Атрипла

Склад

діючі речовини: efavirenz, emtricitabine, tenofovir desoproxil fumarate;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 600 мг ефавіренцу, 200 мг емтрицитабіну та 300 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату;

допоміжні речовини: натрію кроскармелоза, гідроксипропілцелюлоза, магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна, натрію лаурилсульфат, Опадрай II білий 85F18422 (поліетиленгліколь 3350, спирт полівініловий, тальк, титану діоксид (Е 171)).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого кольору, капсулоподібної форми, з обох боків таблетки – маркування «123».

Фармакотерапевтична група

Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекції, комбінації. Код АТХ J05A R06.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Ефавіренц – це ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази (ННІЗТ) ВІЛ-1. Ефавіренц неконкурентним шляхом інгібує зворотну транскриптазу вірусу ВІЛ-1 і не інгібує значною мірою зворотну транскриптазу ВІЛ-2 або полімерази клітинної дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК) – α, β, γ та δ. Емтрицитабін є нуклеозидним аналогом цитидину. Тенофовіру дизопроксил фумарат перетворюється іn vіvo у тенофовір, аналог нуклеозидного фосфату (нуклеотиду) аденозину монофосфату.

Емтрицитабін і тенофовір фосфорилюються клітинними ферментами з утворенням емтрицитабіну трифосфату й тенофовіру дифосфату відповідно. Дослідження іn vіtro показали, що і емтрицитабін, і тенофовір можуть повністю фосфорилюватися, коли об’єднуються разом у клітинах. Емтрицитабін трифосфат і тенофовір дифосфат конкурентним шляхом пригнічують зворотну транскриптазу вірусу ВІЛ-1, що призводить до руйнування ланцюжків вірусної ДНК.

Емтрицитабін трифосфат і тенофовір дифосфат є слабкими інгібіторами полімерази ДНК у ссавців, крім того, не було свідчень мітохондріальної токсичності як іn vіtro, так і іn vіvo.

Антивірусна активність іn vіtro. Ефавіренц показав антивірусну активність щодо найбільш нефілогенетичних ізолятів В (підтипи A, AE, AG, C, D, F, G, J і N), але його антивірусна активність знижена щодо групи О вірусів. Емтрицитабін проявляє антивірусну активність щодо типів A, B, C, D, T, F і G ВІЛ-1. Тенофовір виявляє антивірусну активність щодо типів A, B, C, D, T, F, G і O ВІЛ-1. Емтрицитабін і тенофовір показали специфічну активність проти штамів ВІЛ-2 і антивірусну активність проти вірусу гепатиту В (ВГВ).

У комбінованих дослідженнях іn vіtro з вивчення антивірусної активності при одночасному застосуванні ефавіренцу і емтрицитабіну, ефавіренцу і тенофовіру, а також емтрицитабіну і тенофовіру спостерігалися додаткові синергічні антивірусні ефекти.

Резистентність. Резистентність до ефавіренцу може визначатися іn vіtro і проявлятися як заміщення однієї або декількох амінокислот у зворотній транскриптазі ВІЛ-1, у тому числі L100І, V108І, V179D і Y181C. K103N – найчастіше заміщення зворотної транскриптази у вірусних ізолятах пацієнтів з рецидивом вірусного навантаження під час клінічних досліджень ефавіренцу. Заміщення також спостерігали у положеннях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 або 225 зворотної транскриптази, проте з меншою частотою і часто тільки в комбінації з К103N. Профілі перехресної резистентності для ефавіренцу, нефірапіну і делавідрину іn vіtro показали, що заміщення К103N призводить до втрати чутливості до всіх трьох ННІЗТ.

Можлива перехресна резистентність між ефавіренцом і НІЗТ низька, оскільки в них різні зв’язуючі позиції на цільовому ензимі, а також різні механізми дії. Можлива перехресна резистентність між ефавіренцом та інгібіторами протеази низька, оскільки цільові ензими різні.

Резистентність до емтрицитабіну або тенофовіру спостерігалася іn vіtro, а також у деяких ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів у зв’язку з заміщеннями M184V, М184І у зворотній транскриптазі при застосуванні емтрицитабіну або з заміщенням К65R у зворотній транскриптазі при застосуванні тенофовіру. Інших шляхів розвитку резистентності до емтрицитабіну або тенофовіру не виявлено. Емтрицитабін-резистентні віруси з мутаціями M184V/І мали перехресну резистентність до ламівудину, але зберігали чутливість до диданозину, ставудину, тенофовіру і зидовудину. Мутація K65R могла також бути селективною для абакавіру або диданозину й призводити до зниження чутливості до цих препаратів, а також до ламівудину, емтрицитабіну та тенофовіру. Тенофовіру дизопроксил фумарат не можна призначати пацієнтам, у яких є мутації К65R вірусу ВІЛ-1. Обидві мутації К65R і М184V/І зберігали повну чутливість до ефавіренцу.

У пацієнтів з ВІЛ-1 з мутаціями, асоційованими з трьома або більше аналогами тимідину (ТАМ), що включають M41L або L210W амінокислотні заміщення у зворотній транскриптазі, спостерігалося зниження чутливості до тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Резистентність іn vіvo (у пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусні препарати). На даний час дуже мало даних про резистентність у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Атріпла. Однак у 144-тижневому відкритому рандомізованому дослідженні (GS-01-934) з участю пацієнтів, які раніше не отримували лікування противірусними препаратами, при застосуванні ефавіренцу, емтрицитабіну і тенофовіру дизопроксил фумарату в індивідуальних формах випуску (або ефавіренц + фіксована комбінація емтрицитабіну і тенофовіру дизопроксил фумарату з 96 до 144 тижня), проводилося генотипування ізолятів ВІЛ-1 (із плазми крові) у всіх пацієнтів з підтвердженими рівнями РНК ВІЛ > 400 копій/мл на 144 тижні або при ранньому припиненні участі у дослідженні. На 144 тижні:

• Мутація M184V/I виникла у 2 із 19 (10,5 %) проаналізованих ізолятів, отриманих від пацієнтів групи ефавіренц + емтрицитабін + тенофовір дизопроксил фумарат, і у 10 із 29 (34,5 %) проаналізованих ізолятів, отриманих у групі ефавіренц + ламівудин/зидовудин (p-показник < 0,05, точний критерій Фішера для порівняння серед усіх пацієнтів груп емтрицитабін + тенофовір дизопроксил фумарат та ламівудин/зидовудин).
• Жоден із проаналізованих вірусів не мав мутації K65R.

