Бупивакаин Агетан раствор д/ин 0.5% по 20 мл №10 во флак:

Склад

діюча речовина: bupivacaine;

1 мл розчину містить бупівакаїну гідрохлориду моногідрат у перерахуванні на бупівакаїну гідрохлорид безводний 5 мг;

допоміжні речовини: натрію хлорид; натрію гідроксид; вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин.

Фармакотерапевтична група

Препарати для місцевої анестезії. Код АТХ N01B B01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Препарат містить бупівакаїн – місцевий анестетик тривалої дії амідного типу. Бупівакаїн зворотньо блокує провідність імпульсів нервовими волокнами, пригнічуючи транспортування іонів натрію через нервові мембрани. Подібні ефекти також можуть спостерігатися на збуджувальних мембранах мозку та міокарда.

Найзначимішою властивістю бупівакаїну є довга тривалість його ефекту. Різниця між тривалістю ефекту бупівакаїну в комбінації з адреналіном та без нього є відносно невеликою. Бупівакаїн особливо придатний для проведення тривалої епідуральної блокади. Нижчі концентрації менше впливають на волокна рухових нервів та меншу тривалість ефекту, а також можуть бути придатними для тривалого знеболення, наприклад, під час пологів або в післяопераційному періоді.

Фармакокінетика.

Швидкість абсорбції залежить від дози, шляху введення та перфузії на ділянці введення. Міжреберні блокади призводять до найвищих концентрацій у плазмі крові (4 мг/л після введення дози 400 мг) завдяки швидкій абсорбції, тоді як підшкірні ін’єкції у ділянку живота призводять до найнижчих концентрацій у плазмі крові. У дітей швидка абсорбція та високі концентрації у плазмі крові спостерігаються у випадках каудальної блокади (приблизно 1,0-1,5 мг/л після введення дози 3 мг/кг).

Бупівакаїн абсорбується з епідурального простору повністю, з подальшою двохфазовою моделлю напіввиведення: початковий період напіввиведення становить 7 хвилин, наступний – 6 годин. Повільна абсорбція є фактором, що обмежує швидкість виведення бупівакаїну та пояснює, чому період напіввиведення є більшим після епідурального застосування, ніж після внутрішньовенного введення.

Об’єм розподілу бупівакаїну у рівноважному стані становить приблизно 73 л, коефіцієнт печінкової екстракції – приблизно 0,4, загальний плазмовий кліренс становить 0,58 л/хв., а період напіввиведення – 2,7 годин.

Період напіввиведення у новонароджених до 8 годин довший, ніж у дорослих. У дітей віком від 3 місяців період напіввиведення такий же, як у дорослих.

Зв’язування з білками плазми крові становить приблизно 96 %, зв’язування переважно відбувається з α₁-глікопротеїном. Після значного хірургічного втручання рівень цього білка може підвищитися та дати більшу загальну плазмову концентрацію бупівакаїну. Проте концентрація незв’язаного бупівакаїну залишається незмінною. Це пояснює, чому плазмові концентрації, які перевищують токсичні рівні, можуть добре переноситися.

Бупівакаїн майже повністю метаболізується в печінці, переважно шляхом ароматичного гідроксилювання ̶ до 4-гідроксибупівакаїну та N-деалкілування ̶ до РРХ, причому обидва ці шляхи опосередковані цитохромом Р450 ЗА4. Таким чином, кліренс залежить від печінкової перфузії та активності метаболізуючого ферменту.

Бупівакаїн проходить через плацентарний бар’єр. Концентрація вільного бупівакаїну однакова у матері та плода. Проте загальна плазмова концентрація нижча у плода, який має нижчий ступінь зв’язування з білками.

Показання

Інфільтраційна анестезія у випадках, коли необхідно досягти значної тривалості ефекту, наприклад, для усунення післяопераційного болю.

Тривала провідникова анестезія або епідуральна анестезія у випадках, коли протипоказане додавання адреналіну та небажане застосування сильнодіючих міорелаксантів. Анестезія в акушерстві.

Протипоказання

Гіперчутливість до місцевих анестетиків амідного типу або до інших складових препарату.

