цисплатин також має імуносупресивні та антибактеріальні властивості й підвищує чутливість до опромінення.

Дія Цисплатину на клітини не залежить від фази циклу.

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенного введення у дозі 20-120 мг/м² поверхні тіла Цисплатин швидко розподіляється в усіх тканинах. Найвища концентрація платини спостерігається у печінці, передміхуровій залозі s нирках, дещо нижча – у сечовому міхурі, м’язах, яєчках, підшлунковій залозі й селезінці і найнижча – у кишечнику, надниркових залозах, серці, легенях, головному мозку й мозочку. Через 2 години після введення понад 90 % від загальної кількості цисплатину у плазмі крові зв’язується з протеїнами. Цей зв'язок, імовірно, має необоротний характер. Зв’язаний із протеїнами цисплатин не має протипухлинних властивостей. Фармакокінетика цисплатину нелінійна. Без допомоги ферментів він трансформується в один або декілька метаболітів. Після внутрішньовенної ін’єкції у дозі 50-100 мг/м² поверхні тіла спостерігається двофазне виведення цисплатину з плазми. У людей тривалість періоду напіввиведення під час першої фази (розподілу) становить 10-60 хвилин, а під час другої (термінальної) фази – 2-5 діб. Тривалість періоду напіввиведення з плазми подовжується при порушеннях функції нирок. Також вона може теоретично зростати за наявності асциту, спричиненого активним зв’язуванням Цисплатину з протеїнами.

Внаслідок екстенсивного зв’язування платини з протеїнами спостерігається довге або неповне виведення Цисплатину з організму. За період 84-120 годин із сечею виводиться 27-45 % прийнятої дози. При довгих інфузіях кількість виведеного із сечею Цисплатину більша. Екскреція з фекаліями мінімальна, невелика кількість платини проявляється у жовчному міхурі та товстому кишечнику.

Показання

• Поширений або метастатичний рак яєчка;
• поширений або метастатичний рак яєчника;
• поширений або метастатичний рак сечового міхура;
• поширений або метастатичний плоскоклітинний рак голови та шиї;
• поширений або метастатичний недрібноклітинний рак легень;
• поширений або метастатичний дрібноклітинний рак легень;
• лікування цервікальних пухлин у комбінації з променевою терапією.

Цисплатин можна застосовувати як самостійно, так і у комбінованій терапії.

Препарат застосовується для лікування дорослих та дітей.

Протипоказання

• Підвищена чутливість до цисплатину або до інших препаратів, які містять платину або будь-який компонент препарату, в анамнезі;
• порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 60 мл/хв);
• дегідратація організму (для запобігання розвитку серйозних порушень функції нирок необхідна перед- і постгідратація);
• пригнічення функції кісткового мозку;
• порушення слуху;
• нейропатія, спричинена лікуванням цисплатином;
• період вагітності та годування груддю;
• застосування разом із вакциною проти жовтої лихоманки;
• застосування разом із проведенням профілактичної терапії фенітоїном.

Особливі заходи безпеки

Як і при роботі з будь-якими іншими цитотоксичними препаратами, при маніпуляціях з Цисплатином необхідно дотримуватися правил безпеки: обов’язково користуватися захисним одягом (одноразовими рукавичками, масками, окулярами, халатами, шапочками), при можливості працювати під витяжкою.

Слід уникати потрапляння розчинів цисплатину на шкіру та/або слизові оболонки. Якщо це все ж сталося, уражене місце промити великою кількістю води і змастити кремом при появі подразнення (у деяких осіб, чутливих до платини, можуть спостерігатися шкірні реакції).

Вагітні медичні працівники не повинні працювати з цисплатином.

Невикористані розчини, інструменти та матеріали, які використовувалися при маніпуляціях з цисплатином, повинні бути знищені згідно з визначеною процедурою.

Дозування (розрахунок дози) цисплатину слід проводити особливо обережно.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Нефротоксичні/ототоксичні препарати

Нефротоксичні препарати (наприклад, цефалоспорини, аміноглікозиди, амфотерицин В або контрастні засоби) та ототоксичні лікарські засоби (наприклад, аміноглікозиди, петльові діуретики) потенціюють токсичну дію цисплатину на нирки/слух. Під час або після лікування цисплатином слід з обережністю призначати препарати, які виводяться переважно через нирки (наприклад, блеоміцин і метотрексат), оскільки цисплатин може знижувати ниркову елімінацію.

