Бикну порошок лиоф д/приг р-ра д/инф по 100 мг №1 во флак с р-лем:

Загальна характеристика

міжнародна та хімічна назвикармустин; 1,3 - біс (2 - хлоретил) -1- нітрозосечовина;

Основні фізико-хімічні властивості

блідо-жовті, тонкі та крихкі окремі пластівці або злипла маса блідо-жовтого кольору, легко розчиняється у спирті та ліпідах і погано розчиняється у воді; молекулярна маса - 214,06;

Склад

1 флакон містить 100 мг кармустину.

Форма випуску

Порошок ліофілізований для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група

Протипухлинні засоби. АТС L 01 АD.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Кармустин викликає алкілування ДНК і РНК, однак не має перехресної стійкості щодо інших алкілуючих агентів. Як і інші препарати з групи нітрозосечовини, він може блокувати ряд ключових ферментативних процесів за рахунок карбамоїлювання амінокислот у білках.

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенного введення кармустин піддається швидкій деградації, причому вже через 15 хвилин препарат у незміненому вигляді не виявляється. Приблизно від 60 % до 70 % загальної дози препарату виділяється із сечею за 96 годин та близько 10 % виділяється у вигляді СО₂ у процесі дихання, 1% виділяється з жовчю. У зв'язку з високою розчинністю в ліпідах і відносною відсутністю іонізації, при фізіологічних значеннях рН, кармустин ефективно проходить через гематоенцефалічний бар'єр (більше 50 %).

Показання для застосування

БіКНУ показаний як паліативне лікування у вигляді монопрепарату або в апробованих схемах комбінованої терапії з іншими схваленими хіміотерапевтичними агентами при таких захворюваннях:

1. Злоякісні пухлини головного мозку: гліобластома, гліома стовбура мозку, медулобластома, астроцитома, епендимома та метастазуючі пухлини мозку.
2. Множинна мієлома (у комбінації з преднізолоном).
3. Лімфогранулематоз (як терапія другої лінії в комбінації з іншими апробованими препаратами хворим з рецидивами захворювання під час проведення первинної терапії або при її неефективності).
4. Неходжкинськи лімфоми (як терапія другої лінії в комбінації з іншими апробованими препаратами у хворих з рецидивом захворювання під час проведення первинної терапії або при її неефективності).
5. Злоякісна меланома.

Спосіб застосування та дози

Рекомендована доза БіКНУ, що вводиться внутрішньовенно, для проведення монотерапії у хворих, які раніше не одержували лікування кармустином, становить від 140 до 200 мг/м² однократно або по 75-100 мг/м² два дні підряд. Повторне введення проводят з інтервалом не меньше в 6 тижнів. При з сполученні з іншими мієлосупресивними протипухлинними препаратами дозу звеньшують на 25-50%.

Після введення початкової дози варто провести корекцію наступних доз відповідно до гематологічної реакції хворого на введення попередньої дози. У таблиці, що наводиться нижче. пропонуються гематологічні критерії для коректування доз:

Повторний курс БіКНУ не слід призначати, доки рівень формених елементів у периферичній крові не повернеться до значень: тромбоцити > 100 000/мм³, лейкоцити > 4 000/мм³, абсолютного числа нейтрофілов - до 2000/мм³.

Запобіжні заходи при введенні

Як і з іншими потенційно токсичними речовинами, при роботі з кармустином і при приготуванні розчину кармустину слід дотримувати обережності. Випадковий контакт розчиненого кармустину зі шкірою може спричинити транзиторну гіперпігментацію уражених ділянок. Рекомендується користатися рукавичками. При попаданні препарату чи його розчинів на шкіру або слизові оболонки треба негайно ретельно промити шкіру і слизові оболонки водою з милом. Приготований розчин треба вводити тільки шляхом внутрішньовенного крапельного вливання. Якщо тривалість крапельного введення БіКНУ менше ніж 1-2 години, це може спричинити сильний біль і відчуття печіння в місці ін'єкції.

Приготування розчинів для внутрішньовенного вливання

Для приготування розчинів та для введення препарату необхідно користуватися виключно скляним посудом.

Вміст флакона з БіКНУ розчинити стерильним розчинником (3 мл). Потім в асептичних умовах додати 27 мл стерильної води для ін'єкцій. 1 мл приготованого розчину містить 3,3 мг кармустину в 10 % етиловому спирті, рН 5,6-6,0. Приготовленний розчин є стабільним протягом 24 годин при зберіганні у холодильнику (2-8 °С).

При розчиненні відповідно до Інструкції для застосування має утворитися прозорий, безбарвний чи злегка жовтуватий розчин, що далі можна розбавляти 0,9 % розчином хлористого натрію для ін'єкцій або 5 % розчином глюкози для ін'єкцій. У всіх випадках, коли це можливо, препарати для парентерального введення слід перед введенням оглядати (наявність часток, характер забарвлення).

Препарат не містить консервантів, тому він не презначен для багаторазового використання. Невикористуваний розчин препарату у флаконі не застосовують.