Генотипна резистентність до ефавіренцу, переважно мутація К103N, виникала у 13 із 19 (68 %) пацієнтів групи ефавіренц + емтрицитабін + тенофовір дизопроксил фумарат, і у 21 із 29 (72 %) пацієнтів групи ефавіренц + ламівудин/зидовудин.

Слід ознайомитися з інструкціями на препарати стосовно інформації про in vivo резистентність.

Пацієнти з коінфекцією ВІЛ та ВГВ. Дуже малий клінічний досвід стосовно пацієнтів з коінфекцією ВІЛ та ВГВ вказує на те, що лікування емтрицитабіном або тенофовіру дизопроксил фумаратом при проведенні КАРТ для контролю ВІЛ інфекції також призводить до зниження рівнів ДНК ВГВ (3 log₁₀ зниження або зниження на 4 – 5 log₁₀ відповідно).

Фармакокінетика.

Для визначення фармакокінетики ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксил фумарату використовували їх індивідуальні форми випуску, що окремо застосовували ВІЛ-інфікованим пацієнтам. Біоеквівалентність 1 таблетки (вкритої оболонкою) Атріпла та 1 таблетки (вкритої оболонкою; 600 мг) ефавіренцу плюс 1 тверда капсула (200 мг) емтрицитабіну плюс 1 таблетка (вкритої оболонкою; 245 мг) тенофовіру дизопроксилу (еквівалентно 300 мг тенофовіру дизопроксил фумарату) була підтверджена при застосуванні разової дози натще у здорових добровольців у дослідженні GS-US-177-010.

Всмоктування. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів максимальна концентрація ефавіренцу у плазмі крові досягається через 5 годин, а концентрації рівноважного стану досягаються через 6-7 днів. У 35 пацієнтів, що одержували ефавіренц у дозі 600 мг 1 раз на добу, рівноважна максимальна концентрація (Cmax) становила 12,9 ± 3,7 мкмоль (29 %) [середнє значення ± стандартне відхилення (SD) (коефіцієнт варіабельності (% CV)], а значення Cmіn у рівноважному стані становило 5,6 ± 3,2 мкмоль (57 %), значення AUC досягало 184 ± 73 мкмоль•год (40 %).

Емтрицитабін швидко всмоктується з досягненням максимальних концентрацій у плазмі крові через 1-2 години після прийому препарату. Після багаторазового перорального застосування емтрицитабіну у 20 ВІЛ-інфікованих пацієнтів показник Cmax рівноважного стану становив 1,8 ± 0,7 мкг/мл (середнє ± SD) (39 % CV), показник Cmіn рівноважного стану становив 0,09 ± 0,07 мкг/мл (80 %) і значення AUC становило 10,0 ± 3,1 мкг•год/мл (31 %) протягом 24-годинного інтервалу між прийомом препарату.

Після прийому тенофовіру дизопроксил фумарату в одноразовій дозі 300 мг ВІЛ-інфікованими пацієнтами натще, максимальні концентрації тенофовіру досягалися протягом 1 години, а значення Cmax і AUC (середнє ± SD) (% CV) становили 296 ± 90 нг/мл (30 %) і 2 287 ± 685 нг•год/мл (30 %) відповідно. Пероральна біодоступність тенофовіру із тенофовіру дизопроксилу фумарату при застосуванні натще становила приблизно 25 %.

Вплив прийому їжі. Препарат Атріпла рекомендовано застосовувати на порожній шлунок, оскільки їжа може посилювати експозицію ефавіренцу, що може призводити до підвищення частоти розвитку побічних реакцій. Очікується, що експозиція тенофовіру (AUC) буде приблизно на 30 % нижчою після прийому препарату Атріпла на порожній шлунок, ніж при індивідуальному прийомі тенофовіру дизопроксил фумарату під час їди.

Розподіл. Ефавіренц активно зв’язується (> 99 %) з білками плазми крові, переважно альбумінами. Іn vіtro зв’язування емтрицитабіну з білками плазми крові становить < 4 % і не залежить від концентрації в діапазоні 0,02-200 мкг/мл. Після внутрішньовенного введення об’єм розподілу емтрицитабіну становить 1,4 л/кг. Після перорального застосування емтрицитабін широко розподіляється в усіх тканинах тіла. Середнє співвідношення концентрації у плазмі крові та крові становить приблизно 1,0, а середнє співвідношення концентрації у спермі до плазмової концентрації становить приблизно 4,0.

Іn vіtro зв’язування тенофовіру з білками плазми крові та сироватки крові людини становить відповідно <0,7 % і 7,2 % при діапазоні концентрацій тенофовіру 0,01 – 25 мкг/мл. Після внутрішньовенного введення об’єм розподілу тенофовіру становить приблизно 800 мл/кг. Після перорального прийому тенофовір активно розподіляється в усіх тканинах організму.

Виведення. Ефавіренц має відносно довгий період напіввиведення – мінімально 52 години після прийому разової дози і 40-55 годин після багатократного застосування. Приблизно 14-34 % дози радіоактивно міченого ефавіренцу виводиться з сечею, і менше 1 % дози виводиться разом із сечею як незмінений ефавіренц.

Після перорального застосування період напіввиведення емтрицитабіну становить приблизно 10 годин. Емтрицитабін виводиться переважно нирками, з майже повним виведенням дози з сечею (приблизно 86 %) і калом (приблизно 14 %). 13 % дози емтрицитабіну виводиться з сечею у вигляді трьох метаболітів. Системний кліренс емтрицитабіну становить близько 307 мл/хв. 

Після перорального прийому період напіввиведення тенофовіру становить приблизно 12-18 годин. Тенофовір головним чином виводиться нирками, як фільтраційною, так і активною тубулярною транспортною системою, причому приблизно 70-80 % дози виводиться з сечею у незміненому вигляді після внутрішньовенного введення. Видимий кліренс тенофовіру становить приблизно 307 мл/хв. Нирковий кліренс становить приблизно 210 мл/хв, що перевищує швидкість клубочкової фільтрації. Це свідчить про важливість активної тубулярної секреції у виведенні тенофовіру.