При комбінованому застосуванні іфосфаміду та цисплатину спостерігається посилена екскреція білка та посилюється нефротоксичність. Іфосфамід також потенціює ототоксичну дію цисплатину, хоча сам по собі іфосфамід не ототоксичний.

При комбінованій терапії цисплатином, блеоміцином та етопозидом у кількох випадках було зафіксовано зменшення концентрації літію у крові. Тому під час лікування рекомендується контролювати рівні літію.

Нефротоксична дія цисплатину може посилюватися при супутньому лікуванні гіпотензивними засобами, які містять фуросемід, гідралазин, діазоксид і пропранолол.

При супутньому застосуванні алопуринолу, колхіцину, пробенециду або сульфінпіразону дози цих препаратів часом доводиться коригувати, оскільки цисплатин спричиняє підвищення концентрації сечової кислоти у крові.

За винятком пацієнтів, яким цисплатин вводять у дозах понад 60 мг/м² поверхні тіла і у яких сечовиділення не перевищує 1000 мл за 24 години, хворим не слід проводити форсований діурез з використанням канальцевих діуретиків, оскільки це може призвести до ушкодження нирок і посилення ототоксичності.

Ослабленні живі вакцини.

Застосування вакцини проти жовтої лихоманки суворо протипоказане через ризик розвитку летального системного захворювання. З огляду на виникнення ризику системного захворювання, рекомендується застосовувати інактивовані вакцини.

Під час і протягом 3 місяців після закінчення лікування цисплатином не слід проводити вакцинацію живими вакцинами.

Пероральні антикоагулянти.

При одночасному застосуванні пероральних антикоагулянтів рекомендується регулярно перевіряти рівень показника міжнародного нормалізованого відношення (INR).

Фенотіазіни, антигістамінні та інші засоби.

Симптоми ототоксичної дії цисплатину (наприклад, запаморочення, шум у вухах) можуть маскуватися при супутньому застосуванні антигістамінних препаратів, буклізину, циклізину, локсапіну, меклозину, фенотіазинів, тіоксантинів або триметобензамідів.

Протисудомні препарати.

У пацієнтів, які отримують одночасно цисплатин та протисудомні препарати, концентрація останніх у сироватці крові може знижуватися до субтерапевтичних рівнів.

Цисплатин може зменшувати абсорбцію фенітоїну і таким чином знижувати ефективність протиепілептичної терапії. Протягом періоду лікування цисплатином суворо протипоказано розпочинати нову протиепілептичну терапію фенітоїном.

Піридоксин + альтретамін комбінація.

Під час одного рандомізованого клінічного дослідження було відзначено, що відповідь на терапію цисплатином пацієнток із прогресуючим раком яєчника гірша при супутньому застосуванні піридоксину з альтретаміном (гексаметилмеламіном) та цисплатином.

Паклітаксел.

Було встановлено, що при введенні паклітакселу після цисплатину кліренс паклітакселу може знижуватися на 70-75 % і таким чином може посилюватися нейротоксичність.

Інші.

Мієлосупресивна дія цисплатину посилюється при супутньому застосуванні інших препаратів, які пригнічують функцію кісткового мозку, або променевої терапії.

При застосуванні цисплатину в комбінації з блеоміцином та вінбластином може призвести до розвитку феномену Рейно.

У пацієнтів з метастатичними або поширеними пухлинами доцетаксел у комбінації з цисплатином спричинював більш тяжкий нейротоксичний ефект (залежний від дози та сенсорний), ніж обидві діючі речовини у вигляді монотерапії у схожих дозах.

Хелатуючі сполуки, зокрема пеніциламін, можуть знижувати ефективність лікування цисплатином.

При одночасному застосуванні цисплатину та циклоспорину слід враховувати надмірне пригнічення імунної системи з ризиком розвитку лімфопроліферації.

Особливості застосування

Цисплатин реагує з алюмінієм з утворенням чорного платинового осаду. Тому слід уникати використання інструментів, які містять алюміній (наприклад, системи для внутрішньовенних інфузій, голки, катетери, шприци). Детальніше див. розділ «Несумісність».

