Бетаферон порошок лиоф д/приг р-ра д/ин по 9.6 млн МЕ (0.3 мг) №15 во флак с р-лем+насад+салф:

Загальна характеристика:

міжнародна непатентована назва: interferon beta-lb

основні фізико-хімічні властивості: ліофілізат і розчинник для приготування розчину для ін'єкцій

Склад: в 1 мл розчину, що готовий до застосування, міститься 0,25 мг (8,0 мільйонів міжнародних одиниць (МО)) рекомбінантного інтерферону бета-lb. Кожен флакон Бетаферону містить 0,3 мг (9,6 мільйонів МО) рекомбінантного інтерферону бета-lb при розрахованому надлишку заповнення 20%.

допоміжні речовини:

ліофілізат: альбумін людини, манітол.

розчинник: 0,54% розчин натрію хлориду у воді для ін'єкцій

Форма випуску. Ліофілізований порошок для приготування розчину для ін'єкцій по 0,3 мг (9,6 млн. МО) у флаконах у комплекті з розчинником у попередньо заповнених шприцах і насадкою (адаптером) з голкою, спиртовими серветками, №15

Код АТС. L03A В08.

Імунобіологічні і біологічні властивості. Інтерферони належать до родини цитокінів, які є природними протеїнами. Молекулярні маси інтерферонів складають від 15 000 до 21 000 дальтон. Виділяють три основні класи інтерферонів: альфа, бета і гамма. Інтерферон альфа, інтерферон бета та інтерферон гамма мають певні схожі біологічні властивості. Активність інтерферону бета-lb є видоспецифічною, зважаючи на це, найбільш важливу фармакологічну інформацію про інтерферон бета- lb отримують із досліджень клітин людини в культурах або у людей in vivo.

Інтерферон бета-lb має противірусну та імунорегулюючу активність. Механізм дії інтерферону бета-lb при розсіяному склерозі (PC) остаточно не з'ясований. Проте відомо, що біологічні властивості щодо модифікування відповідної реакції на інтерферон бета-lb опосередковуються його взаємодією зі специфічними рецепторами, виявленими на поверхні клітин людини. Зв'язування інтерферону бета- lb з цими рецепторами індукує експресію низки речовин, які вважаються медіаторами біологічних ефектів інтерферону бета-lb. Вміст деяких із цих речовин визначали в сироватці та фракціях клітин крові хворих, які лікувалися інтерфероном бета-lb. Інтерферон бета-lb знижує спорідненість до зв'язування та підвищує інтерналізацію та руйнування рецептора інтерферону гамма. Крім того, інтерферон бета-1 b підвищує супресорну активність мононуклеарних клітин периферійної крові.

Не проводилося жодних окремих досліджень стосовно впливу Бетаферону на серцево-судинну систему, дихальну систему та функції ендокринних залоз.

Дані доклінічних досліджень.

Не проводилось жодних досліджень гострої токсичності.

Оскільки гризуни не дають реакції на людський інтерферон бета-lb, оцінка ризику ґрунтувалась на дослідженнях із багаторазовим введенням препарату, які проводилися на макаках-резус. Спостерігалася транзиторна гіпертермія, а також значне транзиторне зростання рівня лімфоцитів та значне транзиторне зниження кількості тромбоцитів і сегментоядерних нейтрофілів.

Довготривалі доклінічні дослідження не проводились. Результати досліджень репродуктивної функції, проведені на макаках-резус, вказують на токсичність для матері та підвищення частоти викиднів. У тварин, що народилися, не спостерігалося жодних вроджених вад. Дослідження щодо фертильності не проводились. Не спостерігалось жодного впливу на естральний цикл мавп.

Результати проведеного дослідження генотоксичності (тест на канцерогенність за частотою мутацій) не вказують на існування мутагенної дії. Досліджень канцерогенності не проводилося. Результати тесту трансформації клітин in vitro не вказують на канцерогенну дію.

Фармакокінетика. Після підшкірного введення Бетаферону в рекомендованій дозі (0,25 мг) концентрація інтерферону бета-lb в сироватці є низькою, або такою, що не може бути визначеною. Зважаючи на це, відомостей про фармакокінетику препарату у хворих на розсіяний склероз, які отримують Бетаферон в рекомендованій дозі, немає.

