Бравель

Состав

действующее вещество: 1 флакон с порошком лиофилизированным содержит урофоллитропина (высокоочищенный урофолликулостимулирующий гормон) 82,5 МЕ, что эквивалентно высвобожденному урофоллитропину 75 МЕ;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; натрия фосфат двуосновный гептагидрат; полисорбат 20; кислота фосфорная 85 % в виде 1 М раствора (корегент _PH); натрия фосфат двуосновныой гептагидрат в виде 1 М раствора (корегент _PH);

1 ампула c 1 мл растворителя (0,9 % раствор натрия хлорида) содержит:

действующее вещество: натрия хлорид 9 мг;

вспомогательные вещества: кислота хлористоводородная разбавленная (10 % м/м) (корегент _PH), вода для инъекций.

Лекарственная форма. Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства:

1 флакон содержит лиофилизированный порошок белого или слегка желтоватого цвета;

1 ампула с растворителем содержит прозрачную бесцветную жидкость.

Фармакотерапевтическая группа. Гонадотропины и другие стимуляторы овуляции. Гонадотропные гормоны. Код АТС G03G A04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Урофоллитропин – высокоочищенный препарат мочевого фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), выделенного из мочи женщин в период постменопаузы. ФСГ стимулирует рост и развитие фолликулов, а также выработку гонадотропных стероидов у женщин, которые не страдают первичной дисфункцией яичников.

Согласно данным клинических исследований, фармакодинамические эффекты урофоллитропина не отличаются от эффектов рекомбинантного ФСГ при таком же способе введения. После подкожного введения урофоллитропин вызывает такую же реакцию со стороны фолликулов, образование таких же пиковых концентраций эстрадиола и количество созревающих и зрелых овоцитов, как и при применении рекомбинантного ФСГ без различий в суммарной дозе и длительности лечения.

Применение урофоллитропина обычно следует начинать после применения хорионического гонадотропного гормона (ХГГ) для индукции конечного этапа созревания фолликула и овуляции.

Фармакокинетика.

Максимальная концентрация ФСГ, что содержит урофоллитропин, достигается в течение 21 часа. Стабильная концентрация наблюдается на 4-5-й день. После 7-дневного курса инъекций максимальная концентрация ФСГ достигается в течение 10 часов после инъекции.

Средний период полувыведения ФСГ составляет 41 час. Через 7 дней повторных подкожных введений средний период полувыведения ФСГ составляет 30 часов.

Через 7 дней подкожного введения урофоллитропина максимальная концентрация ФСГ составляет 11,1 МЕ/л, а стабильная площадь под фармакокинетической кривой (AUC) на уровне 235 МЕ/л час.

Клинические характеристики.

Показания

• Женское бесплодие, обусловленное ановуляцией (в частности в результате овариального поликистоза яичников) у женщин, которые не поддаются лечению кломифена цитратом.
• При контролируемой гиперстимуляции яичников для индукции множественного образования фолликулов при проведении медикаментозных программ по лечению бесплодия (включая оплодотворение in vitro/эмбриональный перенос, внутритрубный перенос гаметы (ВПГ) и интрацитоплазматическую инъекцию сперматозоидов (ИЦИС).

Противопоказания

Бравель противопоказан женщинам:

• с гипофизарными или гипоталамическими опухолями;
• с карциномой яичника, матки или молочных желез;
• в период беременности или кормления грудью;
• при гинекологических кровотечениях неустановленной этиологии;
• с гиперчувствительностью к любому из компонентов препарата.

В нижеописанных случаях выход яйцеклетки, скорее всего, не произойдет, в связи с чем Бравель назначать не следует при:

• первичной несостоятельности яичников;
• кистах или увеличении яичников, которые не являются результатом овариального поликистоза;
• аномалиях половых органов, несовместимых с беременностью;
• фиброзных новообразованиях матки, несовместимых с беременностью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследований лекарственных взаимодействий Бравеля не проводили.

Несмотря на отсутствие клинического опыта, ожидается, что одновременное применение Бравеля и кломифена цитрата может усиливать реакцию фолликулярного созревания. При совместном применении с агонистами гонадотропного рилизинг-фактора с целью гипофизарной десенсибилизации могут понадобиться более высокие дозы Бравеля для достижения желаемой реакции со стороны яичников.

Особенности применения

Бравель обладает сильной гонадотропной активностью, благодаря чему возможно возникновение неблагоприятных эффектов от легкой до тяжелой степени. Поэтому препарат следует применять только под наблюдением врачей, которые знакомы с проблемами бесплодия и имеют опыт их лечения.