Лікування цисплатином має здійснюватися під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога.

Перед лікуванням, у процесі терапії і після лікування цисплатином необхідно проводити аналіз крові з метою контролю:

• функції нирок;
• функції печінки;
• функції системи кровотворення (кількість еритроцитів, лейкоцитів і тромбоцитів);
• рівня електролітів сироватки крові (концентрації кальцію, натрію, калію, магнію).

Аналізи необхідно повторювати щотижня протягом усього періоду лікування цисплатином.

Наступний курс терапії не можна розпочинати до нормалізації головних показників, а саме (у дорослих):

• креатинін сироватки крові: ≤ 130 мкмоль/л (1,5 мг/дл);
• сечовина: < 25 мг/дл;
• кількість лейкоцитів: > 4000/мкл (4,0 ´ 10⁹/л);
• кількість тромбоцитів: > 100000/мкл (100 ´ 10⁹/л);
• аудіограма: результати у межах нормальних показників.

Для цисплатину характерна кумулятивна ототоксична, нефротоксична та нейротоксична дія. Його токсичність може посилюватися при комбінованому застосуванні з іншими препаратами, які чинять токсичну дію на зазначені органи та системи.

Нефротоксичність. Цисплатин спричиняє важкі кумулятивні нефротоксичні ефекти. Діурез 100 мл/год або більше має мінімізувати нефротоксичну дію цисплатину. Належний діурез може бути забезпечений за допомогою попередньої гідратації шляхом внутрішньовенного введення 2 л відповідного розчину або аналогічної гідратації після введення цисплатину (рекомендується введення розчину в обсязі 2500 мл/м² протягом 24 годин). Якщо активної гідратації недостатньо для підтримання належного діурезу, можуть бути призначені осмотичні діуретики (наприклад, манітол).

Гіперурикемія і гіперальбумінемія можуть сприяти розвитку нефротоксичності.

Кумулятивна і дозозалежна ниркова недостатність є основним фактором токсичності, який обмежує дозу цисплатину. Найчастіше відзначаються падіння рівня клубочкової фільтрації, яке проявляється підйомом рівня креатиніну сиворотки крові і зниженням ефективного ниркового плазмотоку. Перед введенням наступної дози необхідно переконатися у нормалізації функції нирок.

Нейропатія. Повідомлялося про випадки тяжкої нейропатії. Ці ускладнення можуть бути незворотними і можуть проявлятися у вигляді парестезії, арефлексії, втрати пропріоцептивної чутливості та відчуття вібрацій. Повідомлялося також про випадки втрати рухової функції. Неврологічне обстеження пацієнтів слід проводити на регулярній основі.

Необхідно дотримуватися особливої обережності для лікування пацієнтів з періферальною нейропатією неспричиненої цисплатином.

Ототоксичність. Симптомами ототоксичності можуть бути шум у вухах та/або порушення слуху у діапазоні високих частот (4000 до 8000 Гц). У деяких випадках може спостерігатися порушення слуху у нормальному слуховому діапазоні. При застосуванні цисплатину ототоксичний ефект може бути більш виражений у дітей. Втрата слуху може бути односторонньою або двосторонньою і має більшу частоту і тяжкість при повторному введенні препарату, але у поодиноких випадках повідомлялося про розвиток глухоти після першого введення цисплатину. Попереднє або одночасне опромінювання зони черепа збільшує ризик ототоксичних ускладнень, що може бути пов’язано з піком концентрації цисплатину у плазмі крові. Не з’ясовано, чи є ототоксичність, індукована цисплатином, оборотною. Перед початком лікування цисплатином і перед початком кожного наступного курсу терапії необхідно знімати аудіограми. Також повідомлялося про вестибулярну токсичність (див. розділ «Побічні реакції»).

Аудіограми повинні проводитися перед початком лікування цисплатином та завжди перед початком наступного курсу терапії.

Алергічні реакції.

Як і при застосуванні інших платиновмісних лікарських засобів, в більшості випадках протягом перфузії можуть з’являтися прояви реакцій гіперчутливості (анафілактичні реакції). В такому випадку необхідно припинити перфузію та розпочати відповідне симптоматичне лікування (антигістамінні, адреналін та/або глюкокортикоїди). Повідомлялося про перехресні реакції, інколи летальні, з усіма сполуками платини.

