Авандамет

Склад

діючі речовини: розиглітазон та метформін;

1 таблетка містить 2 мг розиглітазону (у формі розиглітазону малеату) та 500 мг метформіну гідрохлориду, або 4 мг розиглітазону (у формі розиглітазону малеату) та 1000 мг метформіну гідрохлориду;

допоміжні речовини: натрію крохмальгліколят (тип А), гіпромелоза Зср, целюлоза мікрокристалічна, лактоза, моногідрат (для гранул розиглітазону); повідон 29-32, гіпромелоза Зср, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат (для гранул меиформіну), Opadry® I Pink 03B24568 (гіпромелоза 6ср, титану діоксид (Е 171), макрогол 400, заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Антидіабетичні препарати. Комбінація пероральних гіпоглікемізуючих препаратів. Метформін і розиглітазон. Код АТС A10B D03.

Показання

Лікування цукрового діабету II типу (інсуліннезалежного цукрового діабету):

• з метою поліпшення контролю глікемії у хворих, у яких такий контроль недостатньо забезпечується дієтою та режимом фізичних навантажень або прийомом розиглітазону чи метформіну самостійно або сумісним прийомом комбінації тіазолідиндіонів і метформіну;
• для контролю рівня глікемії розиглітазон/метформін може також застосовуватись у комбінації з сульфонілсечовиною (потрійна терапія).

Протипоказання

Розиглітазон/метформін протипоказаний пацієнтам:

• з підвищеною чутливістю до розиглітазону, метформіну або до будь-яких інших інгредієнтів препарату в анамнезі;
• серцева недостатність (І-ІV функціональний клас за класифікацією NYHA);
• гострий коронарний синдром;
• гострі та хронічні захворювання, що спричиняють гіпоксію тканин (такі як серцева або дихальна недостатність, недавно перенесений інфаркт міокарда, шок);
• печінкова недостатність;
• гостра алкогольна інтоксикація, алкоголізм;
• діабетичний кетоацидоз або діабетична прекома;
• ниркова недостатність (наприклад, з рівнем креатиніну в сироватці понад 135 мкмоль/л у чоловіків і понад 110 мкмоль/л у жінок та/або кліренс креатиніну менше 70 мл/хв);
• гострі стани з ризиком розвитку ниркової недостатності (такі як дегідратація, тяжка інфекція, шок, внутрішньовенне введення йодованих контрастних препаратів);
• годування груддю.

Спосіб застосування та дози

Лікування із застосуванням Авандамету має бути індивідуальним для кожного пацієнта.

Авандамет можна приймати під час їди або незалежно від прийому їжі. Прийом Авандамету під час або після їди може зменшити небажані реакції з боку шлунково-кишкового тракту, пов'язані з метформіном.

Дорослі

Рекомендованою початковою добовою дозою Авандамету є 4 мг/1000 мг (2 таблетки Авандамету 2 мг/500 мг).

Добову дозу Авандамету можна збільшити для підтримання індивідуального контролю рівня цукру в крові. Титрування дози слід проводити до рівня максимально рекомендованої загальної добової дози, що становить 8 мг/2000 мг (4 таблетки Авандамету 2 мг/500 мг або 2 таблетки Авандамету 4 мг/1000 мг).

Повільне збільшення застосовуваної дози може зменшити побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту. Збільшення дози слід проводити, додаючи від 2 до 4 мг/день для розиглітазонового компонента таблетки та 500 мг/день для метформінового компонента. Повний ефект від збільшення дози може бути не поміченим від 6 до 8 тижнів від початку лікування розиглітазоном та 1 або 2 тижнів від початку лікування метформіном.

Під час заміни інших пероральних протидіабетичних препаратів на розиглітазон/метформін слід брати до уваги активність і тривалість дії попередніх протидіабетичних препаратів.

Під час переходу з прийому комбінації розиглітазону та метформіну у формі окремих таблеток на прийом розиглітазону/метформіну у формі однієї таблетки початкова доза препарату має базуватися на дозах розиглітазону та метформіну, що вже застосовувались.

Корекція дози розиглітазону або метформіну може бути необхідною у разі сумісного застосування розиглітазону/метформіну з деякими іншими ліками (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).

Пацієнти літнього віку. Оскільки метформін виводиться нирками, початкове і підтримуюче дозування розиглітазону/метформіну має бути помірним у пацієнтів літнього віку через можливе потенційне зниження функції нирок у пацієнтів цієї вікової групи. Будь-яке регулювання дози має ґрунтуватися на функції нирок, яку обов’язкового слід контролювати.

Ниркова недостатність. Авандамет не призначають хворим із нирковою недостатністю з рівнем креатиніну в сироватці крові понад 135 мкмоль/л у чоловіків і понад 110 мкмоль/л у жінок, і кліренсом креатиніну менше 70 мл/хв.

Печінкова недостатність. Для пацієнтів із помірною печінковою недостатністю (6 балів або менше за шкалою Чайлд-П’ю, клас А,) будь-якої зміни дози розиглітазону не потрібно. Однак, оскільки печінкова недостатність є фактором ризику стосовно виникнення лактоацидозу, застосування Авандамету пацієнтам із печінковою недостатністю протипоказано.