Проведение терапии гонадотропинами требует много времени, у пациентов следует регулярно контролировать реакции яичников с помощью ультразвукового исследования или сочетания УЗИ с определением уровня сывороточного эстрадиола. Реакция на введение ФСГ может быть разной, причем в некоторых пациентов реакция может быть очень слабой. Для достижения цели лечения следует применять самую низкую эффективную дозу препарата.

Применение препарата Бравель в рамках повторного курса лечения в клинических испытаниях не изучали.

Первую инъекцию Бравеля следует провести под тщательным контролем врача.

Прежде чем начать лечение, необходимо провести исследование причин бесплодия у обоих партнеров, а также провести медицинское обследование относительно наличия возможных противопоказаний. В частности, пациенток необходимо обследовать на наличие гипотиреоидизма, адренокортикальной недостаточности, гиперпролактинемии, гипофизарной или гипоталамической опухоли, назначить соответствующее лечение, предусмотренное при этих патологических состояниях.

У пациенток, которым проводится стимуляция роста фолликулов как в рамках лечения бесплодия в результате ановуляции, так и в рамках программы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), может наблюдаться увеличение размера яичников или развиваться синдром гиперстимуляции яичников. Подобные риски можно минимизировать путем строгого соблюдения рекомендуемых доз и режима введения Бравеля, а также проведения тщательного мониторинга терапии. Для обеспечения точной интерпретации показателей развития и созревания фолликулов нужен врач, который имеет опыт интерпретации соответствующих тестов.

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ).

СГЯ – состояние, которое отличается от неосложненного увеличения яичников. СГЯ является синдромом, тяжесть симптомов которого может нарастать. Синдром проявляется в значительном увеличении размеров яичников, повышении уровня половых стероидных гормонов, а также повышенной проницаемости кровеносных сосудов, которая может приводить к скоплению жидкости в брюшной, плевральной и, в исключительных случаях, в перикардиальной полости.

В тяжелых случаях СГЯ могут наблюдаться следующие симптомы: боль в животе, метеоризм, значительное увеличение яичников, увеличение массы тела, диспноэ, олигурия и гастроинтестинальные симптомы, такие как тошнота, рвота и диарея. Клиническая оценка может выявить гиповолемию, электролитный дисбаланс, асцит, гемоперитонеум, плевральный выпот, гидроторакс, острый легочный дистресс-синдром и эпизоды тромбоэмболии, сгущение крови.

Повышенная реакция яичников на лечение гонадотропином редко приводит к СГЯ, за исключением случаев, когда для стимуляции овуляции применяют ХГГ, поэтому в случаях возникновения СГЯ нужно воздержаться от применения стимуляции с помощью ХГГ, а также рекомендовать пациенткам воздерживаться от половых контактов или использовать барьерные методы контрацепции на протяжении 4 дней минимум. СГЯ может иметь быстрое начало (от суток до нескольких дней) и является серьезным побочным эффектом, поэтому пациентки должны находиться под тщательным контролем врача по меньшей мере на протяжении 2-х недель после введения ХГГ.

Соблюдение рекомендуемого режима дозирования Бравеля и тщательный контроль во время лечения позволит минимизировать риск возникновения гиперстимуляции яичников и многоплодной беременности. При проведении программы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) аспирация всех фолликулов к наступлению овуляции поможет снизить риск возникновения гиперстимуляции.

СГЯ может приобрести тяжелые формы и быть более длительным в случае наступления беременности. Чаще всего СГЯ развивается после прекращения гормональной терапии и приобретает максимальную степень тяжести примерно через 7-10 дней после окончания лечения. Обычно СГЯ самостоятельно проходит при наступлении менструации.

В тяжелых случаях СГЯ введение гонадотропина следует прекратить, а пациентка должна быть госпитализирована для проведения специального лечения.

Синдром чаще развивается у пациенток с овариальным поликистозом.

Многоплодная беременность

Многоплодная беременность, особенно при большом количестве плодов, несет повышенный риск возникновения осложнений как для матери, так и для плода в перинатальный период.

У пациенток у которых овуляция наступает в результате лечения гонадотропным гормоном, учащаются случаи многоплодия сравнительно с беременностью в результате естественного оплодотворения. В результате большинства многоплодных зачатий рождаются близнецы. Для минимизации риска многоплодия необходимо вести тщательное наблюдение за реакцией яичников женщины.