Потенційна канцерогенність.

У людей рідко випадки гострої лейкемії співпадали з часом застосування цисплатину, які загалом були пов’язані з застосуванням інших лейкемогенних засобів.

Цисплатин являється бактеріальним мутагеном та спричиняє хромосомні аберації в культурах тваринних клітин. Канцерогенність можлива, але досі не була продемонстрована. Цисплатин чинить тератогенний та ембріотоксичний вплив у мишей.

Особлива обережність необхідна при лікуванні пацієнтів із гострими бактеріальними та вірусними інфекціями.

Реакції в місці введення.

Враховуючи можливість ектравазації, протягом введення препарату рекомендується пильний нагляд за можливими інфільтратами в місці інфузії.

У випадку ектравазації:

• негайно припинити інфузію цисплатину;
• не рухаючи голку, виконати аспірацію екстравазату з тканин і промити їх 0,9 % розчином натрію хлориду (особливо у разі застосовування розчину для інфузій з концентрацією цисплатину вище за рекомендовану).

Попередження.

Після введення цисплатину часто спостерігаються нудота, блювання, діарея. У більшості пацієнтів ці симптоми минають протягом 24 годин. Менш виражені нудота та анорексії можуть тривати до 7 днів після введення препарату.

Профілактичне застосування антиеметиків може допомогти запобігти нудоті та блюванню або ж зменшити їх інтенсивність. Втрати рідини унаслідок блювання або діареї необхідно компенсувати.

Повинен проводитися пильний нагляд за пацієнтом для виявлення проявів можливої ототоксичності, мієлосупресії та анафілактичних реакцій.

Допоміжні речовини.

Препарат містить 9 мг натрію на мл. Це необхідно враховувати пацієнтам, які знаходяться на дієті зі зниженим вмістом натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Фертильність. Цисплатин може спричинити тимчасову або постійну безплідність. Тому чоловікам, які в майбутньому бажають стати батьками, необхідно порадитися стосовно кріоконсервації їх сперми до початку терапії.

Вагітність. Немає достатньої кількості інформації щодо застосування цисплатину у вагітних жінок. Цисплатин може мати токсичний вплив на плід та, ґрунтуючись на фармакологічних властивостях, може спричиняти серйозні дефекти плода. Дослідження на тваринах засвідчили репродукційну токсичність та трансплацентарну канцерогенність. Тому цисплатин не слід застосовувати вагітним, якщо для цього немає життєвих показань.

І чоловікам, і жінкам репродуктивного віку, які приймають цисплатин, слід користуватися надійними контрацептивними засобами для запобігання заплідненню під час і щонайменше протягом 6 місяців після лікування препаратом. Якщо після завершення терапії пацієнт бажає мати дітей, йому слід попередньо проконсультуватися у фахівця-генетика.

Годування груддю. Цисплатин був виявлений у грудному молоці, тому годування груддю під час терапії цисплатином протипоказане.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Досліджень щодо впливу на здатність керувати транспортними засобами та іншими механізмами не проводилося. Проте профіль побічних реакцій (наприклад, нейротоксичність) може негативно впливати на здатність керувати транспортними засобами та іншими механізмами. Пацієнтам, у яких з’являються ці явища (наприклад, сонливість або блювання), не слід керувати автомобілем або працювати з механізмами.

Спосіб застосування та дози

Цисплатин, концентрат для приготування розчину для інфузій 1 мг/мл, перед застосуванням слід розводити. Розчин для інфузій можна вводити лише шляхом внутрішньовенного вливання.

Приготування розчину для інфузій.

Цисплатин перед застосуванням необхідно розвести в асептичних умовах. При приготуванні і введенні розчину для інфузій не можна використовувати вироби медичного призначення частини яких містять алюміній, якщо вони можуть контактувати з препаратом (це стосується систем для внутрішньовенних інфузій, голок, катетерів, шприців).