Бупівакаїн не слід застосовувати для внутрішньовенної реґіонарної анестезії (блокада Бієра).

Бупівакаїн не слід застосовувати для епідуральної анестезії пацієнтам з вираженою артеріальною гіпотензією, наприклад, у випадку кардіогенного або гіповолемічного шоку.

Епідуральна анестезія незалежно від застосовуваного місцевого анестетика має свої протипоказання, які включають: захворювання нервової системи в активній стадії, такі як менінгіт, поліомієліт, внутрішньочерепний крововилив, підгостра комбінована дегенерація спинного мозку внаслідок перніціозної анемії та пухлин головного та спинного мозку; туберкульоз хребта; гнійну інфекцію шкіри в місці або поруч із ділянкою проведення люмбальної пункції; порушення згортання крові або поточне лікування антикоагулянтами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Слід дотримуватися обережності при застосуванні бупівакаїну разом із лікарськими засобами, що за структурою подібні до місцевих анестетиків, таких як антиаритмічні засоби класу ІВ, оскільки їхні токсичні ефекти є адитивними.

Специфічні дослідження взаємодій між місцевими анестетиками та антиаритмічними засобами класу ІІІ (наприклад, аміодароном) не проводилися, проте в такому випадку рекомендується дотримуватися обережності.

Особливості застосування

Перед початком лікування необхідно провести пробу на індивідуальну чутливість.

Препарат не вводити внутрішньовенно.

Лікування слід проводити спеціалістам з достатніми знаннями і досвідом. 

Регіонарну анестезію потрібно проводити тільки у спеціально обладнаних місцях, укомплентованих обладнанням для штучної вентиляції легень та за наявності лікарських засобів для проведення реанімаційних заходів.

Доступ для внутрішньовенного введення ліків слід забезпечити до початку проведення анестезії. 

Лікарі повинні мати достатній рівень підготовки для проведення процедури, для ранньої діагностики та лікування небажаних явищ, системної токсичності та інших ускладнень.

Для негайного використання мають бути доступні обладнання для проведення реанімаційних заходів та відповідні лікарські препарати.

Лікарю, який відповідає за проведення анестезії, слід вжити необхідних заходів обережності, щоб уникнути внутрішньосудинного введення препарату, та бути відповідним чином підготовленим і ознайомленим із діагностикою і лікуванням побічних ефектів, системної токсичності та інших ускладнень. При появі ознак гострої системної токсичності або повної спинномозкової блокади введення місцевого анестетика необхідно негайно зупинити.

Процедури із застосуванням реґіонарних або місцевих анестетиків, за винятком найпростіших, завжди слід проводити за наявності обладнання, необхідного для проведення реанімаційних заходів. Потрібно встановити внутрішньовенні катетери ще до початку застосування місцевого анестетика при проведенні великих блокад.

Повідомлялося про зупинку серця та літальний наслідок при застосуванні бупівакаїну для епідуральної анестезії або блокади периферичних нервів. Іноді реанімація була ускладнена або неможлива, незважаючи на адекватну терапію.

Великі блокади периферичних нервів можуть потребувати застосування великих об’ємів місцевого анестетика на сильно васкуляризованих ділянках, часто поблизу великих судин. У таких випадках існує підвищений ризик внутрішньосудинної ін’єкції та/або системної абсорбції, що може призвести до високих концентрацій у плазмі крові.

Як і всі місцеві анестетики, бупівакаїн у високих дозах може спричинити гострі токсичні ефекти з боку центральної нервової та серцево-судинної систем. Це особливо стосується випадкового внутрішньосудинного введення або ін’єкцій у сильно васкуляризовані ділянки.

Випадки шлуночкової аритмії, фібриляції шлуночків, раптової серцево-судинної недостатності та літального наслідку були зареєстровані в зв’язку з високими системними концентраціями бупівакаїну. У разі зупинки серця для досягнення успішного результату може бути необхідним проведення тривалих реанімаційних заходів. Високі системні концентрації препарату не очікуються при дозах, що зазвичай застосовуються для проведення інтратекальної анестезії.