У пациенток, после проведения процедуры ВРТ риск многоплодной беременности связан главным образом с количеством перенесенных эмбрионов, их качеством и возрастом пациентки.

К началу лечения пациентки должны быть предупреждены о возможности возникновения у них многоплодной беременности.

Невынашивание.

Количество случаев невынашивания в результате прерывания беременности или спонтанных абортов, выше у женщин, которым проводилась стимуляция созревания фолликулов, или при прохождении программы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), чем в случае естественного зачатия.

Внематочная беременность.

Женщины с заболеваниями маточных труб в анамнезе имеют повышенный риск внематочной беременности независимо от того, наступила она в результате спонтанного оплодотворения, или при лечении бесплодия. Частота эктопической беременности после проведения фертилизация in vitro составляет 2-5 % по сравнению с 1-1,5 % в популяции.

Новообразования репродуктивных органов.

У женщин, которые неоднократно получали медикаментозное лечение по поводу бесплодия, наблюдалось развитие как доброкачественных, так и злокачественных новообразований яичников и других органов репродуктивной системы. В данное время неизвестно, повышает ли лечение гонадотропинами исходный риск появления таких опухолей у бесплодных женщин.

Врожденные пороки развития.

Распространенность врожденных пороков развития плода у женщин после проведения ВРТ может незначительно превышать количество пороков при естественном зачатии. Считается, что это может быть результатом индивидуальных особенностей родителей (например возраст матери, характеристики спермы) и многоплодной беременности.

Тромбоэмболические нарушения.

Женщины с общепризнанными факторами риска тромбоэмболических осложнений, например, наличие подобных случаев в личном или семейном анамнезе, тяжелое ожирение (индекс массы тела> 30 кг / м²), тромбофилия, могут иметь повышенный риск венозной или артериальной тромбоэмболии во время или после лечения гонадотропинами. У этих женщин следует оценить соотношение пользы и риска применения гонадотропинов. Кроме того, следует отметить, что сама по себе беременность также несет повышенный риск тромбоэмболических осложнений.

Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Бравель противопоказан женщинам в период беременности или кормления грудью.

На данное время не было сообщений о риске возникновения тератогенных эффектов при клинически контролированной гиперстимуляции яичников. Данные о воздействии на течение беременности отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Нет данных относительно влияния препарата на способность к управлению автотранспортом или работе с другими механизмами. Однако влияние Бравеля на способность управлять транспортом и механизмами маловероятно.

Способ применения и дозы

Лечение Бравелем следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения нарушений репродуктивной функции.

Бравель предназначен для подкожного применения. Порошок растворить непосредственно перед введением, используя растворитель, который прилагается. Чтобы объем инъекции не был слишком большим, в 1 мл растворителя может быть разведено до 6 флаконов порошка Бравель. Не встряхивать. Раствор не следует применять, если он содержит частицы или непрозрачный.

В реакции яичников на экзогенные гонадотропины существуют значительные межвидовые и внутривидовые отличия, что не позволяет применять стандартные схемы дозирования. Ввиду этого, дозы следует подбирать индивидуально, в зависимости от реакции яичников на лечение, что требует контроля функции яичников или только с помощью ультразвукового метода, или в сочетании с лабораторным контролем уровня эстрадиола. Бравель можно применять как отдельно, так и в комбинации с гонадотропным рилизинг-фактором (его агонистом или антагонистом с целью контроля гиперстимуляции яичников). Опыт клинического применения Бравеля в сочетании с антагонистами гонадотропного рилизинг-фактора отсутствует. Рекомендованное дозирование и длительность лечения может врач изменять в зависимости от индивидуальной схемы лечения.

Ановуляция (включая овариальный поликистоз (ОП)).

Цель лечения Бравелем заключается в образовании одного Граафова фолликула, из которого высвобождается овоцит в результате действия человеческого хорионического гонадотропного гормона (ХГГ).

Применение Бравеля следует начинать в течение первых 7 дней менструального цикла. Рекомендуемая начальная доза составляет 75 МЕ в сутки на протяжении 7 дней. Основываясь на клинических наблюдениях (включая ультразвуковое исследование яичников отдельно или в комбинации с контролем уровня эстрадиола), последующее дозирование необходимо индивидуализировать. Дозу можно регулировать не чаще одного раза в 7 дней. Рекомендованное одноразовое повышение дозы составляет 37,5 МЕ и не должно превышать 75 МЕ. Максимальная суточная доза не должна превышать 225 МЕ.

В случае отсутствия результата на протяжении 4 недель курс лечения следует прекратить.