Після підшкірного введення 0,5 мг Бетаферону здоровим добровольцям, максимальна концентрація в сироватці досягається через 1-8 годин після введення і складає близько 40 МО/мл. В цьому дослідженні абсолютна біодоступність Бетаферону при підшкірному введенні становила приблизно 50%. При внутрішньовенному застосуванні інтерферону бета-lb середній кліренс та період напіввиведення із сироватки складають в середньому 30 мл/хв./кг та 5 годин, відповідно.

Введення Бетаферону через день не зумовлює підвищення рівня препарату в сироватці, а його фармакокінетика протягом курсу терапії не змінюється.

При підшкірному введенні Бетаферону в дозі 0,25 мг через день здоровим добровольцям рівні маркерів біологічної реакції (неоптерину, (32-мікроглобуліну та імуносупресивного цитокіну, IL-10) значно підвищилися у порівнянні з базовими рівнями через 6-12 годин після введення першої дози препарату. Вони досягали найвищих значень через 40-124 години і залишалися підвищеними упродовж 7- денного (168 годин) періоду дослідження. Зв'язок між рівнями інтерферону бета-lb в сироватці або рівнями маркерів індукованої біологічної реакції з механізмом дії Бетаферону при лікуванні розсіяного склерозу нез'ясований.

Показання для застосування.

• окремий клінічний прояв, що дає підстави підозрювати захворювання розсіяним склерозом („клінічно ізольований синдром”):

з метою затримки прогресування захворювання до підтвердження розсіяного склерозу.

• Рецидивуючо-ремітуючий перебіг розсіяного склерозу:

для зменшення частоти і ступеня тяжкості клінічних рецидивів у амбулаторних хворих (тобто у пацієнтів, які в змозі ходити без сторонньої допомоги) за наявності в анамнезі не менше двох загострень неврологічної дисфункції за останні два роки з повним або неповним відновленням неврологічних функцій.

• Вторинно-прогресуючий перебіг розсіяного склерозу, що характеризується загостреннями або вираженим погіршенням неврологічних функцій упродовж останніх двох років:

з метою зменшення частоти та тяжкості загострень, а також для сповільнення прогресування захворювання.

Спосіб застосування і дози.

Лікування Бетафероном слід розпочинати під наглядом лікаря, який має досвід у лікуванні цієї хвороби.

Рекомендовану дозу Бетаферону 0,25 мг (8 мільйонів міжнародних одиниць), що міститься в 1 мл розчину, що готовий до застосування, вводять підшкірно через день. Зазвичай, на початку лікування рекомендується титрувати дозу.

Лікування слід розпочинати з дози 0,0625 мг (0,25 мл), що вводиться підшкірно через день, і поступово збільшувати до 0,25 мг (1,0 мл). Період титрування можна адаптувати в залежності від індивідуальної переносимості.

У дослідженні за участю пацієнтів із окремим клінічним проявом захворювання дозування збільшували за схемою, наведеною у таблиці.

Таблиця. Схема для титрування дози[1]

* Дана схема титрування застосовувалась у дослідженні за участю пацієнтів із окремим клінічним проявом, що дає підстави підозрювати захворювання розсіяним склерозом. Період титрування може бути змінений в залежності від індивідуальної переносимості.

До цього часу невідомо як довго пацієнт повинен лікуватися. У контрольованому клінічному дослідженні була продемонстрована ефективність лікування, яке тривало протягом трирічного періоду. Є результати клінічних досліджень, в яких тривалість лікування пацієнтів із рецидивуючо-ремітуючим розсіяним склерозом і вторинно-прогресуючим розсіяним склерозом досягала 5 та 3 років, відповідно. Наявні результати неконтрольованих досліджень, в яких тривалість лікування пацієнтів із вторинно-прогресуючим розсіяним склерозом складала 4,5 років.

Наявні дані за 5-річний період лікування пацієнтів із рецидивуючо-ремітуючим розсіяним склерозом вказують на стійкий ефект від терапії Бетафероном протягом усього періоду лікування.