Показання

Лікування інфекції, спричиненої вірусом імунодефіциту людини-1 (ВІЛ-1), пацієнтам віком від 18 років з рівнями вірусологічної супресії РНК ВІЛ-1 <50 копій/мл при поточній антиретровірусній терапії тривалістю більше трьох місяців.

В анамнезі пацієнта не повинно бути вірусологічної неефективності при проведенні попередньої антиретровірусної терапії, а також перед початком першого курсу антиретровірусного лікування має бути підтверджена відсутність штамів вірусів з мутаціями, що характеризуються вираженою резистентністю до будь-якого компонента препарату Атріпла.

Протипоказання

• Гіперчутливість до будь-якої діючої або допоміжної речовини, що входить до складу препарату.
• Порушення функції печінки тяжкого ступеня тяжкості (клас С за Чайлдом-П’ю-Туркота).
• Одночасне застосування з терфенадіном, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, тріазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (наприклад, ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном та метилергоновіном). Конкуренція ефавіренцу за цитохром P450 (CYP) 3A4 може призвести до інгібування метаболізму та потенціювати розвиток серйозних та/або побічних реакцій, що загрожують життю (наприклад, аритмії серця, пролонгованої седації або пригнічення дихання).
• Одночасне застосування з вориконазолом. Ефавіренц значно знижує концентрацію вориконазолу у плазмі крові, а вориконазол значно підвищує концентрації ефавіренцу у плазмі крові. Оскільки Атріпла є комбінованим препаратом з фіксованою дозою компонентів, коригування дози ефавіренцу неможливе.
• Одночасне застосування з рослинними препаратами, що містять звіробій (Hypericum perforatum), оскільки існує ризик зниження концентрацій у плазмі крові та ослаблення клінічних ефектів ефавіренцу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дослідження взаємодій препарату Атріпла з іншими препаратами не проводилися. Оскільки до складу препарату входять ефавіренц, емтрицитабін та тенофовіру дизопроксил фумарат, можуть виникати взаємодії, що спостерігались при індивідуальному застосуванні цих лікарських засобів. Дослідження взаємодій для цих компонентів проводилися з участю дорослих пацієнтів.

Оскільки препарат Атріпла є комбінованим препаратом, його не слід застосовувати одночасно з іншими лікарськими засобами, що містять такі самі діючі речовини – емтрицитабін або тенофовіру дизопроксил фумарат. Препарат Атріпла не слід застосовувати з препаратами, що містять ефавіренц, за винятком випадків, коли необхідна корекція дози (наприклад, при застосуванні з рифампіцином). Через аналогічність емтрицитабіну препарат Атріпла не слід застосовувати одночасно з іншими аналогами цитидину (наприклад, ламівудин). Також препарат не слід застосовувати одночасно з адефовіру дипівоксилом.

Ефавіренц in vivo індукує CYP3A4, CYP2B6 і UGT1A1. Препарати, що є субстратами цих ферментів, можуть мати нижчі концентрації у плазмі крові при одночасному застосуванні з ефавіренцом. Ефавіренц може бути індуктором CYP2C19 і CYP2C9; також спостерігалась інгібіція in vitro, а сукупний вплив при одночасному застосуванні субстратів цих ферментів не з’ясований.

Експозиція ефавіренцу може посилюватися при одночасному застосуванні з препаратами (наприклад, ритонавіром) або їжею (наприклад, грейпфрутовий сік), що інгібують активність CYP3A4 або CYP2B6. Препарати, що інгібують такі ферменти, можуть призводити до зниження концентрацій ефавіренцу у плазмі крові.

Трав’яні суміші або препарати (наприклад, екстракт гінкго білоба або звіробою), які індукують ці ензими, можуть привести до зниження концентрації у плазмі крові при одночасному застосуванні з ефавіренцом. Одночасне застосування звіробою протипоказане. Одночасне застосування екстракту гінгко білоба не рекомендоване.

In vitro та клінічні дослідження фармакокінетичних взаємодій продемонстрували низький потенціал CYP450-опосередкованих взаємодій з участю емтрицитабіну і тенофовіру дизопроксил фумарату та інших лікарських засобів.

Взаємодія з тестом на канабіноїди. Ефавіренц не зв’язується з канабіноїдними рецепторами. У добровольців, не інфікованих ВІЛ, які отримували ефавіренц, були отримані псевдопозитивні результати тесту на визначення канабіноїдів у сечі. Псевдопозитивні результати спостерігалися лише при застосуванні тесту Microgenics Cedia DAU Multi-Level THC у скринінговому дослідженні та не спостерігалися в інших тестах на канабіноїди, включаючи тести для підтвердження позитивних результатів.

Протипоказання одночасного застосування.

Препарат Атріпла не слід застосовувати одночасно з терфенадіном, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, тріазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдом ріжків (наприклад, ерготамін, дигідроерготамін, ергоновін та метилергоновін), оскільки інгібування їх метаболізму може призводити розвитку до серйозних, що загрожують життю реакцій.

Вориконазол. Одночасне застосування стандартної дози ефавіренцу та вориконазолу протипоказане. Оскільки Атріпла є комбінованим препаратом з фіксованою дозою, дозу ефавіренцу змінити неможливо; тому не можна застосовувати одночасно вориконазол і Атріпла.

Звіробій (Hypericum perforatum). Одночасне застосування препарату Атріпла і рослинних препаратів, що містять звіробій, протипоказане. Рівні ефавіренцу у плазмі крові можуть знижуватися при одночасному застосуванні звіробою внаслідок індукції останнім препарат-метаболізуючих ферментів та/або транспортних білків. Якщо пацієнт уже застосовує препарат звіробою, його слід відмінити, перевірити рівні вірусу і, якщо можливо, рівні ефавіренцу, оскільки можливе їх підвищення після відміни препарату звіробою. Індукуюча дія звіробою може зберігатися принаймні 2 тижні після припинення лікування.

Одночасне застосування не рекомендовано.