Деякі методики реґіонарної анестезії можуть бути пов’язані з тяжкими побічними реакціями, а саме:

• епідуральна анестезія може спричинити пригнічення серцево-судинної функції, особливо у випадках супутньої гіповолемії. Слід дотримуватися обережності при застосуванні препарату пацієнтам із порушенням серцево-судинної функції;
• у поодиноких випадках ретробульбарні ін’єкції можуть досягати черепного субарахноїдального простору та спричиняти, наприклад, тимчасову сліпоту, серцево-судинну недостатність, апное та судоми. Ці симптоми слід негайно лікувати;
• ретро- та навколобульбарні ін’єкції місцевих анестетиків можуть становити певний ризик розвитку стійкої дисфункції очних м’язів;
• у постреєстраційному періоді повідомлялося про випадки хондролізу у пацієнтів, які отримували тривалі внутрішньосуглобові інфузії місцевих анестетиків після хірургічних втручань. У більшості випадків, про які повідомлялося, хондроліз вражав плечовий суглоб. З огляду на множинні етіологічні фактори та суперечливість інформації у науковій літературі стосовно механізму дії, причинно-наслідковий зв’язок не був встановлений. Тривалі внутрішньосуглобові інфузії не є схваленим показанням для препарату.

Основними причинами є травматичне ураження нервів та/або місцеві токсичні ефекти на м’язи та нерви внаслідок введення місцевого анестетика. Ступінь таких ускладнень залежить від ступеня травми, концентрації місцевого анестетика та тривалості його експозиції. З цієї причини слід обирати найнижчу ефективну дозу.

Пацієнти, з погіршенним станом здоров’я через вік або в результаті наявності інших компрометуючих факторів, таких як часткова або повна блокада серцевої провідності, прогресуючі порушення функції печінки або нирок, потребують особливої уваги, хоча використання провідникової анестезії може бути оптимальним вибором для проведення хірургічної операції у цих пацієнтів.

Оскільки бупівакаїн метаболізується у печінці, необхідно обмежити дози для пацієнтів із тяжкими порушеннями функціі печінки та можливі повторні ін’єкції; для попередження передозування слід суворо контролювати таких пацієнтів. З тієї ж самої причини бупівакаїн слід застосовувати з обережністю, коли порушення (шок, серцева недостатність) або супутня терапія (бета-блокатори) несуть у собі ризик зниження печінкового кровотоку.

Пацієнтам, які застосовують антиаритмічні засоби ІІІ класу (наприклад, аміодарон), слід перебувати під ретельним наглядом персоналу. Необхідно проводити ЕКГ-нагляд, оскільки можливі серцеві ускладнення.

За пацієнтами з порушеннями роботи шлуночків, тобто вираженим подовженням комплексу QRS, слід спостерігати надзвичайно уважно.

Бупівакаїн слід застосовувати з обережністю пацієнтам з подовженням QT-інтервалу, оскільки він подовжує фактичний рефракторний період.

Хоча в рекомендованих дозах бупівакаїн не проявляє ніякого впливу на атріовентрикулярну провідність, через можливе уповільнення серцевого ритму в разі випадкового передозування слід уважно контролювати ЕКГ у пацієнтів із повною атріовентрикулярною блокадою, які не мають кардіостимулятора й отримують бупівакаїн.

Із введенням бупівакаїну, на відміну від більшості місцевих анестетиків, симптоми кардіотоксичності можуть виникати одночасно з симптомами неврологічної токсичності, особливо у дітей.

Виникнення гематоми слід очікувати в період після анестезії, після периферичної блокади нерва або інфільтрації, призначеної пацієнтам, які отримують антикоагулянтну терапію з лікувальною або профілактичною метою. З тих же причин пацієнт із тяжкою тромбоцитопенією або загалом основними порушеннями гемостазу, який отримує лікування, що може знизити агрегацію тромбоцитів (аспірин, тиклопідин тощо), повинен перебувати під ретельним контролем лікаря.

Випадкові інтраваскулярні введення у ділянку шиї та голови можуть спричинити церебральні симптоми навіть у низьких дозах.

Слід дотримуватися обережності у разі наявності у пацієнтів AV-блокади ІІ або ІІІ ступеня, оскільки місцеві анестетики можуть знизити провідність міокарда. Пацієнти літнього віку, пацієнти з тяжкими захворюваннями печінки та тяжким порушенням функціі нирок або пацієнти, з погіршеним станом здоров’я, також потребують особливої уваги.