У випадку вторинно-прогресуючого розсіяного склерозу у контрольованому клінічному дослідженні була продемонстрована ефективність терапії упродовж двох років з обмеженими даними за період до трьох років лікування.

У пацієнтів із окремим клінічним проявом, що дає підстави підозрювати захворювання розсіяним склерозом, ефективність лікування була продемонстрована упродовж п'ятирічного періоду.

Діти

Ефективність та безпечність Бетаферону не досліджувалися систематично у дітей та підлітків, які не досягли 18 років. Однак обмежені дані свідчать, що профіль безпеки у дітей старше 12 років, які отримували 250 мкг препарату Бетаферон підшкірно через день, подібний до профілю безпеки, що спостерігається у дорослих. Існує тільки обмежена інформація про застосування препарату Бетаферон у дітей молодше 12 років і тому Бетаферон не слід застосовувати у цієї групи пацієнтів.

При використанні інжектомату Бетаджект див. інструкцію для застосування інжектомату Бетаджект (див.додаток МІ).

Передозування

Застосування інтерферону бета-1b супроводжувалося серйозними побічними ефектами, які ставлять під загрозу життєво важливі функції дорослих онкологічних пацієнтів при індивідуальних дозах у 5,5 мг (176 мільйонів міжнародних одиниць) внутрішньовенно три рази на тиждень.

Побічна дія

Часто спостерігаються грипоподібні симптоми (гарячка, лихоманка, головний біль, міалгія,

артралгія, нездужання або епізоди посиленого потовиділення). Частота виникнення симптомів зменшується з часом.

Для покращення переносимості Бетаферону, зазвичай, на початку лікування рекомендується титрувати дози. Симптоми, подібні до грипу, можуть також бути мінімізовані шляхом введення нестероїдних протизапальних препаратів. Часто після введення Бетаферону виникали реакції в місці ін'єкції. Гіперемія, припухлість, зміна кольору шкіри, запалення, біль, гіперчутливість, некроз і неспецифічні реакції були значною мірою пов'язані із застосуванням 0,25 мг (8 мільйонів міжнародних одиниць) Бетаферону. Частота виникнення реакцій в місці ін'єкції зазвичай зменшувалася через деякий час, її також можна знизити шляхом застосування інжектомату Бетаджект.

Зазначений нижче перелік побічних ефектів і відхилення в результатах лабораторних аналізів базуються на звітах клінічних досліджень (Таблиця 1) та постмаркетингових спостережень (Таблиця 2) застосування Бетаферону. Досвід використання Бетаферону у пацієнтів із розсіяним склерозом обмежений, отже, небажані ефекти з незначною частотою виникнення можливо ще не спостерігалися.

У таблиці 1 перелічені побічні реакції та відхилення в результатах лабораторних аналізів, що спостерігалися з частотою 2% і вище ніж в групі плацебо у пацієнтів, які під час контрольованих досліджень отримували Бетаферон в дозі 0, 25 мг або 0,16 мг/м² через день протягом періоду до трьох років.

У таблиці 2 зазначається частота на основі звітів про спонтанні побічні реакції, що класифікуються як дуже поширені (≥ 1/10), поширені (≥ 1/100 - <1/10), непоширені (≥1/1000 - <1/100), поодинокі (≥ 1/10000 - <1/1000), дуже поодинокі (<1/10000).

• Обстеження / Імуногенність

При застосуванні всіх протеїнів з терапевтичними властивостями існують потенційні можливості для розвитку імуногенності. У контрольованих клінічних дослідженнях для моніторингу утворення антитіл до препарату Бетаферон зразки сироватки відбирались кожних 3 місяці (у дослідженні за участю пацієнтів з окремим клінічним проявом, що дає підстави підозрювати захворювання розсіяним склерозом - кожних 6 місяців).

У різних контрольованих клінічних дослідженнях у 23% - 41% хворих на розсіяний склероз розвивалась нейтралізуюча активність на інтерферон бета-1b, що підтверджувалося двома і більше позитивними титрами поспіль; із цієї групи пацієнтів від 43% до 55% перейшли у стабільний негативний статус (на підставі двох негативних титрів поспіль) протягом подальшого періоду спостереження.