Атазанавір/ритонавір. Недостатньо даних для розробки рекомендацій щодо дозування атазанавіру/ритонавіру в комбінації з препаратом Атріпла. Тому одночасне застосування атазанавіру/ритонавіру і препарату Атріпла не рекомендовано. Диданозин. Одночасне застосування диданозину і препарату Атріпла не рекомендовано.

Препарати, що виводяться нирками. Оскільки емтрицитабін та тенофовір виводяться переважно нирками, одночасне застосування Атріпла з препаратами, що ослаблюють функцію нирок або конкурують за активну тубулярну секрецію (наприклад, цидофовір), може підвищувати сироваткові концентрації емтрицитабіну, тенофовіру та/або препаратів, що застосовуються одночасно.

Слід уникати призначення препарату Атріпла під час або незадовго після застосування нефротоксичних препаратів. Деякі приклади включають (але не обмежуються) аміноглікозиди, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловір, пентамідин, ванкоміцин, цидофовір або інтерлейкін-2.

Інші взаємодії. Взаємодії між компонентами препарату Атріпла та інгібіторами протеази, антиретровірусними засобами (відмінними від інгібіторів протеази) та іншими препаратами, що не відносяться до антиретровірусних, представлено у таблиці 5 нижче (підвищення позначено як «­», зниження як «¯», без змін як ««»). 90 % ДІ вказано у дужках (якщо є такі дані).

Таблиця 1. Взаємодії між окремими компонентами препарату Атріпла та іншими лікарськими засобами.

Дослідження, що проводилися з іншими препаратами. Не спостерігалося клінічно значущих взаємодій коли ефавіренц застосовували разом з азитроміцином, цетиризином, фозампренавіром/ритонавіром, лоразепамом, нелфінавіром, зидовудином, антацидами, що містять гідроксид магнію/алюмінію, фамотидином або флуконазолом. Можливість взаємодії з ефавіренцом або іншими азольними протигрибковими засобами (наприклад, кетоконазолом), не вивчалася.

Не виявлено клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії при одночасному застосуванні емтрицитабіну зі ставудином, зидовудином або фамцикловіром, а також клінічно значущої взаємодії при одночасному прийомі тенофовіру дизопроксил фумарату з емтрицитабіном, нелфінавіром або рибавірином.

Особливості застосування

Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами.

Оскільки препарат Атріпла є комбінованим препаратом, його не слід застосовувати одночасно з іншими лікарськими засобами, що містять такі самі діючі речовини – емтрицитабін або тенофовіру дизопроксил фумарат. Препарат Атріпла не слід застосовувати з препаратами, що містять ефавіренц, за винятком випадків, коли необхідна корекція дози (наприклад, при застосуванні з рифампіцином). З причини аналогічності емтрицитабіну препарат Атріпла не слід застосовувати одночасно з іншими аналогами цитидину (наприклад, ламівудин). Також препарат не слід застосовувати одночасно з адефовіру дипівоксилом.

Одночасне застосування препарату Атріпла і діданозину не рекомендовано, оскільки експозиція діданозину значно посилюється після застосування з тенофовіру дизипроксил фумаратом, що може підвищувати ризик розвитку побічних реакцій, асоційованих з діданозином. Рідко повідомлялося про розвиток панкреатиту та лактацидозу, іноді з летальним наслідком.

Немає даних стосовно безпечності та ефективності застосування препарату Атріпла у комбінації з іншими противірусними препаратами.

Одночасне застосування з екстрактом гінкго білоба не рекомендоване (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перехід від схеми противірусного лікування, що включає інгібітор протеази.

Наявні дані вказують на те, що у пацієнтів при переході від схеми противірусного лікування, яка включає інгібітор протеази, до застосування препарату Атріпла, може знижуватися відповідь на терапію. Стан таких пацієнтів слід уважно спостерігати стосовно підвищення вірусного навантаження і (оскільки профіль безпечності застосування ефавіренцу та інгібіторів протеази відрізняється) побічних реакцій.

Опортуністичні інфекції.

У пацієнтів, які отримують препарат Атріпла або будь-яку іншу противірусну терапію, можуть розвиватися опортуністичні інфекції або інші ускладнення ВІЛ-інфекції. З цієї причини лікар повинен проводити ретельне клінічне спостереження стану пацієнтів з ВІЛ-асоційованими захворюваннями.

Передача ВІЛ.

Пацієнту слід пояснити, що противірусні препарати, у тому числі Атріпла, не захищають від ризику передачі ВІЛ іншим людям при статевому контакті або через кров. Слід продовжувати дотримуватися відповідних заходів безпеки.

Вплив прийому їжі.

Застосування препарату Атріпла під час прийому їжі може посилювати експозицію ефавіренцу та призводити до зростання частоти виникнення побічних реакцій. Препарат рекомендовано застосовувати на порожній шлунок, бажано перед сном.

Захворювання печінки.

Фармакокінетика, безпечність та ефективність препарату Атріпла у пацієнтів з серйозними захворюваннями печінки не встановлені. Препарат Атріпла протипоказаний пацієнтам з порушеннями функції печінки тяжкого ступеня тяжкості і не рекомендований пацієнтам з порушеннями функції печінки середнього ступеня тяжкості. Оскільки ефавіренц метаболізується головним чином системою цитохрому P450 (CYP450), слід з обережністю застосовувати препарат Атріпла пацієнтам із порушеннями функції печінки легкого ступеня тяжкості. Стан таких пацієнтів потрібно ретельно спостерігати стосовно появи побічних ефектів ефавіренцу, особливо симптомів з боку нервової системи. З періодичними інтервалами слід проводити лабораторні аналізи для оцінки перебігу захворювання печінки.

У пацієнтів з уже існуючими порушеннями функції печінки, включаючи хронічний активний гепатит, у ході комбінованої противірусної терапії підвищується частота патологічних змін функції печінки; стан таких пацієнтів слід спостерігати відповідно до стандартної практики. При ознаках погіршання перебігу захворювання печінки або стійкого підвищення рівнів трансаміназ сироватки крові (в >5 разів за верхню межу норми), слід співставити переваги продовження лікування препаратом Атріпла та потенційні ризики вираженої печінкової токсичності. Стосовно таких пацієнтів слід розглянути питання про тимчасове припинення або відміну лікування.