Пацієнти, які лікуються розиглітазоном/метформіном у комбінації з сульфонілсечовиною.

Для пацієнтів, які лікуються розиглітазоном/метформіном у комбінації із сульфонілсечовиною, початкова доза розиглітазону має бути 4 мг на добу. Збільшення дози розиглітазону до 8 мг на добу слід проводити з обережністю після відповідної клінічної оцінки ступеня ризику виникнення побічної дії, пов‘язаною із затримкою рідини.

Побічні реакції

Наведені нижче побічні реакції класифіковані за органами та системами та за частотою виникнення: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 та < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 та < 1/100), рідко (≥ 1/10 000 та < 1/1 000) та дуже рідко (< 1/10 000), включаючи поодинокі випадки. За даними клінічних досліджень, профіль безпеки при застосуванні комбінації розиглітазон-метформін був аналогічним до профілю безпеки окремих його компонентів.

Нижче наведено інформацію про профіль побічних реакцій для окремих компонентів (розиглітазону і метформіну).

Розиглітазон. Дані клінічних досліджень.

Частота побічних дій за даними клінічних досліджень з розиглітазоном

Побічна дія	Частота залежно від режиму лікування
	Монотерапія розиглітазону	Розиглітазон з метформіном	Розиглітазон з метформіном та сульфонілсечовиною
Кров та лімфатична система
Анемія	часто	часто	часто
гранулоцитопенія			часто
Анемія від легкого до помірного ступеня тяжкості, часто була дозозалежною
Метаболізм та розлади травлення
гіперхолестеринемія	часто	часто	часто
гіпергліцеридемія	часто
гіперліпідемія	часто	часто	часто
збільшення ваги тіла	часто	часто	часто
посилення апетиту	часто
гіпоглікемія		часто	дуже часто
Збільшення загального рівня холестерину відбувається за рахунок як ліпопротеїнів високої щільності, так і ліпопротеїнів низької щільності. Співвідношення рівнів загального холестерину і ліпопротеїнів високої щільності залишалося незміненим протягом шести тижнів дослідження. Збільшення ваги тіла мало загалом дозозалежний характер. Механізм збільшення ваги тіла нез‘ясований, але, можливо, він пов‘язаний із затримкою рідини в організмі та акумуляцією жиру. Гіпоглікемія була загалом легкою або помірною за природою та мала дозозалежний характер, якщо розиглітазон застосовували у комбінації з сульфанілсечовиною або інсуліном.
Нервова система
запаморочення		часто
головний біль				часто
Серцево-судинна система
серцева недостатність/набряк легень				часто
ішемія міокарда	часто	часто		часто
При застосуванні розиглітазону (як у дозі 4 мг, так і у дозі 8 мг) у комбінації з інсуліном або сульфонілсечовиною збільшується частота випадків серцевої недостатності. Хоча існують лише окремі випадки на підтвердження дозозалежності цього явища, однак частота виникнення серцевої недостатності вища у хворих, які лікуються розиглітазоном у дозі 8 мг, порівняно з тими хворими, які лікуються розиглітазоном у дозі 4 мг (загальна добова доза). Пацієнти, в яких спостерігалася серцева недостатність, були в середньому старші, довше хворіли на цукровий діабет і найчастіше одержували розиглітазон у вищій добовій дозі 8 мг. Збільшення частоти випадків, типово пов‘язаних із серцевою ішемією, спостерігалося при додаванні розиглітазону до терапії інсуліном (див. розділ «Особливості застосування»). Існують суперечливі дані щодо ризику виникнення серцевої ішемії у пацієнтів, які лікуються розиглітазоном. За даними дослідницького ретроспективного аналізу 42 головним чином короткотривалих інтегрованих клінічних досліджень, розиглітазон асоціюється із підвищеним ризиком виникнення ішемії міокарда у плацебо-контрольованих, але не контрольованих дослідженнях активної речовини. Такий ризик не був підтверджений в окремих масштабних триваліших дослідженнях, зокрема у проспективному дослідженні з вивчення впливу на кардіосудинну систему (період спостереження – 5,5 року), де порівнювався розиглітазон з метформіном та сульфонілсечовиною. Причинний взаємозв‘язок між серцевою ішемією і прийомом розиглітазону не був встановлений (див. розділ «Особливості застосування»).  За даними ретроспективного аналізу інтегрованих клінічних досліджень, описаних вище, підвищена частота такої побічної дії як ішемія міокарда спостерігалась у пацієнтів, які лікувалися розиглітазоном та які до початку дослідження вже застосовували нітрати або застосовували їх під час проведення дослідження до виникнення небажаного ефекту порівняно з препаратами порівняння. Лише невелика кількість пацієнтів у ході цих досліджень отримувала терапію нітратами, що заважає інтерпретації результатів спостереження. За даними довготривалого рандомізованого клінічного дослідження з вивчення впливу на кардіосудинну систему, не спостерігалося відмінностей по первинних кінцевих точках щодо летальних випадків від кардіосудинних захворювань або госпіталізацій у невеликій групі пацієнтів, які отримували нітрати у якості базисного лікування.
Шлунково-кишковий тракт
запор	часто	часто		часто
Зазвичай запор має легкий або помірний характер
Скелетно-м’язова система та сполучні тканини
переломи кісток	часто
міалгія				часто
Більшість переломів, про які повідомлялося при лікуванні пацієнтів розиглітазоном, стосувалося верхніх кінцівок та дистальних відділів нижніх кінцівок (див. розділ «Особливості застосування»).
Загальні розлади та реакції у місці введення
набряк	часто	часто		дуже часто
Набряк має загалом дозозалежний характер, легкий або помірний за своєю природою, та частіше спостерігається при застосуванні розиглітазону у комбінації із сульфанілсечовиною або інсуліном.