У дослідженні за участю пацієнтів із окремим клінічним проявом, що дає підстави підозрювати захворювання розсіяним склерозом, у 16,5 - 25,2 % хворих, що отримували Бетаферон, під час обстежень спостерігалась нейтралізуюча активність, що визначалась кожних 6 місяців. Принаймні один раз нейтралізуюча активність виявлялась у 30% (75) пацієнтів, що отримували лікування Бетафероном; із цієї групи 23% (17) перейшли у негативний статус до кінця дослідження. Розвиток нейтралізуючої активності не асоціюється із зниженням клінічної ефективності препарату (по відношенню до часу прогресування захворювання до підтвердженого розсіяного склерозу).

Під час досліджень, в їх кінці, при різних статистичних підходах та різних визначеннях позитивного статусу нейтралізуючих антитіл не було доведено, що наявність нейтралізуючих антитіл суттєво впливає на клінічні результати, включаючи дані МРТ. Розвиток нейтралізуючої активності не пов'язаний з будь-якими побічними реакціями.

Висновок про продовження чи відміну терапії повинен перш за все грунтуватись на показниках клінічної активності захворювання, а не на статусі нейтралізуючої активності.

Протипоказання.

Бетаферон протипоказаний пацієнтам із гіперчутливістю в анамнезі до природного або рекомбінантного інтерферону-β або до будь-якої із допоміжних речовин.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Спеціальних досліджень взаємодії Бетаферону з іншими лікарськими препаратами не проводилося.

Ефект застосування Бетаферону в дозі 0,25 мг (8 мільйонів міжнародних одиниць) через день на метаболізм лікарських засобів у хворих із розсіяним склерозом нез'ясований. Під час застосування Бетаферону кортикостероїди та адренокортикотропний гормон, що призначалися на період до 28 днів при лікуванні загострень, переносяться добре.

Застосування Бетаферону одночасно з іншими імуномодуляторами, окрім кортикостероїдів або адренокортикотропного гормону, не вивчалося.

Інтерферони знижують активність печінкових цитохром Р450-залежних ферментів у людини та тварин. Особливої обережності слід дотримуватися при призначенні Бетаферону в комбінації з медичними препаратами, що мають обмежений терапевтичний індекс, кліренс яких значною мірою залежить від печінкової системи цитохрому Р450. Необхідно також бути обережними при одночасному застосуванні будь-яких препаратів, що впливають на систему гемопоезу.

Особливості застосування.

Спеціальні застереження Розлади імунної системи

Застосування цитокінів у хворих із моноклональною гаммапатією асоціювалось із розвитком синдрому системного підвищення проникності капілярів з шокоподібними симптомами та летальним кінцем.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту

Іноді під час терапії Бетафероном спостерігався панкреатит, що часто супроводжувався гіпертригліцеридемією.

Нервово-психічні розлади

Хворих потрібно інформувати про те, що побічною дією лікування Бетафероном у поодиноких випадках може бути схильність до депресивних станів та суїциду, при появі яких слід негайно звернутися до лікаря. За пацієнтами, у яких виникла депресія та суїцидні думки, необхідно ретельно спостерігати, і слід розглянути питання про припинення лікування.

У двох контрольованих клінічних дослідженнях за участю 1657 хворих із вторинно прогресуючим розсіяним склерозом не було виявлено жодних суттєвих відмінностей у частоті розвитку депресії та суїцидних думок при застосуванні Бетаферону або плацебо. Проте, оскільки не можна виключити можливості того, що лікування Бетафероном може асоціюватись із розвитком депресії та суїцидними спробами у окремих хворих, слід дотримуватися обережності при призначенні Бетаферону хворим за наявності в них депресивних розладів або суїцидних думок в даний час або в анамнезі. При виникненні подібних обставин під час лікування, слід розглянути питання про доцільність відміни Бетаферону.

Даний препарат містить альбумін людини, і зважаючи на це існує дуже незначний ризик передачі вірусних захворювань. Теоретичний ризик передачі хвороби Якоба- Крейтцфельдта також вважається надзвичайно маловірогідним.