У пацієнтів, які отримують лікування іншими препаратами, що асоційовані з розвитком печінкової токсичності, рекомендовано контролювати рівні печінкових ферментів.

Реакції з боку печінки.

У постмаркетинговому періоді повідомлялося про печінкову недостатність у пацієнтів з відсутністю в анамнезі захворювань печінки або відомих факторів ризику. У всіх пацієнтів (незалежно від наявності порушення функції печінки або факторів ризику) слід розглянути питання про моніторинг рівнів печінкових ферментів.

Пацієнти з ВІЛ і ко-інфекцією вірусу гепатиту В (ВГВ) або С (ВГС).

Пацієнти з хронічним гепатитом В або С, які отримують комбіновану противірусну терапію, мають підвищений ризик розвитку тяжких та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки.

Лікар повинен керуватися поточними рекомендаціями щодо лікування ВІЛ для проведення оптимальної терапії у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з коінфекцією ВГВ.

У випадку одночасної противірусної терапії гепатиту В або С слід ознайомитися з відповідними інструкціями на препарати, що застосовуються.

Безпечність та ефективніть застосування препарату Атріпла для лікування хронічної інфекції ВГВ не досліджувалися. У дослідженнях фармакодинаміки емтрицитабін та тенофовір окремо і в комбінації продемонстрували активність проти ВГВ.

Невеликий клінічний досвід свідчить про активність проти ВГВ у емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксил фумарату при їх застосуванні у комбінованій противірусній терапії для контролю ВІЛ інфекції. Відміна препарату Атріпла у пацієнтів з ВІЛ та ВГВ може призводити до різкого тяжкого загострення гепатиту. Пацієнти з ВІЛ та ВГВ, які припинили лікування препаратом Атріпла, повинні бути під ретельним клінічним та лабораторним спостереженням протягом принаймні 4 місяців після закінчення терапії. При необхідності лікування гепатиту В може бути відновлено. Для пацієнтів із прогресуючим захворюванням печінки або цирозом припинення лікування не рекомендується, оскільки посттерапевтичне загострення гепатиту може призводити до декомпенсації функції печінки.

Симптоми з боку психіки.

Про побічні реакції з боку психіки повідомлялось у пацієнтів, які отримували лікування ефавіренцом. Пацієнти з психіатричними розладами в анамнезі мають вищий ризик розвитку серйозних побічних реакцій з боку психіки. Зокрема, тяжка депресія виникала частіше у пацієнтів з депресією в анамнезі. У постмаркетинговому періоді повідомлялося про тяжку депресію, летальний наслідок через суїцид, марення та психозоподібну поведінку. Необхідно інформувати пацієнтів про те, що у разі появи симптомів тяжкої депресії, психозу або суїцидальних думок вони повинні негайно звернутися до лікаря, щоб установити, чи пов’язані ці симптоми з прийомом ефавіренцу, і якщо це підтвердиться, визначити, чи переважає користь від продовження лікування над ризиком.

Симптоми з боку нервової системи.

Про симптоми, включаючи (але не обмежуючись) запаморочення, безсоння, сонливість, погіршення концентрації уваги та патологічні сни, часто повідомлялось у пацієнтів, які отримували ефавіренц у дозі 600 мг у клінічних дослідженнях. Запаморочення часто виникало у клінічних дослідженнях застосування емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксил фумарату. Про головний біль повідомлялося у ході досліджень емтрицитабіну. Симптоми з боку нервової системи, що асоційовані із застосуванням ефавіренцу, зазвичай виникали у перші 1-2 дні і зникали, як правило, після перших 2-4 тижнів лікування. Пацієнтів необхідно поінформувати, що такі симптоми, що часто виникають, імовірно, зникнуть при продовженні лікування і не передбачають послідуючого розвитку будь-яких симптомів з боку психіки, що виникають менш часто.

Судоми.

При застосуванні ефавіренцу конвульсії спостерігалися у пацієнтів із судомами в анамнезі. Пацієнти, які отримують одночасно антиконвульсанти, що метаболізуються переважно печінкою (такі як фенітоїн, карбамазепін та фенобарбітал), можуть потребувати періодичного моніторингу їх рівнів у плазмі. При дослідженні взаємодії лікарських препаратів плазмові концентрації карбамазепіну знижувалися при одночасному застосуванні карбамазепіну з ефавіренцом. Запобіжні заходи повинні бути вжиті для всіх пацієнтів із судомами в анамнезі.

Порушення функції нирок.

Препарат Атріпла не рекомендований пацієнтам з порушенням функції нирок помірного та тяжкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну < 50 мл/хв). У пацієнтів із такими станами при застосуванні комбінованих таблеток неможливо відкоригувати дозу емтрицитабіну і тенофовіру дизопроксил фумарату. Слід уникати застосування препарату Атріпла, якщо одночасно призначено або недавно проводилось лікування нефротоксичним препаратом. Перед початком лікування препаратом Атріпла у всіх пацієнтів рекомендовано визначати кліренс креатиніну, а функцію нирок (кліренс креатиніну і фосфат сироватки крові) перевіряти 1 раз на 4 тижні протягом першого року терапії, потім - 1 раз на 3 місяці.

Вплив на кістки.

Патологічні зміни кісткової тканини (нечасто призводять до переломів) можуть бути пов’язані з проксимальною нирковою тубулопатією. Якщо є підозри на патологічні зміни кісткової тканини, слід провести відповідні консультації.

Реакції з боку шкіри.

При окремому застосуванні компонентів препарату Атріпла повідомлялося про висипання від легкого до помірного ступеня тяжкості. Висипання, пов’язане із застосуванням ефавіренцу, зазвичай зникало при продовженні лікування. Застосування відповідних антигістамінів та/або кортикостероїдів може покращувати переносимість і прискорювати зникнення висипання. Тяжка форма висипання, асоційована з утворенням пухирів, вологої десквамації або виразок, спостерігалась у понад 1 % пацієнтів при лікуванні ефавіренцом. Мультиформна еритема або синдром Стівенса-Джонсона спостерігалися з частотою 0,1 %. Препарат Атріпла слід відмінити у пацієнтів із тяжкою формою висипання, що характеризується пухирями, десквамацією, враженням слизових оболонок або лихоманкою. Досвід застосування ефавіренцу пацієнтам, яким було відмінено інший препарат класу ННІЗТ, обмежений. Препарат Атріпла не рекомендовано застосовувати у пацієнтів з небезпечними для життя реакціями з боку шкіри (наприклад, синдром Стівенса-Джонсона), що виникали у період застосування ННІЗТ.