Епідуральна анестезія може призвести до зниження артеріального тиску та брадикардії. Цей ризик можна зменшити шляхом внутрішньовенного введення кристалоїдного або колоїдного розчину. Зниження артеріального тиску слід коригувати негайно, наприклад, шляхом внутрішньовенного введення ефедрину 5-10 мг, яке за потреби повторюють.

Епідуральна анестезія може спричинити параліч міжреберних м’язів та погіршення дихання у пацієнтів з плевральним випотом. У хворих із септицемією збільшується ризик розвитку інтраспінальних абсцесів, особливо в післяопераційному періоді.

Невдала спінальна анестезія.

Невдала спінальна анестезія подібна до місцевих анестетиків (анестезуючих засобів місцевої дії) і може спричинити проблеми з люмбальною/спинномозковою пункцією, помилки в підготовці та введенні розчинів, недостатнє розповсюдження лікарських препаратів через спинномозкову рідину, невдалу дію препарату на нервову тканину, а також труднощі, пов’язані з лікуванням пацієнта.

Ретробульбарна та перибульбарна ін’єкція: порушення субарахноїдальної порожнини може спричиняти токсичні реакції, такі як тимчасову сліпоту, серцево-судинну недостатність, затримку дихання або напади. Крім того, при цій техніці, є невеликий ризик тривалих рухових розладів очей, які можуть призвести до ураження та/або місцевої токсичної дії на м’яз або нерв (див. розділ «Побічні ефекти»).

Гіпоксія та гіперкаліємія підвищує ризик кардіотоксичності бупівакаїну та може вимагати корекції дози. Ацидоз збільшує вільні фракції бупівакаїну та, отже, може збільшити свою неврологічну та серцеву токсичність. Таким самим чином, пацієнти з тяжкою нирковою недостатністю схильні до ризику підвищення токсичності бупівакаїну через ацидоз, до якого вона може призвести.

Цей лікарський засіб містить 3,15 мг натрію в 1 мл. З застереженням застосовувати пацієнтам, які дотримуються строгої дієти з низьким вмістом натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Не використовувати парацервікальну блокаду нерва в акушерській анестезії через ризик гіпертонії матки, яка впливає на новонародженого (гіпоксія).

Не використовувати впродовж І триместру вагітності.

Бупівакаїн проникає у грудне молоко, але в такій невеликій кількості, що ризик впливу на дитину при застосуванні препарату в терапевтичних дозах відсутній.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Залежно від дози та способу застосування бупівакаїн може виявляти тимчасовий вплив на рухи та координацію.

Спосіб застосування та дози

Бупівакаїн Агетан повинні вводити лише лікарі, які мають досвід проведення реґіонарної анестезії, або введення препарату слід здійснювати під їхнім наглядом. Необхідно застосовувати найменші дози, що дають можливість досягти достатнього ступеня анестезії.

Важливо дотримуватися особливої обережності для запобігання випадковим внутрішньосудинним ін’єкціям. Рекомендовано проводити аспіраційну пробу перед введенням загальної дози, а також під час введення загальної дози. При епідуральному введенні високих доз слід ввести тестову дозу 3-5 мл Бупівакаїну Агетану з адреналіном, оскільки випадкова внутрішньосудинна ін’єкція може спричинити, наприклад, короткочасне підвищення частоти серцебиття, а випадкова інтратекальна ін’єкція може спричинити спінальну блокаду. Впродовж 5 хвилин після введення тестової дози слід підтримувати вербальний контакт з пацієнтом та проводити періодичні перевірки частоти серцебиття. Крім того, необхідно провести аспірацію перед введенням загальної дози, яку слід вводити повільно, зі швидкістю 25-50 мг/хв., поетапно, підтримуючи постійний вербальний контакт з пацієнтом. При виникненні симптомів інтоксикації введення препарату слід негайно припинити.

Нижче наведено рекомендовані дози. Дозування слід коригувати залежно від ступеня блокади та загального стану пацієнта.