Постліцензійні дані

Імунна система

Дуже рідко: анафілактична реакція

Серцево-судинна система

Рідко: застійна серцева недостатність/набряк легенів.

При застосуванні розиглітазону у вигляді монотерапії та у комбінації з іншими протидіабетичними засобами постліцензійні повідомлення були поодинокими. Загальновідомий факт, що ризик розвитку серцевої недостатності збільшується головним чином у хворих на діабет порівняно з хворими, які не хворіють на діабет.

Гепатобіліарна система

Рідко: печінкова дисфункція, первинною ознакою якої є збільшення рівня печінкових ферментів. Причинний взаємозв‘язок з розиглітазоном невстановлений. Порушення рівня печінкових ферментів є звичним явищем у хворих на діабет. За даними великої клінічної програми (4327 хворих, які лікувалися розиглітазоном), частота підвищення рівня АЛТ більш, ніж у три рази порівняно з крайньою межею норми була такою ж самою, як у групі плацебо (0,2 %), та меншою, ніж у групі активного порівняння (0,5 % метформін/сульфанілсечовина). Частота виникнення усіх побічних дій з боку печінки та біліарної системи також була низькою та такою ж самою, як у групі плацебо (0,7 %).

Шкіра та підшкірні розлади

Дуже рідко: ангіоневротичний набряк, кропив‘янка, висип, свербіж.

Розлади зору

Дуже рідко: макулярний набряк сітківки.

Метформін

Дані клінічних досліджень і постліцензійні дані

Шлунково-кишковий тракт

Дуже рідко: гастроентерологічні симптоми.

Гастроентерологічні симптоми включають у себе нудоту, блювання, діарею, біль у черевній порожнині та втрату апетиту. Ці симптоми виникають частіше при застосуванні високих доз і на початку лікування та минають самостійно у більшості випадків.

Метаболізм і порушення травлення

Дуже рідко: лактоацидоз, дефіцит вітаміну В_12.

Довготривале лікування метформіном асоціюється зменшенням всмоктування вітаміну В_12, що у поодиноких випадках може призводити до клінічно значущого дефіциту вітаміну В₁₂.

Нервова система

Часто: металевий присмак у роті.

Шкіра та підшкірні тканини

Дуже рідко: кропив’янка, еритема свербіж.

Передозування

Дані щодо передозування розиглітазону/метформіну відсутні. У клінічних дослідженнях, проведених у добровольців, розиглітазон застосовували в одноразових дозах до 20 мг перорально і препарат добре переносився.

Значне передозування метформіну або супутні фактори ризику виникнення лактоацидозу можуть спричиняти лактоацидоз, що є станом, який вимагає вжиття невідкладних медичних заходів і стаціонарного лікування.

У разі передозування рекомендується, щоб відповідне підтримуюче лікування розпочиналося відповідно до клінічного стану пацієнта. Найбільш ефективним способом видалення лактату і метформіну є гемодіаліз, однак розиглітазон значною мірою зв'язується з білками і його не можна видалити за допомогою гемодіалізу.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Відповідних доклінічних та клінічних даних щодо застосування Авандамету у період вагітності та годування груддю немає.

Є повідомлення, що розиглітазон проникає крізь плаценту і може бути виявлений у тканинах плода. Адекватні дані щодо застосування розиглітазону у період вагітності відсутні. Зазвичай рекомендовано застосування інсуліну у період вагітності жінкам, хворим на цукровий діабет. Під час вагітності препарат застосовувати не рекомендується.

Годування груддю.  Невідомо, чи екскретуються розиглітазон і метформін у грудне молоко. Завичай рекомендовано застосування інсуліну жінкам, хворим на цукровий діабет, у період годування груддю.

Під час годування груддю не слід застосовувати даний лікарський засіб. 

Діти

Оскільки дані про застосування препарату для лікування дітей віком до 18 років, відсутні, препарат не рекомендується для лікування пацієнтів цієї вікової групи.

Особливості застосування

Цукровий діабет І типу

Завдяки механізму дії розиглітазон діє лише у присутності інсуліну, тому Авандамет не призначають для лікування цукрового діабету І типу.

Жінки, у яких відсутня овуляція у передклімактеричний період

Як наслідок підвищення чутливості до інсуліну, лікування із застосуванням Авандамету жінок із резистентністю до інсуліну, в яких відсутня овуляція у передклімактеричний період (наприклад, пацієнтки із синдромом полікістозних яєчників), може призводити до поновлення овуляції. Ці пацієнтки ризикують завагітніти, тому їм слід дотримуватись відповідних заходів контрацепції. За даними доклінічних досліджень, у таких пацієнток спостерігався гормональний дисбаланс, клінічні наслідки якого нез’ясовані. У випадках виникнення небажаних реакцій, що супроводжуються порушенням менструального циклу, слід критично оцінити доцільність подовження лікування Авандаметом.