Лактацидоз.

Про лактацидоз, як правило пов’язаний із печінковим стеатозом, повідомлялося при застосуванні нуклеозидних аналогів. Ранні симптоми (симптоматична гіперлактатемія) включають симптоми з боку травного тракту (нудота, блювання, абдомінальний біль), неспецифічне недомагання, відсутність апетиту, зниження маси тіла, респіраторні симптоми (швидке та/або глибоке дихання) і неврологічні симптоми (у тому числі моторна слабкість). При лактацидозі показник летальності є високим і може бути пов’язаний із панкреатитом, печінковою або нирковою недостатністю. Як правило, лактацидоз виникає через декілька місяців лікування.

Лікування нуклеозидними аналогами слід припинити при симптоматичній гіперлактатемії та метаболічному/лактатному ацидозі, прогресуючій гепатомегалії або швидкому зростанні рівнів амінотрансферази.

Слід з обережністю призначати нуклеозидні аналоги пацієнтам (особливо жінкам з ожирінням) з гепатомегалією, гепатитом або іншими відомими факторами ризику розвитку захворювання печінки або печінкового стеатозу (включаючи певні лікарські засоби та алкоголь). У пацієнтів з ко-інфекцією вірусом гепатиту С, які отримують альфа-інтерферон і рибавірин, ризик може бути особливо високим. Слід ретельно спостерігати за станом пацієнтів з підвищеним ризиком.

Ліподистрофія.

У пацієнтів з ВІЛ комбінована противірусна терапія супроводжується перерозподілом жирової тканини (ліподистрофією). На даний час віддалені наслідки таких реакцій невідомі; механізм вивчений не повністю. Зв’язок між вісцеральним ліпоматозом і застосуванням нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази гіпотетичний. Високий ризик ліподистрофії пов’язаний з індивідуальними факторами (наприклад, старший вік), а також із медикаментозними факторами, такими як більша тривалість антиретровірусного лікування та асоційовані метаболічні порушення. Клінічне обстеження повинно включати оцінку фізичних ознак перерозподілу жирової тканини. Слід розглянути питання про визначення рівнів ліпідів сироватки крові і глюкози крові натщесерце. При порушенні обміну ліпідів слід провести лікування згідно з клінічними показаннями.

Мітохондріальна дисфункція.

Аналоги нуклеозидів і нуклеотидів іn vіtro та іn vіvo були причиною різних мітохондріальних ушкоджень. Повідомлялося про порушення функції мітохондрій у ВІЛ-негативних дітей, на яких впливали нуклеозидні аналоги іn utero та/або у постнатальному періоді. Спостерігалися наступні основні побічні реакції: гематологічні порушення (анемія, нейтропенія) та порушення метаболізму (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто мають тимчасовий характер. Повідомлялося про деякі пізні неврологічні порушення (артеріальна гіпертензія, конвульсії, патологічна поведінка). Дотепер точно невідомо, чи є неврологічні порушення тимчасовими або постійними. Стосовно кожної дитини (навіть ВІЛ-негативної), на яку впливали in utero нуклеотидні та нуклеозидні аналоги, слід проводити подальше клінічне та лабораторне спостереження, а у випадку появи відповідних ознак або симптомів – провести повне обстеження щодо можливої мітохондріальної дисфункції. Ці дані не впливають на діючі національні рекомендації щодо застосування антиретровірусних препаратів у вагітних жінок для попередження вертикальної передачі ВІЛ.

Синдром імунної реактивації.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на момент призначення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ), запальні реакції на безсимптомні або залишкові опортуністичні патогени можуть виникати частіше і бути причиною виникнення серйозних клінічних станів або загострення симптомів. В основному такі реакції спостерігаються протягом перших кілька тижнів або місяців проведення КАРТ. Важливим прикладом є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або локальні мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis carinii. Будь-які симптоми запалення повинні бути у разі необхідності оцінені і призначене відповідне лікування.

Також повідомлялося про аутоімунні порушення (наприклад, базедова хвороба) при імунній реактивації; однак період часу до виникнення порушення був різним і такі реакції можуть виникати через багато місяців після початку лікування.

Остеонекроз.

Хоча і вважається, що етіологія є багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, зловживання алкоголем, тяжку імуносупресію, високий індекс маси тіла), випадки остеонекрозу спостерігали переважно у пацієнтів із вираженими проявами ВІЛ-інфекції та/або у випадку тривалої КАРТ. Пацієнтам слід повідомити про необхідність звернутися до лікаря при виникненні ломоти та болю в суглобах, відчуття скутості або утрудненні руху в суглобах. 

Пацієнти з мутаціями ВІЛ-1.

Слід уникати застосування препарату Атріпла у пацієнтам з мутаціями K65R, M184V/I або K103N ВІЛ-1.

Літній вік.

Застосування препарату Атріпла не вивчалося у пацієнтів віком від 65 років. Більш імовірно, що у людей літнього віку функція печінки або нирок є ослабленою, тому слід з обережністю проводити лікування препаратом Атріпла у таких пацієнтів.

Допоміжні речовини.

Даний препарат містить 1 ммоль (23,6 мг) натрію в 1 дозі, що слід враховувати у пацієнтів, які дотримуються дієти з контролем споживання натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Жінки репродуктивного віку. Жінки, які отримують препарат Атріпла, не повинні планувати вагітність. У жінок репродуктивного віку перед початком лікування препаратом слід виконати тест на вагітність.

Контрацепція у чоловіків і жінок. Завжди слід застосовувати бар’єрний метод у комбінації з іншими засобами контрацепції (наприклад, пероральними або іншими гормональними контрацептивами) під час лікування препаратом Атріпла. Оскільки ефавіренц має тривалий період напіввиведення, рекомендовано застосовувати відповідні методи контрацепції протягом 12 тижнів після припинення застосування препарату.