Необхідну кількість концентрату для розчину для інфузій, розраховану згідно з наведеними рекомендаціями, розвести 1-2 л 0,9 % розчину натрію хлориду або сумішшю 0,9 % розчину натрію хлориду і 5 % розчину глюкози у співвідношенні 1 : 1 (у такому розчині концентрація натрію хлориду становить 0,45 %, а глюкози – 2,5 %).

У разі неможливості гідратації перед введенням цисплатину концентрат також може бути розведений сумішшю 0,9 % розчину натрію хлориду і 5 % розчину манітолу у співвідношенні 1 : 1 (у такому розчині концентрація натрію хлориду становить 0,45 %, а манітолу – 2,5 %).

Розчини для інфузій з концентрацією цисплатину 0,1 мг/мл, приготовані шляхом розведення Цисплатину є фізично і хімічно стабільними протягом 24 годин у разі його зберігання при температурі 15-25 °C. З мікробіологічної точки зору розчин для інфузій необхідно вводити одразу ж після приготування.

Можна застосовувати лише прозорі та безбарвні розчини без видимих механічних включень. Розчин для інфузій призначений лише для одноразового використання.

Дози для дорослих та дітей.

Дози цисплатину визначати залежно від нозології, очікуваної реакції пацієнта на терапію, а також з огляду на те, застосовується цисплатин у вигляді монотерапії чи як складова комбінованої хіміотерапії. Наведені нижче дози рекомендовані як для дорослих, так і для дітей.

При монотерапії рекомендуються такі схеми лікування:

• одноразове введення дози 50-120 мг/м² поверхні тіла кожні 3-4 тижні;
• щоденне введення доз 15-20 мг/м² поверхні тіла протягом 5 днів з повторенням курсів кожні 3-4 тижні.

При комбінованій хіміотерапії дози повинні бути нижчими. Стандартна доза становить 20 мг/м² або більше одноразово кожні 3-4 тижні.

Для лікування цервікальних пухлин, цисплатин використовується в комбінації з променевою терапією. Рекомендована доза 40 мг/м² щотижнево протягом 6 тижнів.

Розпочинати наступний курс лікування можна лише після комплексної оцінки стану пацієнта (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з порушенням функції нирок або пригніченою функцією кісткового мозку.

При розвитку порушень функції нирок або пригніченні функції кісткового мозку дози препарату необхідно відповідним чином знижувати.

Спосіб застосування.

Для внутрішньовенного вливання.

Розчин для інфузій можна вводити лише шляхом внутрішньовенної краплинної інфузії протягом 6-8 годин. Протягом 2-12 годин до введення препарату і не менше 6 годин після закінчення інфузії цисплатину слід проводити адекватну гідратацію організму, яка необхідна для підтримки достатнього діурезу у процесі та після введення цисплатину. Гідратація здійснюється шляхом внутрішньовенного вливання одного з таких розчинів:

• 0,9 % розчину натрію хлориду або
• суміші 0,9 % розчину натрію хлориду і 5 % розчину глюкози у співвідношенні 1:1.

Гідратація до лікування цисплатином: внутрішньовенна інфузія одного із зазначених розчинів зі швидкістю 100-200 мл/год протягом 6-12 годин із загальним об’ємом щонайменше 1 л.

Гідратація після введення препарату: внутрішньовенна інфузія ще 2 л одного із зазначених розчинів зі швидкістю 100-200 мл/год протягом 6-12 годин.

Якщо після гідратації сечовиділення менше за 100-200 мл/год, може бути необхідним форсований діурез. Для цього пацієнту внутрішньовенно ввести 37,5 мг манітолу у вигляді 10 % розчину (375 мл 10 % розчину манітолу) або застосовувати діуретики за умови нормальної функції нирок. Манітол або діуретики також необхідно призначати у випадках, коли доза цисплатину перевищує 60 мг/м² поверхні тіла. Необхідно, щоб пацієнт вживав велику кількість рідини протягом 24 годин після вливання цисплатину для забезпечення достатнього виділення сечі.

Діти

У дітей перед початком наступного курсу лікування слід перевіряти, щоб головні показники (креатинін сироватки крові, сечовина, лейкоцити, тромбоцити, аудіограма) повернулися до відповідних вікових норм.