Для інфільтраційної анестезії слід вводити 5-30 мл Бупівакаїну Агетану 5 мг/мл (25-150 мг бупівакаїну гідрохлориду).

Для міжреберної блокади слід вводити по 2-3 мл Бупівакаїну Агетану 5 мг/мл (10-15 мг бупівакаїну гідрохлориду) на 1 нерв до загальної кількості 10 нервів.

Для блокад великих нервів (наприклад, епідуральної, сакральної та анестезії плечового сплетіння) слід вводити 15-30 мл Бупівакаїну Агетану 5 мг/мл (75-150 мг бупівакаїну гідрохлориду).

Для акушерської анестезії (наприклад, епідуральної анестезії та каудальної анестезії при піхвових пологах або вакуум-екстракції) слід вводити 6-10 мл Бупівакаїну Агетану 5 мг/мл (30-50 мг бупівакаїну гідрохлориду). Наведені дози є початковими, їх введення за потреби можна повторювати кожні 2-3 години.

Для епідуральної блокади (при проведенні кесаревого розтину) слід вводити 15-30 мл Бупівакаїну Агетану 5 мг/мл (75-150 мг бупівакаїну гідрохлориду).

У разі застосування комбінації з опіоїдними препаратами дозу бупівакаїну слід знизити.

Під час проведення інфузії потрібно регулярно контролювати артеріальний тиск, частоту серцебиття та спостерігати за станом пацієнта щодо можливих симптомів інтоксикації. За наявності ознак токсичного ефекту інфузію слід негайно припинити.

Максимальні рекомендовані дози.

Максимальна рекомендована доза, що застосовується впродовж одного й того ж випадку, розраховується за нормою 2 мг/кг маси тіла; для дорослих максимальна доза становить 150 мг впродовж 4 годин, тобто 30 мл Бупівакаїну Агетану 5 мг/мл (150 мг бупівакаїну гідрохлориду).

Максимальна рекомендована доза на добу становить 400 мг. Загальну дозу слід коригувати залежно від віку пацієнта, маси тіла та інших значущих обставин.

Діти

Передозування

Симптоми.

Передозування, випадкова внутрішньосудинна ін’єкція, швидке системне всмоктування або накопичення через затримку виведення може спричинити надмірно високу концентрацію бупівакаїну в плазмі крові; це призводить до ознак гострої токсичності, що може призвести до надзвичайно серйозних побічних дій. Такі токсичні реакції стосуються центральної нервової та серцево-судинної системи.

У цілому при застосуванні місцевих анестетиків ознакам нейротоксичності передують ознаки кардіотоксичності; проте через особливий перебіг кардіотоксичності під час застосування бупівакаїну та через відносно поширене поєднання місцевих знеболювальних засобів із заспокоюючою або загальною анестезією, особливо у дітей, ознаки кардіотоксичності можуть виникати одночасно (або навіть раніше) з ознаками нейротоксичності.

Визначена у венозній крові загальна концентрація бупівакаїну: при якій можуть виникати перші ознаки кардіо- та нейротоксичності, становить 1,6 мкг/мл.

Ці ознаки можуть бути такими.

Центральна нервова система.

Це відповідає дозозалежній реакції, що виявляється у посиленні симптомів та ознак. Спочатку спостерігаються такі симптоми як неспокій, передчуття страху, логорея, позіхання, відчуття сп’яніння, періоральна парестезія, оніміння язика, дзвін у вухах та підвищення гостроти слуху. Такі ознаки тривожності не слід помилково тлумачити як невротична поведінка. Розлади зору та контрактура м’язів або скорочення є серйознішими ознаками, що можуть передувати розвитку загальної судоми. Тоді може статися втрата свідомості та тоніко-клонічний напад, його тривалість може становити від кількох секунд до кількох хвилин. При судомах швидко розвивається гіпоксія та гіперкапнія у результаті збільшення м’язової активності, а також респіраторні захворюванння. У тяжких випадках може статися апное.

Вплив на серцево-судинну систему.