После достижения оптимального результата врач или медсестра должны ввести разовую дозу ХГГ в количестве от 5000 до 10000 МЕ на следующий день после последней введенной дозы Бравеля. В день введения ХГГ и на следующий день рекомендуется осуществлять половые контакты. Альтернативным способом является проведение искусственного внутриматочного оплодотворения. За состоянием пациенток необходимо тщательным образом наблюдать по меньшей мере на протяжении 2 недель после введения ХГГ. В случае повышенной реакции на Бравель лечение следует прекратить, а пациенткам следует воздержаться от половых контактов или использовать барьерные методы контрацепции до начала следующего месячного цикла.

Контролируемая гиперстимуляция яичников для индукции развития множественных фолликулов в рамках применения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ):

для пациентов, которые прошли курс лечения агонистами гонадотропин рилизинг-фактора, лечение Бравелем следует начать приблизительно через 2 недели после начала лечения агонистом. Рекомендованная начальная доза Бравеля составляет 150-225 МЕ в день на протяжении минимум первых 5 дней лечения. Основываясь на клинических наблюдениях (включая ультразвуковое исследование отдельно или в комбинации с определением уровня эстрадиола), последующее дозирование следует индивидуализировать, но не превышать 150 МЕ при каждом регулировании дозы. Максимальная суточная доза не должна превышать 450 МЕ и, в большинстве случаев, лечение дольше 12 дней не рекомендуется.

В схемах, которые не предусматривают сниженную регуляцию (down regulation), лечение Бравелем следует начинать на 2-й-3-й день менструального цикла. Рекомендованная величина и режим дозирования такие же, как предложенные для вышеупомянутых протоколов с применением агонистов ХГГ для снижения регуляции.

При достижении оптимальной реакции организма пациенткам следует вводить разовую дозу до 10000 МЕ ХГГ для индукции окончательного созревания фолликула и подготовки к выходу овоцита. Пациентки должны находиться под тщательным наблюдением по меньшей мере на протяжении 2-х недель после введения ХГГ. В случае повышенной реакции на Бравель лечение следует прекратить, а пациенткам следует воздержаться от половых контактов или использовать барьерные методы контрацепции до начала следующего месячного цикла.

Дети. Не применять детям.

Передозировка

Возможно развитие синдрома гиперстимуляции яичников. Лечение симптоматическое.

Побочные реакции

Во время применения препарата Бравель в ходе клинических исследований зачастую наблюдались следующие побочные эффекты: головная боль и боль в животе (оба появляются у 10 % пациентов), затем тошнота, вагинальные кровотечения, синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) и вздутие живота. Частота возникновения этих реакций от 5 % до 9 % пациентов. Ниже приведены побочные реакции, которые появляются в более чем у 1 % пациентов, получавших Бравель в клинических исследованиях согласно систем органов и частоте возникновения. Побочные реакции распределены по частоте таким образом: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10).

Инфекции и инвазии: часто – инфекции мочевыводящих путей, назофарингит.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль.

Сосудистые нарушения: часто – приливы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – боль в животе, часто – тошнота, рвота, метеоризм, дискомфорт в животе, диарея, запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – сыпь.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – мышечные спазмы.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто – вагинальное кровотечение, синдром гиперстимуляции яичников, боль в области таза, повышенная чувствительность молочных желез, влагалищные выделения.

Общие нарушения и нарушения в месте введения: часто – боль, боль и реакции в месте инъекции (покраснение, синяк, припухлость и/или зуд).

Как осложнения при СГЯ могут наблюдаться венозные тромбоэмболические расстройства и перекручивание яичника.

Сообщалось об аллергических местных и общих реакциях со стороны кожи и гиперчувствительность замедленного типа при применении препаратов гонадотропинов.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света и недоступном для детей месте при температуре не выше +25 °С. Не замораживать.

Запрещается применять препарат после даты, отмеченной на упаковке.

Несовместимость.

Бравель не следует вводить в одной инъекции с другими препаратами, исключая высокоочищенный менотропин Менопур производства Ферринг. Исследования показали, что одновременное применение Бравеля и Менопура существенно не меняет ожидаемую биоактивность.

Упаковка

10 флаконов с порошком в комплекте с 10 ампулами с растворителем (по 1 мл) в 2 ячейковых упаковках; по 2 ячейковые упаковки в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель

Ферринг ГмбХ, Германия/Ferring GmbH, Germany.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Витланд 11, 24109 Киль, Германия/Wittland 11, 24109 Kiel, Germany.