Передозування

Гостре передозування цисплатину може призвести до ниркової недостатності, печінкової недостатності, глухоти, офтальмотоксичності (включаючи відшарування сітківки), значного пригнічення функції кісткового мозку, нудоти, що не піддається лікуванню, блювання та/або невриту. Передозування може бути летальним. Ефективна гідратація та осмотичний діурез одразу ж після передозування можуть зменшити токсичний вплив цисплатину.

У разі значного передозування (≥ 200 мг/м² поверхні тіла) внаслідок проходження Цисплатину крізь гематоенцефалічний бар'єр може спостерігатися безпосередній вплив на респіраторний центр з виникненням загрозливих для життя респіраторних розладів і порушення кислотно-основної рівноваги.

Специфічного антидоту у випадку передозування цисплатином немає. Навіть, якщо провести гемодіаліз протягом 4 годин після передозування, ефект від виведення цисплатину з організму буде дуже незначним, оскільки цисплатин міцно та швидко зв’язується з білками.

У випадку передозування показані загальні підтримуючі заходи.

Для усунення судом використовуються протисудомні лікарські засоби. Повинен проводитися щоденний моніторинг функцій нирок, серцево-судинної системи та аналіз крові з метою оцінювання потенційної токсичної дії на ці системи організму. Необхідно ретельно моніторувати сироватковий рівень магнію та кальцію на наявність симптомів та ознак подразнення скелетних м’язів. У випадку розвитку тетанії необхідно застосовувати електроліти. Після гострого передозування необхідне щоденне моніторування сироваткового рівня печінкових ензимів та сечової кислоти.

Побічні реакції

Небажані побічні ефекти залежать від доз цисплатину і можуть мати кумулятивний характер.

Найчастіше повідомлялося про наступні побічні реакції: гематологічні (лейкопенія, тромбоцитопенія та анемія), шлунково-кишкові (анорексія, нудота, блювання та діарея), розлади слуху (слухові порушення), ниркові розлади (ниркова недостатність, нефротоксичність, гіперурикемія) та лихоманка.

У третини пацієнтів, які отримували однократну дозу цисплатину, повідомлялося про серйозну ототоксичну дію, вплив на нирки, кістковий мозок; ці явища загалом дозозалежні та кумулятивні. У дітей ототоксичність може бути серйознішою.

Інфекції та інвазії. Відзначався сепсис, інфекції (ускладнення інфекції привели до летального наслідку у деяких пацієнтів).

З боку нирок і сечовидільної системи. Незначні оборотні порушення функції нирок можуть спостерігатися після одноразового застосування цисплатину у середніх дозах (20-50 мг/м² поверхні тіла). При введенні цисплатину у високих дозах (50-120 мг/м² поверхні тіла) або щоденному застосуванні цисплатину може розвинутися ниркова недостатність із некрозом канальців, що проявляється уремією або анурією. Ниркова недостатність може бути необоротною.

Нефротоксичність має кумулятивний характер. Вона може проявлятися як через 2-3 дні, так і через 2 тижні після введення першої дози цисплатину. Концентрації креатиніну і сечовини у сироватці крові можуть підвищуватися. Гідратація до і після введення цисплатину і діурез 100 мл/год або більше зменшують ризик нефротоксичних уражень. Після одноразового введення цисплатину у дозі 50 мг/м² поверхні тіла без проведення достатньої гідратації спостерігалися симптоми нефротоксичності. Можлива гіперурикемія (безсимптомна або із симптомами подагри). Гіперурикемія у поєднанні з нефротоксичними ураженнями була відзначена у 25-30 % пацієнтів.

З боку системи крові. Цисплатин спричиняє дозозалежну і переважно оборотну лейкопенію, тромбоцитопенію та анемію. Мієлосупресія має кумулятивний характер. Відзначені поодинокі випадки розвитку Кумбс-позитивної гемолітичної анемії (оборотної після закінчення терапії). Повідомлялося про гемоліз, який, можливо, був спричинений цисплатином. Після введення цисплатину у високих дозах можливе тяжке пригнічення функції кісткового мозку (включаючи агранулоцитоз та/або апластичну анемію). Приблизно через 14 діб після введення цисплатину кількість лейкоцитів у пацієнтів може значно знижуватися (до 1,5 ´ 10⁹/л і нижче). Мінімальна кількість тромбоцитів спостерігається приблизно через 21 добу (у деяких пацієнтів вона може зменшуваться до 50 ´ 10⁹/л і нижче). Показники нормалізуються приблизно через 39 діб.