Лактоацидоз

Лактоацидоз – рідкісне, але тяжке метаболічне ускладнення, що може виникнути у результаті акумуляції метформіну. Зареєстровані випадки лактоацидозу у пацієнтів, які одержували лікування із застосуванням метформіну, мали місце переважно у хворих на цукровий діабет, із вираженою нирковою недостатністю (див. нижче «Ниркова недостатність»). Фактори ризику виникнення лактоацидозу, такі як недостатньо контрольований цукровий діабет, кетоз, тривале голодування, надмірне вживання алкоголю, порушення функції печінки і будь-який стан, пов'язаний із тканинною гіпоксією, мають бути враховані до початку застосування метформіну, а отже, до початку лікування із застосуванням Авандамету.

При виникненні підозри на лактоацидоз лікування із застосуванням Авандамету має бути припинено, а пацієнт – негайно госпіталізований.

Ниркова недостатність

Дані про лікування Авандаметом пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю обмежені. Оскільки метформін виводиться нирками, рівні креатиніну у сироватці мають бути визначені до початку лікування Авандаметом і далі із регулярними інтервалами. Особливої обережності слід дотримуватися при лікуванні пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку ниркової недостатності, наприклад, пацієнтів літнього віку, або хворих, стан яких може супроводжуватися зменшенням ниркової функції (дегідратація, тяжка інфекція або шок). Авандамет не можна призначати пацієнтам із рівнями креатиніну у сироватці крові понад 135 мкмоль/л у чоловіків або понад 110 мкмоль/л у жінок.

Печінкова недостатність

Для пацієнтів із помірною печінковою недостатністю (6 балів і менше за шкалою Чайлд-П’ю А) дозу розиглітазону зменшувати не потрібно. Однак, оскільки печінкова недостатність є фактором ризику виникнення лактоацидозу, застосовувати Авандамет для лікування пацієнтів із порушенням функції печінки не рекомендується.

За даними післяліцензійного застосування розиглітазону, існують поодинокі повідомлення про розвиток гепатоцелюлярної дисфункції. Досвід застосування розиглітазону для лікування хворих з підвищеним рівнем печінкових ферментів (рівень АЛТ у 2,5 раза вищий за верхню межу норми) є обмеженим. Тому перед застосуванням Авандамету всім пацієнтам та потім періодично, залежно від клінічного стану, слід перевіряти рівень печінкових ферментів. Розпочинати лікування Авандаметом хворих зі збільшеним рівнем печінкових ферментів (рівень АЛТ у 2,5 раза вищий за верхню межу норми) або іншими ознаками захворювання печінки не можна. Якщо рівень АЛТ збільшується більш ніж у 3 рази за верхню межу норми, під час лікування Авандаметом слід негайно перевірити рівень печінкових ферментів. Якщо зберігається більш ніж у 3 рази підвищення АЛТ, лікування Авандаметом слід припинити. Рівень печінкових ферментів слід перевіряти кожного разу, коли розвиваються симптоми, що можуть свідчити про розвиток печінкової дисфункції, а саме: немотивована нудота, блювання, біль у животі, втома, анорексія та/або потемніння сечі. Рішення про подовження терапії Авандаметом приймається на основі клінічного стану та лабораторних показників. При появі жовтяниці лікування Авандаметом припиняють.

Серцево-судинна система

Розиглітазон, як і інші тіазолідиндіони, може спричиняти або загострювати застійну серцеву недостатність у деяких пацієнтів. Після початку застосування Авандамету та після збільшення дози хворим необхідно перебувати під контролем для виявлення ознак і симптомів серцевої недостатності (включаючи швидке та надмірне збільшення ваги тіла, задишку та/або набряки). У разі появи таких ознак і симптомів слід проводити лікування серцевої недостатності згідно з сучасними стандартами лікування цієї хвороби. Більш того, необхідно розглянути питання про відміну лікування або зменшення дози Авандамету.

Авандамет не рекомендується для лікування пацієнтів із клінічними проявами серцевої недостатності. Препарат протипоказаний пацієнтам із встановленою серцевою недостатністю І – ІVфункціонального класу по класифікації NYHA (див. «Протипоказання»).

Застосування Авандамету у комбінації з сульфонілсечовиною або інсуліном може асоціюватися зі збільшеним ризиком затримки рідини в організмі та розвитком серцевої недостатності, тому такі пацієнти мають перебувати під пильним наглядом. Серцева недостатність виникала частіше у хворих з явищами серцевої недостатності в анамнезі. Набряк та серцева недостатність також частіше спостерігались у хворих літнього віку та пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатністю. Препарат з обережністю призначається хворим віком понад 75 років, оскільки досвід застосування препарату для цієї вікової групи є обмеженим. Оскільки застосування нестероїдних протизапальних засобів, інсуліну та розиглітазону асоціюється із затримкою рідини, їх сумісне застосування може збільшувати ризик виникнення набряку.