Побічна дія

Токсичний вплив на кровотворення

Найбільш частим і найбільш серйозним токсичним ефектом кармустину є мієлосупресія. Ефект звичайно розвивається через 4-6 тижнів після введення препарату, тяжкість проявів залежить від введеної дози. Тромбоцитопенія розвивається приблизно через 4 тижні після введення препарату і зберігається протягом 1-2 тижнів. Лейкопенія виявляється через 5-6 тижнів після введення дози кармустину і зберігається 1-2 тижні. Тромбоцитопенія звичайно носить більш тяжкий характер, ніж лейкопенія. Однак обидва токсичні ефекти можуть обмежувати дозу препарату.

Кармустин може спричинювати кумулятивну мієлосупресію, що виявляється в більш значному зниженні відповідних показників або у більшій тривалості періоду пригнічення гемопоезу після введення повторних доз.

Повідомлялося про гостру лейкемію і дісплазії кісткового мозку у хворих після тривалого лікування препаратами нітрозосечовини.

Може також розвитись анемія, однак вона є менш частою реакцією і носить менш тяжкий характер у порівнянні з тромбоцитопенією чи лейкопенією.

Легенева токсичність, що характеризується появою інфільтратів у легенях і/чи розвитком фіброзу, спостерігалась у терміни від 9 днів до 43 місяців після лікування кармустином і іншими препаратами нітрозосечовини. У більшості випадків це було пов'язано з тривалим лікуванням кармустином, причому загальна доза препарату становила більше 1 400 мг/м². Однак повідомлялося про розвиток фіброзу легенів також у хворих, які одержували менші загальні дози препарату. З інших факторів ризику відмічена наявність легеневих захворювань в історії хвороби, а також тривалість лікування. Повідомлялося про випадки легеневої токсичності кармустину з летальним результатом.

Крім того, описані випадки пізнього розвитку фіброзу легенів у терміни до 15 років після лікування у хворих, які одержували кармустин у дитинстві або ранньому підлітковому віці в кумулятивних дозах від 770 до 1 800 мг/м² у сполученні з променевою терапією пухлин головного мозку. Така форма фіброзу легенів може носити повільно прогресуючий характер і в ряді випадків призводить до летального результату.

Після внутрішньовенного введення кармустину часто відмічається нудота і блювання. Ця токсична реакція настає в межах 2 годин після введення препарату і, як правило, продовжується протягом 4-6 годин, залежно від дози. Даний побічний ефект звичайно зменшується, а іноді і зникає при премедикації протиблювотними препаратами.

Токсичний вплив на печінку

У невеликого відсотка хворих, які одержували кармустин, розвивалася оборотна форма токсичної дії на печінку, що виявлялась у підвищенні рівня трансаміназ, лужної фосфатази та білірубіну.

 Токсичний вплив на сечостатеву систему

У хворих, які одержували великі кумулятивні дози кармустину чи інших препаратів нітрозосечовини протягом тривалого часу, спостерігалися порушення функції нирок, що включали прогресуючу азотемію, зменшення розміру нирок, а також ниркову недостатність. У хворих, що одержували менші загальні дози препарату, спостерігалися епізодичні порушення функції нирок. Аменорея, азооспермія.

Алергічні реакції

Висипання, свербіж, набряк та почервоніння кон’юнктиви, припливи крові до обличчя, зниження артеріального тиску, тахікардія.

Місцеві реакції

Печія в місці введення, флебіти у випадках швидної інфузії, гіперпігментації шкіри в місці контакта препарата со шкирої.

Інші токсичні ефекти

Алопеція, кровотеча, біль у грудної клітині, розвиток вторинних інфекційних захворювань.

Гіперчутливість до кармустину або інших складових препарату.

Вагітність та годування груддю.

Дитячий вік (безпечність та ефективність достатньо не вивчені).

Передозування.

Антидоту для лікування отруєння, що пов’язане з передозуванням препаратом БіКНУ, не існує. Враховуючи високу мієлотоксичність, а також токсичний вплив препарату на легені, нирки та печінку, хворого необхідно госпіталізувати у спеціалізоване відділення для проведення дезінтоксикаційного та симптоматичного лікування.

БіКНУ необхідно застосовувати під наглядом лікаря, який має досвід роботи з протипухлинними хіміотерапевтичними препаратами.

Найбільш частими та тяжкими з токсичних ефектів кармустину є пригнічення функції кісткового мозку, а саме: тромбоцитопенія та лейкопенія, що можуть призвести до кровотеч і тяжких інфекцій в ослаблених хворих.

Оскільки основним токсичним ефектом може стати пізнє пригнічення кісткового мозку, вміст формених елементів у крові варто контролювати щотижня, принаймні протягом 6 тижнів після введення дози препарату. У рекомендованих дозах курси лікування кармустином можна проводити не частіше, ніж 1 раз на 6 тижнів.

Токсичність кармустину відносно кісткового мозку носить кумулятивний характер, тому на основі визначень мінімального рівня формених елементів крові після введення попередньої дози необхідно коректувати наступну.