Лабораторні показники

Окрім стандартних лабораторних аналізів, що призначаються при обстеженнях пацієнтів із розсіяним склерозом, до початку терапії Бетафероном, регулярно після її початку і згодом час від часу за відсутності клінічних симптомів рекомендується проводити розгорнутий аналіз крові, включаючи визначення лейкоцитарної формули, кількості тромбоцитів та хімічного складу крові, а також перевіряти функцію печінки (наприклад, активність ACT, АЛT і γ-ГТ).

Пацієнтам із захворюванням щитоподібної залози в анамнезі рекомендується регулярно перевіряти функцію щитоподібної залози, в інших випадках - за клінічними показаннями.

При лікуванні пацієнтів з анемією, тромбоцитопенією, лейкопенією може виникнути потреба у більш ретельному моніторингу розгорнутого аналізу крові, включаючи диференційний аналіз та визначення кількості тромбоцитів.

Порушення функції печінки і жовчовивідних шляхів

Під час клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували лікування Бетафероном, дуже часто спостерігалося безсимптомне підвищення активності трансаміназ сироватки, у більшості випадків - легкого ступеня та транзиторне за природою.

Під час застосування Бетаферону, як і інших бета-інтерферонів, інколи повідомлялось про ураження печінки тяжкого ступеня, включаючи печінкову недостатність. Найбільш серйозні випадки часто спостерігалися при одночасному застосовуванні інших препаратів або речовин, що асоціюються із розвитком гепатотоксичності або за наявності у пацієнта супутніх станів або захворювань (наприклад, злоякісних пухлин з метастазами, важких інфекційних захворювань або сепсису, алкогольної залежності).

Необхідно ретельно спостерігати за появою ознак ураження печінки. При підвищеній активності трансаміназ сироватки рекомендується призначити ретельний моніторинг та обстеження пацієнта. При значному підвищенні активності печінкових ферментів або при поєднанні такого підвищення з клінічними симптомами, такими як жовтяниця, слід розглянути питання про доцільність відміни Бетаферону. За відсутності клінічних ознак ураження печінки після нормалізації рівня печінкових ферментів можна зробити спробу повторного призначення терапії при відповідному спостереженні за функціями печінки.

Захворювання нервової системи

Бетаферон слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з епілептичними нападами в анамнезі.

Захворювання серцево-судинної системи

Бетаферон слід застосовувати з обережністю у пацієнтів із захворюваннями серця в анамнезі, наприклад, із серцевою недостатністю ІІІ/ІV стадії за класифікацією Нью-Йоркської Кардіологічної Асоціації (NYНА), оскільки такі пацієнти були виключені з клінічних досліджень, та у хворих із кардіоміопатією.

Повідомлялося про поодинокі випадки кардіоміопатії. У разі, якщо під час лікування Бетафероном розвивається кардіоміопатія і припускається, що це пов'язано із застосуванням препарату, то лікування Бетафероном слід припинити.

Загальні розлади та стан місця ін'єкції

Можуть спостерігатися серйозні реакції гіперчутливості (поодинокі, проте в гострій і тяжкій формі, такі як бронхоспазм, анафілаксія та кропив'янка).

У пацієнтів, що лікувалися Бетафероном, спостерігалися випадки некрозу в місці ін'єкції. Розмір некрозу може бути значним та поширюватись на м'язові фасції, а також на жирову тканину, і внаслідок цього призводити до утворення рубців. В деяких випадках необхідне видалення відмерлих ділянок або рідше пересадка шкіри. Процес загоєння при цьому може тривати до 6 місяців.

При появі ознак пошкодження цілісності шкіри, що може супроводжуватися набряком або відтоком рідини із місця ін'єкції, пацієнту рекомендується звернутися до лікаря перед продовженням ін'єкцій Бетаферону.

При виникненні численних уражень, лікування Бетафероном слід припинити до повного загоєння пошкоджених ділянок. За наявності одного ураження, застосування Бетафероном може продовжуватися за умови, що некроз не є надто поширеним, оскільки у деяких пацієнтів під час лікування Бетафероном спостерігалося загоєння уражених некрозом ділянок в місці ін'єкції.

З метою зниження ризику розвитку некрозу в місці ін'єкції хворим слід рекомендувати:

• проводити ін'єкції в стерильних умовах
• кожного разу змінювати місце ін'єкції

Періодично слід контролювати правильність виконання самостійних ін'єкцій, особливо у разі виникнення місцевих реакцій.