Бупівакаїн має специфічну серцеву токсичність. Підвищена концентрація у плазмі крові може спричинити серйозні порушення шлуночкового ритму, таких як тріпотіння-мерехтіння шлуночків та шлуночкова тахікардія, що призводять до фібриляції шлуночків та асистолії через електромеханічну дисоціацію. Надмірні концентрації у плазмі крові можуть також спричиняти повну брадикардію та порушення передсердно-шлуночкової провідності; за умовами стану гемодинаміки також може спостерігатися зменшення скоротливої ​​здатності серцевого м’яза при гіпотонії. Всі ці розлади можуть призвести до зупинки серця.

Лікування.

Необхідно мати в негайному доступі лікарські засоби та обладнання для заходів інтенсивної терапії.

При появі ознак гострої системної токсичності, що проявляються під час введення місцевого анестетика, останнє повинно бути негайно припинене.

Вентиляція легень чистим киснем через маску повинно бути негайно розпочато; іноді цього достатньо, щоб припинити напади. Також необхідно переконатися у вільній прохідності дихальних шляхів. 

Якщо напади не припиняються впродовж 15-20 секунд, треба вводити внутрішньовенно протисудомний засіб, такий як тіопентал (1-4 мг/кг) або бензодіазепін (0,1 мг/кг діазепам або 0,05 мг/кг мідазоламу); сукцінілхолін слід вводити для полегшення інтубації у випадку стійких судом.

Серцево-судинну недостатність лікувати введенням ударної дози 5-10 мкг/кг адреналіну, не перевищуючи цю дозу, щоб уникнути появи тахікардії або фібриляції шлуночків.

Порушення шлуночкового ритму лікується дефібриляцією.

Необхідні заходи будуть прийняті, щоб протидіяти дихальному та метаболічному ацидозу та гіпоксії, щоб уникнути погіршення ознак токсичності.

Моніторинг буде продовжений через численне зв’язування тканини бупівакаїном.

Побічні реакції

Небажані ефекти, спричинені самим препаратом, може бути тяжко відрізнити від фізіологічних ефектів блокади нервів (наприклад, зниження артеріального тиску, брадикардія), явищ, спричинених безпосередньо голковою пункцією (зокрема, ушкодження нервів), явищ, непрямою причиною яких стала голкова пункція (таких як епідуральний абсцес).

Неврологічні ушкодження є рідкісними, але добре відомими наслідками реґіонарної, особливо епідуральної та спінальної анестезії.

Побічні реакції, спричинені введенням препарату, може бути тяжко відрізнити від фізіологічної дії самої нервової блокади (наприклад, зниження артеріального тиску, брадикардія), ускладнень, спричинених безпосередньо (наприклад, спінальна гематома) або опосередковано (наприклад, менінгіт, епідуральний абсцес) голкою для пункції або ускладнень, пов’язаних із витоком спинномозкової рідини (наприклад, головний біль після постурального проколу).

Під час спінальної анестезії головний біль, що частіше виникає у молодих пацієнтів, можна було б попередити, використовуючи голки 25 калібру.

Крім того, такі неврологічні ускладнення, що призводять до повільного та неповного одужання або до відсутності одужання, можуть виникати після епідуральної або спінальної анестезії:

• стійка радикулопатія;
• периферична нейропатія;
• параплегія (параліч кінцівок);
• синдром кінського хвоста: дисфункція сечового міхура і кишечнику, що призводить до затримки сечі та кала, сексуальна дисфункція, зниження периферичної чутливості, стійка анестезія, парастезія, слабкість, параліч нижніх кінцівок та втрата контролю сфінктера;
• внутрішньочерепна субдуральна гематома.
• ;Діти.

Побічні реакції препарату у дітей схожі з тими, що є у дорослих,  проте у дітей ранні ознаки токсичності місцевих анестетиків може бути тяжко виявити у випадках, коли вводиться блокада під час седації або загальної анестезії.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °C.

Несумісність

При відсутності досліджень на сумісність цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.

Упаковка

По 20 мл у флаконах. По 10 флаконів у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Лабораторія Агетан/Laboratoire Aguettant.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

1, рю Александер Флемінг, Парк Саентіфік Тоні Гарнье, 69007 Ліон, Франція/1, rue Alexander Fleming, Parc Scientifique Tony Garnier, 69007 Lyon, France.