Пацієнти із гострим коронарним синдромом до контрольованих клінічних дослідженнь розиглітазону не залучались. Оскільки у пацієнтів із наявним гострим коронарним синдромом підвищується ризик виникнення серцевої недостатності та з огляду на те, що розиглітазон потенційно може спричинити або загострити серцеву недостатність, розпочинати лікування Авандаметом хворих із наявним коронарним синдромом не рекомендується. Більше того, слід вирішити питання про припинення застосування Авандамету під час госторої фази.

Існують суперечливі дані щодо ризику виникнення серцевої ішемії у пацієнтів, які лікуються розиглітазоном. За даними дослідницького ретроспективного аналізу 42 головним чином короткострокових інтегрованих клінічних досліджень, розиглітазон асоціюється з підвищеним ризиком виникнення випадків ішемії міокарда у дослідженнях з плацебо, але не з препаратом порівняння. Такий ризик не був підтверджений в окремих масштабних триваліших дослідженнях, зокрема у проспективному дослідженні з вивчення впливу на кардіосудинну систему (період спостереження 5,5 року), де порівнювався розиглітазон з препаратами порівняння. Причинний взаємозв‘язок між серцевою ішемією і прийомом розиглітазону не був встановлений (див. розділ «Побічна дія»). 

Крім того, немає остаточних даних порівняльного ефекту ризик/користь стосовно впливу протидіабетичних препаратів, включаючи тіазолідиндіони, на стан крупних судин у хворих на цукровий діабет ІІ типу.

Невелика кількість випадків типово пов‘язаних із виникненням серцевої ішемії спостерігалася, коли розиглітазон призначався як додаткова терапія хворим, які вже лікувались інсуліном. Такі випадки виникали частіше при застосуванні інсуліну разом із розиглітазоном (2,77 %) порівняно із застосуванням лише інсуліну (1,36 %). Тому розиглітазон як додаткова терапія не рекомендується хворим, які вже знаходяться на лікуванні інсуліном.

За даними окремого дослідження, де інсулін додавався до лікування хворих, які вже отримували терапію Авандаметом, не спостерігалося випадків серцевої недостатності як побічної дії та повідомлялося про один випадок ішемії міокарда (стенокардії) у групі хворих, які лікувалися розиглітазоном-метформіном разом з інсуліном. З огляду на ці дані, пацієнтам, які вже лікуються розиглітазоном, інсулін як додаткова терапія має призначатися з обережністю шляхом титрації із наступною належною клінічною оцінкою ризику виникнення у пацієнта побічної дії, пов‘язаної із затримкою рідини та іншими розладами серцевосудинної системи.

При цукровому діабеті ІІ типу існує високий ризик розвитку захворювання коронарних судин серця та несприятливого результату у разі виникнення ішемії міокарда. Тому, незалежно від вибору протидіабетичного препарату, ризик виникнення кардіосудинного ускладнення має бути визначений та, при можливості, прийняті відповідні заходи.

Розлади зору

За даними післяліцензійного спостереження, при застосуванні розиглітазону існують поодинокі повідомлення про розвиток або погіршення діабетичного макулярного набряку сітківки, що супроводжується погіршенням зору. Багато таких хворих страждають також на периферичні набряки. У деяких випадках розлади зору минали або зір покращувався після припинення лікування препаратом. Лікар повинен мати на увазі можливість розвитку макулярного набряку сітківки, якщо у хворого з‘являться скарги на розлади зору. 

Гіпоглікемія

У пацієнтів, які отримують Авандамет як потрійну терапію у комбінації з інсуліном або сульфонілсечовиною, існує ризик розвитку дозозалежної гіпоглікемії, тому може виникнути потреба зменшити дозу супутнього препарату.

Хірургічне втручання

Застосування метформіну, а, отже, Авандамету має бути припинено за 48 годин до планового хірургічного втручання із застосуванням загальної анестезії і не повинно відновлюватися раніше, ніж через 48 годин після нього.

Йодовані контрастні речовини

Внутрішньосудинне застосування йодованих контрастних речовин при проведенні радіологічних досліджень може призводити до ниркової недостатності. Тому через метформінову складову застосування Авандамету має бути припинено до або під час дослідження й не відновлюватися доти, поки не буде підтверджено, що функція нирок у нормі.

Стан кісткової тканини

За даними тривалого клінічного дослідження, було помічено збільшення частоти виникнення переломів кісток, особливо у пацієнтів жіночої статі, які лікувалися розиглітазоном. Більшість переломів стосувалося верхніх кінцівок та дистальних відділів нижніх кінцівок. У пацієнтів жіночої статі збільшення частоти випадків переломів кісток спотерігалося після першого року лікування та зберігалося під час тривалого лікування. При лікуванні пацієнтів розиглітазоном слід зважувати на ризик виникнення переломів і приділяти увагу оцінці та підтримці належного стану кісткової тканини згідно з існуючими стандартами лікування.

Збільшення ваги тіла

За даними клінічних досліджень, розиглітазон може спричиняти дозозалежне збільшення ваги тіла, що збільшується при застосуванні з інсуліном. Тому вагу тіла пацієнта слід ретельно контролювати, оскільки вона може свідчити про затримку рідини в організмі, що, в свою чергу, може бути наслідком серцевої недостатності.