Вагітність та лактація

• Вагітність

Невідомо, чи може Бетаферон спричинити ураження плода при лікуванні вагітних жінок або впливати на репродуктивну функцію людини. Під час проведення контрольованих клінічних досліджень у хворих на розсіяний склероз спостерігалися випадки мимовільних абортів. В дослідженнях у макак-резус рекомбінантний інтерферон бета-ІЬ людини виявляв ембріотоксичну дію і в більш високих дозах зумовлював зростання кількості викиднів. Зважаючи на це, жінки репродуктивного віку при лікуванні цим препаратом повинні вживати надійних контрацептивних заходів. При виникненні вагітності під час лікування препаратом Бетаферон або плануванні вагітності, пацієнтку слід повідомити про потенційну небезпеку та рекомендувати припинити терапію.

• Лактація

Невідомо, чи виділяється інтерферон бета-1b з грудним молоком. Зважаючи на теоретичну можливість розвитку серйозних реакцій на Бетаферон у немовлят, що годуються груддю, необхідно або припинити годування груддю, або відмінити препарат.

Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами Дане питання не досліджувалося.

Побічні ефекти з боку центральної нервової системи, що асоціюються із використанням Бетаферону, можуть впливати на здатність пацієнтів, які мають схильність до їх виникнення, керувати автомобілем і працювати з механізмами.

Інструкції щодо використання

• Приготування ін'єкційного розчину Комплект без насадки (адаптера)

Для розчинення ліофілізованого порошку інтерферону бета-1b для ін'єкцій використовують готовий шприц із розчинником і голку. У флакон з Бетафероном вводять 1,2 мл розчинника (розчин натрію хлориду, 0,54 % м/об).

Комплект із насадкою (адаптером)

Для розчинення ліофілізованого порошку інтерферону бета-1b для ін'єкцій насадку (адатер) для флакону з голкою одягають на флакон. Приєднують шприц із розчинником до насадки (адаптера) і вводять у флакон з Бетафероном 1,2 мл розчинника (розчин натрію хлориду, 0,54 % м/об).

Порошок повинен розчинитись повністю без струшування. Перед використанням слід уважно оглянути готовий розчин препарату. За наявності механічних включень або зміни

кольору розчину, його не можна використовувати. В 1 мл готового розчину міститься 0,25 мг (8 мільйонів міжнародних одиниць) інтерферону бета-1b.

• Застосування інжектомату

При використанні інжектоматів може бути знижена частота розвитку реакцій в місці ін'єкції.

Умови та термін зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25°С, не заморожувати.

Після приготування згідно із інструкцією розчин використати не більше 3 годин (зберігати розчин, що готовий до використання, при температурі 2-8 °С).

Термін придатності.

Ліофілізат - 24 місяці.

Розчинник - 36 місяців.

Пакування. 1 флакон з ліофілізованим порошком для приготування розчину для ін'єкцій по 0,3 мг (9,6 млн. МО), розчинник у попередньо заповненому шприці, насадка (адаптер) з голкою та 2 спиртові серветки, що вкладають у картонну упаковку. По 15 упаковок вкладають у картонну коробку разом з інструкцією про застосування.

Виробник.

TOB «ЛЮМ'ЄР ФАРМА», Україна.

(пакування з форми "in bulk" виробництва Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ і Ко. КГ Німеччина, Берінгер Інгельхайм Австрія; Байєр Шерінг Фарма АГ, Німеччина).

Адреса.

03069, м. Київ, вул. Кіровоградська, буд. 100-Б.

У випадку побічної дії (ускладнення) після застосування МІБП необхідно направити термінове повідомлення до МОЗ України, Головне санітарно-епідеміологічне управління (01021 м. Київ, вул. Грушевського, 7, тел. 253-52-03);

ДП "Центр імунобіологічних препаратів" (03038 м. Київ, вул. М. Амосова, 5, тел.: 275-24-66);

Компанія Байєр Шерінг Фарма АГ в Україні: 03005, м. Київ, вул. Верхній Вал 46, 3 поверх, тел: 220 33 01, факс: 220 33 00.