Доброякісні, злоякісні, неспецифічні пухлини. Спостерігалися випадки гострої лейкемії.

З боку травного тракту. Відзначаються анорексія, нудота, блювання, біль у ділянці шлунка та діарея (зазвичай через 1-4 години після введення цисплатину). Зазначені симптоми у більшості пацієнтів минають протягом 24 годин. Менш виражені нудота та анорексія можуть тривати до 7 діб після введення препарату. У поодиноких випадках розвивається запалення слизових оболонок ротової порожнини.

З боку органів слуху. Порушення слуху були відзначені у деяких пацієнтів, яким цисплатин вводили у дозі 50 мг/м² поверхні тіла. Ототоксичність цисплатину є кумулятивною. Порушення слуху можуть бути необоротними, інколи вражається лише одне вухо. Зазвичай спостерігаються шум у вухах та/або порушення слуху у діапазоні високих частот (4000-8000 Гц). Порушення слуху відзначалися також у звичайному слуховому діапазоні (250-2000 Гц). Також можливі глухота і порушення роботи вестибулярного апарату у комбінації із системними запамороченнями (вертиго). Опромінювання зони черепа до терапії цисплатином або одночасно з нею збільшує ризик втрати слуху. Однак лише у поодиноких випадках пацієнти втрачають здатність до нормального спілкування після лікування цисплатином. У дітей ускладнення можуть бути серйознішими.

З боку органів зору. У поодиноких випадках після комбінованої хіміотерапії цисплатином та іншими препаратами спостерігалася втрата зору. Відзначені випадки розвитку набряку диска зорового нерва з порушеннями зору, порушення кольоросприймання, розпливчатий зір, пігментація сітківки, проте вони є оборотними і після завершення лікування зір відновлюється. Зафіксований лише один випадок розвитку однобічного ретробульбарного невриту з втратою гостроти зору після поліхіміотерапії з подальшим лікуванням цисплатином.

З боку нервової системи. Лікування цисплатином може спричинити периферичну невропатію (зазвичай двобічну і сенсорну), у деяких випадках – втрату смакової або тактильної функції чи ретробульбарний неврит з втратою зору і порушеннями церебральних функцій (сплутаністю свідомості, невиразним мовленням, в окремих випадках – кірковою сліпотою, втратою пам’яті, паралічем). Відзначені випадки розвитку симптому Лермітта, автономної нейропатії і мієлопатії спинного мозку. Повідомлялося про тяжкі ураження головного мозку (зокрема про один випадок гострих цереброваскулярних ускладнень, церебральний артеріїт, оклюзію сонної артерії, енцефалопатію). Також можуть виникати судоми. Якщо у пацієнта відзначений один із зазначених вище церебральних симптомів, лікування цисплатином необхідно негайно припинити. Нейротоксична дія цисплатину може бути оборотною, однак у деяких пацієнтів порушені функції не відновлюються навіть після закінчення лікування цисплатином. Прояви нейротоксичної дії цисплатину можуть відзначатися як після тривалої терапії, так і після введення першої дози.

З боку обміну речовин, метаболізму. У поодиноких випадках розвиваються гіпомагніємія, гіпокальціємія, гіпонатріємія, гіпофосфатемія та гіпокаліємія з м’язовими спазмами та/або змінами ЕКГ внаслідок ушкодження ниркової системи цисплатином (при цьому реабсорбція зазначених катіонів у ниркових канальцях зменшується).

Алергічні реакції. У поодиноких випадках розвиваються анафілактичні реакції (з такими проявами як висипання, кропив’янка, еритема, свербіж). Були окремі повідомлення про артеріальну гіпотензію, тахікардію, задишку, бронхоспазм, набряк обличчя і пропасницю. У таких випадках може бути необхідним лікування антигістамінними препаратами, епінефрином (адреналіном) і стероїдами. Можливе виникнення ангіоневротичного набряку.