Вагітність.

Ефавіренц. Станом на липень 2010 року до Реєстру вагітностей з експозицією антиретровірусних препаратів надійшло 718 повідомлень про експозицію ефавіренцу (компонент в схемі лікування) у І триместрі вагітності з послідуючим народженням 604 живих дітей. У однієї дитини був дефект нервової трубки, а частота і характер інших вроджених патологій були подібними до таких показників у дітей з експозицією схем лікування, до яких не входив ефавіренц, а також у ВІЛ-негативних дітей групи контролю. Частота дефекту нервової трубки у загальній популяції становить 0,5-1 випадок на 1000 живих новонароджених. У ретроспективних повідомленнях було 6 випадків, що узгоджувалися з дефектом нервової трубки, включаючи менінгомієлоцеле; всі ці випадки стосувалися матерів, які у І триместрі вагітності отримували схему лікування, що включала ефавіренц. Причинний взаємозв’язок між такими явищами і застосуванням ефавіренцу не встановлений, а загальна кількість вагітних жінок, які отримували лікування ефавіренцом, невідома.

Оскільки дефект нервової трубки виникає протягом перших 4 тижнів фетального розвитку (до закриття нервової трубки), потенційний ризик стосується жінок, які застосовують ефавіренц протягом І триместру вагітності.

При введенні ефавіренцу мавпам спостерігалися мальформації у плода.

Емтрицитабін та тенофовіру дизопроксил фумарат. Наявні дані стосовно вагітних жінок (300-1000 результатів вагітності) вказують на відсутність мальформацій або фетальної/неонатальної токсичності, пов’язаної з емтрицитабіном та тенофовіру дизопроксил фумаратом. Дослідження на тваринах із застосуванням цих препаратів не виявили репродуктивної токсичності.

Препарат Атріпла не слід застосовувати у період вагітності, за винятком випадків, коли клінічний стан жінки вимагає лікування ефавіренцом/емтрицитабіном/ тенофовіру дизопроксил фумаратом.

Годування груддю. Емтрицитабін та тенофовір проникають у грудне молоко людини. Недостатньо інформації щодо ефектів емтрицитабіну та тенофовіру у новонароджених/дітей. Дослідження на щурах продемонстрували, що ефавіренц проникає у молоко; концентрації ефавіренцу були набагато вищими, ніж рівні у материнській плазмі крові. Ризик для новонародженої дитини виключити не можна, тому препарат Атріпла не слід застосовувати у період годування груддю.

Згідно з загальноприйнятим правилом, ВІЛ-інфікованим жінкам не рекомендовано годувати дітей груддю для виключення передачі ВІЛ дитині.

Фертильність. Немає даних стосовно впливу препарату Атріпла у людей. Дослідження на тваринах не показали шкідливого впливу ефавіренцу, емтрицитабіну або тенофовіру дизопроксил фумарату на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Дослідження щодо впливу препарату на швидкість реакції при керуванні автомобілем і при виконанні роботи з різними механізмами не проводилися. Однак повідомлялося про випадки запаморочення під час прийому ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату. Ефавіренц може також спричиняти погіршення концентрації уваги та/або сонливість. Пацієнти повинні знати, що у разі виникнення цих симптомів вони повинні уникати потенційно небезпечних занять, наприклад, керування автомобілем або роботи з різними механізмами.

Спосіб застосування та дози

Терапію повинен проводити лікар з досвідом лікування ВІЛ інфекції.

Спосіб застосування.

Препарат Атріпла застосовувати 1 раз на добу.

Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи водою.

Дозування.

Дорослі.

Рекомендована доза препарату Атріпла становить 1 таблетку (перорально) 1 раз на добу. Якщо пацієнт пропустив прийом чергової дози препарату Атріпла і з моменту належного часу прийому пройшло не більше 12 годин, пацієнту слід якомога швидше прийняти препарат та надалі продовжувати дотримуватись звичайного розкладу застосування препарату. Якщо пацієнт пропустив прийом чергової дози препарату, і з моменту належного часу прийому пройшло більше 12 годин, пацієнту не слід приймати пропущену дозу, але надалі продовжити прийом препарату у звичайному встановленому режимі.

Якщо протягом 1 години після прийому препарату Атріпла у пацієнта виникло блювання, йому слід прийняти ще одну таблетку. Якщо блювання виникло у пацієнта більше ніж через 1 годину після прийому препарату, приймати ще 1 таблетку немає потреби.

Препарат Атріпла рекомендовано приймати на порожній шлунок, оскільки їжа може посилювати експозицію ефавіренцу, що може призводити до підвищення частоти побічних реакцій. Для покращання переносимості ефавіренцу (враховуючи побічні реакції з боку нервової системи) препарат рекомендовано приймати перед сном.

Якщо показано припинити застосування одного із компонентів препарату Атріпла або необхідно модифікувати дозу, слід перейти на лікування індивідуальними формами випуску ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксил фумарату. Слід ознайомитися з інструкціями на ці препарати.

При відміні препарату Атріпла слід пам’ятати про тривалий період напіввиведення ефавіренцу і тривалий внутрішньоклітинний період напіввиведення емтрицитабіну та тенофовіру. Через індивідуальні варіації таких показників і проблеми розвитку резистентності слід керуватися вказівками з лікування ВІЛ, приймаючи також до уваги причини відміни препарату.

Корекція дози. Якщо препарат Атріпла застосовувати одночасно з рифампіцином пацієнтам з масою тіла ≥50 кг, слід розглянути питання про додаткову дозу ефавіренцу 200 мг/добу (загалом 800 мг).

Окремі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку. Препарат Атріпла слід застосовувати з обережністю пацієнтам літнього віку.

Пацієнти з порушеннями функції нирок. Препарат Атріпла не рекомендований пацієнтам з порушеннями функції нирок середнього або тяжкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну < 50 мл/хв). Для пацієнтів з такими станами необхідно коригувати дозу емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксил фумарату, що є неможливим при застосуванні комбінованих таблеток.