Функціональне дослідження легень необхідно проводити перед початком лікування і потім періодично його повторювати. Хворі, в яких вихідні показники форсованого життєвого об’єму легень (ФЖОЛ) і дифузійної здатності легень по дифузії СО становлять менше 70 % від відповідних належних параметрів, належать до групи ризику.

Також у групі ризику знаходятся пацієти що отримуют препарат у дозах більше 1 400 мг/м² (кумулятивна доза). Повідомлялося, що тривале застосування нітрозосечовини може призводити до розвитку вторинних злоякісних пухлин.

При використанні слід періодично проводити функціональне дослідження печінки та нирок.

При інтраартеріальному введенні препарату через сонну артерію спостерігалися токсичні реакції відносно зору.

В усіх випадках, коли вирішується питання про призначення кармустину для хіміотерапії, лікар повинен оцінити необхідність і доцільність застосування препарату і ризик розвитку токсичних ефектів або побічних реакцій. Більшість останніх, є оборотними, якщо виявляються досить рано. З появою таких ефектів чи реакцій доза препарату повинна бути знижена або його застосування припинене, а також за рекомендацією лікаря можуть бути вжиті симптоматичні лікувальні заходи. Повторне призначення кармустину має проводитись обережно, з адекватним аналізом необхідності подальшого застосування препарату і готовністю до появи рецидивів побічних ефектів.

Лабораторні аналізи

Оскільки основним токсичним ефектом є пригнічення кровотворної функції кісткового мозку, вміст формених елементів у крові слід контролювати щотижня, принаймні протягом 6 тижнів після введення дози препарату.

Рекомендується регулярний контроль функціонального стану печінки, оскільки кармустин може спричинювати порушення функції печінки.

Необхідно також періодично проводити дослідження функції нирок.

Канцерогенез, мутагенез

Кармустин має канцерогенний ефект у тварин і тим самим спричинює помітне збільшення частоти пухлин при дозах, що наближаються до тих, які використовються в клінічній практиці. Лікування препаратами нітрозосечовини пов'язано з ризиком виникнення пухлин у людини.

Вагітність і годування груддю

БіКНУ може спричинювати ушкодження плоду при застосуванні у вагітних жінок. У дослідженнях на тваринах описана ембріотоксична і тератогенна дія препарату у дозах, еквівалентних тим, що використовуються у людей. Адекватних і добре контрольованих досліджень у вагітних жінок не проводилось. Призначаючи жінці кармустин під час вагітності, її слід попередити відносно потенційного ризику для плоду. Жінкам у дітородному віці, яких лікують кармустином, необхідно рекомендувати уникати вагітності. Невідомо, чи проникає препарат у жіноче молоко, тому годування дитини груддю необхідно припиняти.

Використання в педіатрії

Безпека та ефективність застосування препарату у дітей достатньо не вивчені.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Не рекомендується призначать одночасно з іншими препаратами, що оказують мієлосупресивну дію або нефротоксичну та гепатотоксичну дію.

БіКНУ знижує утворення антитіл на введення інактивованої вірусної вакцини та живій вірусної вакцини (крім того, можлива інтенсифікація процесу реплікації вакцинного вірусу, посилення його побічних ефектів). Інтервал між останнім введенням кармустину та вакцинацією повинен бути від 3 місяців до 1 року.

Умови та термін зберігання

Зберігати у холодильнику (2–8 °С).

ЗБЕРІГАТИ В НЕДОСТУПНОМУ ДЛЯ ДІТЕЙ МІСЦІ.

Приготовані відповідно до Інструкції для медичного застосування, розчини препарату стабільні протягом 24 години у холодильнику (2–8 °С).

Розведені розчини препарату 5 % розчином глюкози для ін'єкцій або 0,9 % розчином натрію хлориду для ін'єкцій до концентрації 0,2 мг/мл необхідно використовувати протягом 6 годин або протягом 24 годин при збереженні в холодильнику. Розчини захищати від дії світла. Для приготування розчинів і для введення препарату необхідно користуватись тільки скляним посудом.

Увага

Кармустин має низьку температуру плавлення. При температурі від 30,5 °С і вище препарат плавиться і виглядає у флаконах як масляна плівка. Це є ознакою розпаду, і такі флакони повинні бути знищені. Перед застосуванням вміст флакона переглядають при доброму освітленні. БіКНУ повинен мати вигляд сухих пластівців або сухої спеченої маси. Тільки в такому вигляді препарат придатний для використання. Залишати флакони не в холодильнику не можна.

Термін зберігання – 3 роки.

Умови відпуску

За рецептом.

Упаковка

Два флакони (флакон 100 мг препарату БіКНУ і флакон з 3 мл етанолу який застосовується як розчинник) у картонній коробці.

Виробник

Брістол-Майєрс Сквібб С.р.Л.,

Адреса

Віа дел Муріло км 2,800, 04010 - Сермонета (ЛТ), Італія.