Застосування з іншими препаратами

Ретельне спостереження за рівнем глікемії та коригування дози розиглітазону або метформіну може знадобитись у разі супутнього застосування Авандамету з інгібіторами (наприклад, геміфіброзил) або індукторами (наприклад, рифампіцин) CYP2C8 або катіонактивними препаратами, що виводяться за допомогою тубулярної секреції (наприклад, циметидин).

Всі пацієнти мають дотримуватися дієти та регулярно перевіряти лабораторні показники, що зазвичай контролюються при лікуванні діабету.

Таблетки Авандамету містять лактозу, тому пацієнтам з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактози або синдромом глюкозо-галактозної малабсорбції не можна застосовувати препарат.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Застосування як розиглітазону, так і метформіну не впливає або має несуттєвий вплив на здатність керувати транспортними засобами або механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Офіційні дослідження взаємодії розиглітазону/метформіну з іншими препаратами не проводилися. Нижченаведені дані відображують інформацію, доступну для окремих компонентів (розиглітазону і метформіну).

Розиглітазон. У дослідженнях in vitro було показано, що розиглітазон переважно метаболізується ферментом СYP2C8, а метаболізм з участю CYP2C9 становить незначну частину.

При сумісному застосуванні розиглітазону та інгібіторів СYP2C8 (наприклад, геміфіброзилу) збільшується концентрація розиглітазону у плазмі крові. Оскільки це збільшує ризик виникнення дозозалежних побічних реакцій, може бути необхідним зменшення дози розиглітазону при сумісному застосуванні з інгібіторами СYP2C8.

При сумісному застосуванні розиглітазону та індукторів СYP2C8 (наприклад, рифампіцину) зменшується концентрація розиглітазону у плазмі крові. У цьому разі потрібні ретельний контроль глікемічного профілю та вирішення питання про зміни дози розиглітазону при сумісному застосуванні з індуктором СYP2C8.

Розиглітазон у терапевтичних дозах не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику або фармакодинаміку інших протидіабетичних засобів, що одночасно застосовуються перорально, включаючи метформін, глібенкламід, глімепірид і акарбозу.

Розиглітазон не впливав на стаціонарний стан фармакокінетики дигоксину або варфарину і на антикоагулянтну активність варфарину.

Клінічні дані показали, що розиглітазон не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику S(-)-варфарину (субстрат для CYP2C9).

Не спостерігалося також клінічно значущої взаємодії розиглітазону та ніфедіпіну або пероральних контрацептивів (етинілестрадіол і норетинідіон) після сумісного з ними застосування, що підтверджує низьку ймовірність взаємодії з лікарськими препаратами, які метаболізуються CYP3A4.

Метформін. Підвищений ризик виникнення лактоацидозу має місце при гострій алкогольній інтоксикації через наявність у складі метформіну. Необхідно уникати вживання алкоголю та медикаментозних препаратів, що містять алкоголь.

Катіонактивні препарати, що виводяться шляхом тубулярної секреції (наприклад, циметидин), можуть взаємодіяти з метформіном через конкурентний вплив на загальну тубулярну транспортну систему нирок. У такому разі потрібні ретельний контроль глікемічного профілю та вирішення питання про зміни у протидіабетичному лікуванні у разі необхідності застосування з катіонактивними препаратами, що виводяться шляхом ниркової тубулярної секреції.

Внутрішньовенне введення йодовних рентгенкотрастних препаратів може спричиняти розвиток ниркової недостатності, результатом якої може бути кумуляція метформіну і розвиток лактоцидозу. Застосування метформіну слід припинити до початку рентгенографії, поновлювати прийом метформіну слід не раніше ніж через 48 годин після проведення рентгенографії та відновлення функції нирок.

Препарати, застосування яких вимагає особливої обережності.

Глюкокортикостероїди (системні та для місцевого застосування), агоністи бета-2-адренорецепторів, діуретики можуть спричиняти гіперглікемію, тому при необхідності сумісного застосування з Авандаметом слід частіше контролювати концентрацію глюкози крові, особливо на початку лікування. Під час лікування з іншими препаратами та при їх відміні може знадобитись корекція дози Авандамету.

Інгібітори АПФ можуть зменшувати рівень глюкози крові. При необхідності сумісного застосування або відміни препаратів слід відповідно скорегувати дозу Авандамету.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Комбінований препарат розиглітазон/метформін поєднує дві протидіабетичні речовини, що мають доповнюючі механізми дії для поліпшення контролю рівня цукру хворих на цукровий діабет ІІ типу, – розиглітазону малеат, представник класу тіазолідиндіонів, і метформіну гідрохлорид, представник класу бігуанідів. Тіазолідиндіони діють переважно шляхом збільшення чутливості до інсуліну, а бігуаніди – шляхом зменшення вироблення ендогенної глюкози у печінці.

Наведені нижче дані описують властивості окремих компонентів розиглітазон/метформіну.