З боку гепатобіларної системи. У поодиноких випадках розвиваються порушення функції печінки з підвищенням рівнів сироваткових трансаміназ, однак ці зміни є оборотними. Інколи відзначається зниження рівня альбуміну, можливо пов’язане з лікуванням цисплатином. Можливе підвищення рівнів печінкових ферментів і білірубіну крові.

З боку серцево-судинної системи. У поодиноких випадках розвиваються порушення серцевого ритму, зокрема брадикардія, тахікардія та інші аритмії. Іноді відзначаються зміни ЕКГ. Повідомлялося про зупинку серця при лікуванні цисплатином у комбінації з іншими цитостатиками, однак це трапляється надзвичайно рідко. Можливе виникнення тяжкої ішемічної хвороби серця, порушення серцевої діяльності, інфаркту міокарда.

З боку судинної системи. У поодиноких випадках повідомлялося про розвиток васкулярних порушень (церебральна або міокардіальна ішемія, порушення периферичної циркуляції крові, подібні до синдрому Рейно). Можливі тромботична мікроангіопатія (гемолітичний уремічний синдром), лейкоенцефалопатія, емболія легеневої артерії.

З боку імунної системи. Можлива імуносупресія.

З боку ендокринної системи. Можливе підвищення рівня амілази у сироватці крові. У поодиноких випадках відзначалася неадекватна секреція антидіуретичного гормону.

Інші побічні ефекти. Після внутрішньовенного введення препарату можливий локальний набряк і біль, еритема, виразки на шкірі та флебіт у місці ін’єкції. Враховуючи можливість екстравазації, рекомендується ретельно контролювати стан місця інфузії на предмет можливої інфільтрації під час введення препарату.

Спостерігалась поява металевих відкладень на яснах, гикавка.

Можливі алопеція, порушення сперматогенезу та овуляції, а також болюча гінекомастія.

Відзначені випадки пневмонії, дихальної недостатності.

Повідомлялося про можливий зв’язок між застосуванням цисплатину і розвитком вторинного нелімфобластного лейкозу.

Згідно з інформацією з кількох незалежних джерел, можливий зв’язок між комбінованою хіміотерапією цисплатином у поєднанні з іншими препаратами і розвитком васкулярних порушень (церебральною або коронарною ішемією, порушеннями периферичної циркуляції крові, подібними до синдрому Рейно).

При лікуванні цисплатином у поодиноких випадках також відзначалися гіперхолестеринемія, неадекватна секреція антидіуретичного гормону, підвищення рівня амілази у сироватці крові, тромботична мікроангіопатія у поєднанні з гемолітичним уремічним синдромом.

Іноді спостерігається підвищення концентрації заліза у крові.

Термін придатності

1,5 року.

Умови зберігання

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Зберігати в оригінальній упаковці, при температурі не вище 25 °C.

Несумісність

Цисплатин вступає в реакцію з алюмінієм з утворенням чорного платинового осаду. Тому при приготуванні і введенні розчину для інфузій не можна використовувати інструменти з частинами, які містять алюміній, якщо вони можуть контактувати з препаратом (це стосується систем для внутрішньовенних інфузій, голок, катетерів, шприців тощо).

Цисплатин не можна змішувати з будь-якими лікарськими препаратами, за винятком зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози». Цисплатин не можна розводити 5 % розчином глюкози або 5 % розчином манітолу, а можна лише їх сумішами з 0,9 % розчином натрію хлориду.

Антиоксиданти (наприклад, натрію метабісульфіт), бікарбонати (натрію бікарбонат), сульфати, фторурацил і паклітаксел можуть інактивувати цисплатин в інфузійних системах.

Упаковка

По 10 мл або 50 мл препарату у флаконах – для виробника Сіндан Фарма СРЛ;

По 10 мл, 50 мл або 100 мл препарату у флаконах – для виробника Актавіс Італія С.п.А.

По 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Сіндан Фарма СРЛ/

S.C. Sindan-Pharma S.R.L.

Актавіс Італія С.п.А./

Actavis Italy S.p.A.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Бул. Іона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румунія/

11, Ion Mihalache Ave., the 1st district, Bucharest, 011171, Romania.

Віа Пастеур, 10, 20014 Нервіано (Мілан), Італія/

Via Pasteur, 10, 20014 Nerviano (Milan), Italy.