Розиглітазон. Розиглітазон є потужним селективним агоністом PPAR-g (гама-пероксисомальних активуючих проліферацію) ядерних рецепторів і представником класу тіазолідиндіонових протидіабетичних засобів. Він поліпшує контроль рівня глюкози в крові шляхом підвищення чутливості до інсуліну на ключових ділянках резистентності до інсуліну, а саме – у жировій тканині, скелетних м'язах і печінці. Резистентність до інсуліну, як відомо, відіграє головну роль у патогенезі цукрового діабету ІІ типу. Таким чином розиглітазон поліпшує метаболічну регуляцію, знижуючи у крові рівні глюкози, циркулюючого інсуліну і вільних жирних кислот. Гіпоглікемічна активність розиглітазону була продемонстрована у ряді моделей цукрового діабету ІІ типу у тварин. Крім того, розиглітазон зберігає функцію бета-клітин, про що свідчить збільшення маси острівців у підшлунковій залозі і вміст інсуліну, і запобігає розвитку справжньої гіперглікемії в експериментальних тварин, хворих на цукровий діабет ІІ типу. Також було показано, що розиглітазон значно затримує появу дисфункції нирок і систолічної гіпертензії. Розиглітазон не стимулював секрецію інсуліну підшлунковою залозою або спричиняв гіпоглікемію у щурів і мишей.

Узгоджене з механізмом дії розиглітазону посилення контролю рівня глюкози в крові супроводжується клінічно значущим зменшенням рівнів інсуліну у сироватці крові. Також спостерігається зменшення рівня попередників інсуліну, які, як вважають, є факторами ризику для серцево-судинної системи. Значне зменшення рівня вільних жирних кислот є ключовою особливістю лікування із застосуванням розиглітазону.

Метформін. Метформін є бігуанідом з гіпоглікемічною дією, що знижує як основний рівень глюкози у плазмі крові, так і рівень глюкози у плазмі крові після їди. Він не стимулює секрецію інсуліну і, отже, не призводить до розвитку гіпоглікемії.

Метформін може діяти за допомогою трьох механізмів: зменшення вироблення глюкози печінкою шляхом інгібування глюконеогенезу і глікогенолізу; шляхом збільшення чутливості м’язів до інсуліну, поліпшення периферичного споживання і використання глюкози; затримки абсорбції глюкози в кишечнику.

Метформін стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену шляхом дії на глікогенсинтазу. Метформін збільшує транспортну здатність всіх типів мембранних переносників глюкози (GLUT). У людей, незалежно від своєї дії на рівень глюкози в крові, метформін впливає на метаболізм ліпідів. Це було показано при застосуванні терапевтичних доз у середньо- або довгострокових клінічних дослідженнях, що контролюються: метформін зменшує рівень загального холестерину, рівні ліпопротеїдів низької щільності (ЛНЩ) і тригліцеридів.

Як наслідок різних, але доповнюючих механізмів дії комбіноване лікування із застосуванням розиглітазону і сульфонілсечовини або метформіну призводило до синергістичного поліпшення контролю рівня глюкози в крові у хворих на цукровий діабет ІІ типу.

Фармакокінетика. Поглинання Розиглітазон/метформін. У дослідженні біоеквівалентності розиглітазону/метформіну 4 мг/500 мг як компонент розиглітазон, так і компонент метформін були біоеквівалентні застосованим у поєднанні таблеткам розиглітазону малеату 4 мг і таблеткам метформіну гідрохлориду 500 мг. У цьому дослідженні також була показана пропорційність доз розиглітазону у комбінованих лікарських формах 1 мг/500 мг і 4 мг/500 мг.

Прийом їжі не впливав на AUC (площа під кривою залежності концентрації від часу) розиглітазону або метформіну при застосуванні розиглітазону/метформіну здоровими добровольцями. Однак С_max (максимальна концентрація) була нижче (209 порівняно із 270 нг/мл розиглітазону і 762 порівняно з 909 нг/мл метформіну), а T_max (максимальний час) збільшувався (2,56 порівняно з 0,98 години для розиглітазону і 3,96 порівняно з 3 годинами для метформіну) при прийомі їжі.

Нижченаведені твердження вказують на фармакокінетичні властивості окремих компонентів розиглітазон/метформіну.

Абсорбція

Розиглітазон.

Абсолютна біодоступність розиглітазону після застосування як у дозі 4 мг, так і у дозі 8 мг внутрішньо становить приблизно 99 %. Концентрації розиглітазону у плазмі крові досягають максимуму протягом 1 години після застосування. Концентрації у плазмі крові приблизно пропорційні дозам по всьому терапевтичному діапазону доз.

Застосування розиглітазону з їжею не призводило до будь-яких змін у загальній експозиції (AUC), хоча спостерігалося невелике зменшення С_mах (приблизно 20-28 %) і збільшення T_max (1,75 години) порівняно зі станом на порожній шлунок. Ці невеликі зміни клінічно незначущі. Отже, розиглітазон можна застосовувати у будь-який час незалежно від прийому їжі. Збільшення рН шлунка не впливає на абсорбцію розиглітазону.

Метформін. Після перорального застосування метформіну T_max було досягнуто через 2,5 години. Абсолютна біодоступність таблеток метформіну 500 мг або 850 мг становила приблизно 50-60 % у здорових осіб. Після перорального застосування дози неабсорбована фракція, виявлена у калі, становила 20-30 %.

Після перорального застосування абсорбція метформіну є насичуваною і неповною. Передбачається, що фармакокінетика абсорбції метформіну нелінійна. При застосуванні звичайних доз метформіну і режимів дозування стаціонарні концентрації у плазмі крові досягаються протягом 24-48 годин і становлять менше 1 мкг/мл. У контрольованих клінічних випробуваннях максимальні рівні метформіну у плазмі крові (С_mах) не перевищували 4 мкг/мл навіть при застосуванні максимальних доз.

Прийом їжі зменшує ступінь абсорбції і трохи затримує абсорбцію метформіну. Після застосування дози 850 мг спостерігалося зниження максимальної концентрації у плазмі крові на 40 %, зменшення AUC – на 25 % і збільшення на 35 хв часу досягнення максимальної концентрації у плазмі крові. Клінічна значущість цих зменшень не відома.

Розподіл

Розиглітазон.

Обсяг розподілу розиглітазону становить приблизно 14 літрів і загальний плазмовий кліренс – приблизно 3 л/год у здорових добровольців. Зв'язування розиглітазону з білками плазми крові високе (приблизно 99,8 %) і не залежить від концентрації або віку. Відсутні ознаки непередбачуваної акумуляції розиглітазону після одноразового або дворазового застосування дози на добу.

Метформін.

Зв'язування з білками плазми крові незначне. Метформін розподіляється в еритроцитах. Максимальний рівень у крові нижчий, ніж у плазмі крові, і досягається приблизно в той же самий час. Еритроцити є вторинним депо розподілу. Середній Vd становить 63-276 літрів.

Метаболізм

Розиглітазон.

Розиглітазон зазнає значних метаболітичних перетворень; виведення вихідного з'єднання у незміненому стані мінімальне. Основні шляхи метаболізму – N-деметилювання і гідроксилювання, що супроводжуються кон'югацією із сульфатами і глюкуроновою кислотою. Метаболіти розиглітазону не мають будь-якого клінічного значення.

Метформін.

Метформін виводиться у незміненому стані із сечею. Будь-які метаболіти не були ідентифіковані у людей.

Виведення

Розиглітазон.

Загальний плазмовий кліренс розиглітазону становить приблизно 3 л/год, а граничний період напіввиведення розиглітазону становить приблизно 3-4 години. Відсутні ознаки непередбаченого нагромадження розиглітазону після одноразового або дворазового застосування дози на добу. Основним шляхом виведення є сеча, з якої виділяється приблизно дві третини дози, тоді як з калом виводиться приблизно 25 % дози. Вихідний лікарський препарат із сечею або калом не виводиться. Граничний період напіввиведення для радіоактивності становив приблизно 130 годин, що вказує на те, що виведення метаболітів відбувається дуже повільно. Накопичення метаболітів у плазмі крові очікується після повторного застосування, особливо через основний метаболіт (пара-гідроксисульфат), для якого очікується п'ятиразове накопичення.

Метформін.

Нирковий кліренс метформіну становить понад 400 мл/хв, що вказує на те, що метформін виводиться за допомогою клубочкової фільтрації і канальцевої секреції. Після перорального застосування дози граничний період напіввиведення становив приблизно 6,5 годин.

При порушенні функції нирок нирковий кліренс зменшувався пропорційно кліренсу креатиніну, і, таким чином, період напіввиведення збільшувався, що призводило до збільшених рівнів метформіну у плазмі крові.

Окремі групи пацієнтів

Розиглітазон

Стать. В об'єднаному фармакокінетичному аналізі популяцій не було відзначено значущих розбіжностей у фармакокінетиці розиглітазону у чоловіків і жінок.

Літній вік. В об'єднаному фармакокінетичному аналізі популяцій не було відзначено значущих розбіжностей у фармакокінетиці розиглітазону між пацієнтами літнього і працездатного віку.

Ниркова недостатність. Відсутні клінічно значущі розбіжності у фармакокінетиці розиглітазону у пацієнтів із нирковою недостатністю або термінальною стадією ниркової хвороби у хворих, які перебувають на постійному діалізі.

Печінкова недостатність. У пацієнтів із печінковою недостатністю від помірної до тяжкої (класи В та С за шкалою Чайлд-П’ю) незв'язана С_mах й AUC були вдвічі і втричі вищі у пацієнтів із печінковою недостатністю як результат зменшеного зв'язування з білками плазми крові й зменшення кліренсу розиглітазону.

Основні фізико-хімічні властивості

блідо-рожеві, вкриті плівковою оболонкою таблетки овальної форми з маркуванням «gsk» з одного боку та «2/500» – з іншого;

рожеві таблетки, вкриті плівковою оболонкою, овальної форми з маркуванням «gsk» з одного боку та «4/1000» – з іншого.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 °С.

Упаковка

Авандамет 2 мг/500 мг: таблетки у блістерах по 14 таблеток, 2 блістери у картонній упаковці (28 таблеток);

Авандамет 4 мг/1000 мг: таблетки у блістерах по 14 таблеток, 4 блістери у картонній упаковці (56 таблеток).

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Глаксо Веллком С.А. Іспанія. Glaxo Wellcome S.A., Spain.

Місцезнаходження

ГлаксоВеллком С.А., 09400 Аранда де Дуеро, Бургос, Іспанія.

Glaxo Wellcome S.A.,09400 Aranda de Duero, Burgos, Spain.