Пацієнти з порушеннями функції печінки. Пацієнти з порушенням функції печінки легкого ступеня тяжкості (клас А за шкалою Чайлда-П’ю-Туркота) можуть застосовувати препарат Атріпла у звичайній рекомендованій дозі. Стан пацієнтів слід ретельно спостерігати стосовно розвитку побічних реакцій, особливо симптомів з боку нервової системи, пов’язаних із застосуванням ефавіренцу.

Після відміни препарату Атріпла у пацієнтів з ко-інфекцією ВІЛ та ВГВ слід ретельно спостерігати стан стосовно симптомів загострення гепатиту).

Діти

Безпечність та ефективність застосування препарату Атріпла дітям віком до 18 років не встановлено, тому його застосування не рекомендоване цій групі пацієнтів.

Передозування

У пацієнтів, які ненавмисно застосовували ефавіренц у дозі 600 мг 2 рази на добу, посилювались симптоми з боку нервової системи. У одного пацієнта спостерігалося мимовільне скорочення м’язів.

У випадку передозування слід спостерігати стан пацієнта стосовно ознак токсичності та при необхідності провести стандартне підтримуюче лікування.

Може бути доцільним призначення активованого вугілля для виведення неабсорбованого ефавіренцу. Специфічного антидоту ефавіренцу немає. Оскільки ефавіренц активно зв’язується з білками крові, малоймовірно що при діалізі значна кількість препарату буде виведена з крові.

При проведенні гемодіалізу з організму може бути виведено до 30 % емтрицитабіну та приблизно 10 % тенофовіру. Невідомо про можливість виведення емтрицитабіну або тенофовіру при проведенні перитонеального діалізу.

Побічні реакції

Коротка характеристика профілю безпеки.

Комбінація ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксил фумарату вивчалася у 460 пацієнтів, які застосовували або таблетки комбінованого препарату Атріпла з фіксованою дозою (дослідження AI266073), або компоненти препарату (дослідження GS-01-934). Побічні реакції були, як правило, подібними реакціям, що спостерігалися у попередніх дослідженнях із застосуванням окремих компонентів. Найчастіше повідомлялося про наступні побічні реакції, які розглядалися як можливо або імовірно пов’язані з застосуванням препарату Атріпла у пацієнтів протягом 48 тижнів дослідження AI266073: психіатричні порушення (16 %), порушення з боку нервової системи (13 %) та порушення з боку ШКТ (7 %).

Повідомлялося про тяжкі реакції шкіри, такі як синдром Стівенса-Джонсона та мультиформна еритема; нейропсихіатричні побічні реакції (включаючи тяжку депресію, летальний наслідок внаслідок суїциду, психозоподібна поведінка, судоми); тяжкі реакції з боку печінки; панкреатит та лактацидоз (іноді летальний).

Також рідко повідомлялося про порушення функцію нирок, ниркову недостатність та ниркову проксимальну тубулопатію (включаючи синдром Фанконі), що іноді супроводжувалося патологічними змінами кісткової тканини (нечасто переломами). Рекомендовано проводити моніторинг функції нирок у пацієнтів, які отримують лікування препаратом Атріпла.

Припинення лікування препаратом Атріпла у пацієнтів з ко-інфекцією ВІЛ та ВГВ може призводити до різкого тяжкого загострення гепатиту.

Застосування препарату Атріпла під час їди може підвищувати експозицію ефавіренцу та частоту розвитку побічних реакцій.

Таблиця побічних реакцій.

Побічні реакції, що спостерігалися у ході клінічних досліджень та постмаркетингового періоду застосування препарату Атріпла та окремих компонентів цього препарату при КАРТ, вказані у таблиці 6 (за класами систем органів, частотою та компонентами препарату Атріпла, до яких виникали побічні реакції). У кожній групі частоти побічні реакції вказані у порядку зниження серйозності. Частота визначена як: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100) або рідко (від ≥1/10000 до < 1/1000).

Побічні реакції, асоційовані з застосуванням препарату Атріпла.

Побічні реакції, які розглядалися як можливо або імовірно пов’язані з застосуванням препарату Атріпла у дослідженні AI266073 (протягом 48 тижнів; n=203) і не асоційовані з застосуванням одного із індивідуальних компонентів препарату, включають: часто – анорексія; нечасто – сухість у роті, незв’язне мовлення, посилення апетиту, послаблення лібідо, міалгія.

Таблиця 2. Побічні реакції, асоційовані з препаратом Атріпла (за компонентом, що спричинив побічну реакцію).

¹ При застосуванні емтрицитабіну у дітей анемія виникала часто, зміна кольору шкіри (посилення пігментації) – дуже часто.

² Ця побічна реакція може виникати внаслідок ниркової проксимальної тубулопатії. При відсутності такого стану не розглядається як причинно пов’язана із застосуванням тенофовіру дизопроксил фумарату.

³ див. нижче підрозділ «Описання окремих побічних реакцій».

⁴ Ця побічна реакція ідентифікована у ході постмаркетингового спостереження при застосуванні ефавіренцу, емтрицитабіну або тенофовір дизопроксил фумарату. Частота встановлена методом статистичного підрахування, виходячи із загальної кількості пацієнтів, які отримували ефавіренц у клінічних дослідженнях (n=3 969) або емтрицитабін у рандомізованих клінічних дослідженнях (n=1 563) або тенофовіру дизопроксил фумарат у рандомізованих клінічних дослідженнях та розширеній програмі (n=7 319).

Описання окремих побічних реакцій.

Висипання. У клінічних дослідженнях застосування ефавіренцу висипання характеризувалося, як правило, макулопапулярним висипанням шкіри легкого та помірного ступеня тяжкості, та виникало протягом перших двох тижнів після початку лікування ефавіренцом. У більшості пацієнтів висипання зникало протягом одного місяця при продовженні терапії ефавіренцом. Застосування препарату Атріпла можна відновити у пацієнтів, які припинили терапію через виникнення висипання. При поновленні лікування препаратом Атріпла рекомендовано застосовувати відповідні антигістамінні засоби та/або кортикостероїди.

Психіатричні симптоми. У пацієнтів із порушеннями з боку психіки в анамнезі більш високий ризик розвитку серйозних психіатричних побічних реакцій (вказані у таблиці 6).

Симптоми з боку нервової системи. Симптоми з боку нервової системи спостерігаються часто при застосуванні ефавіренцу (компонент препарату Атріпла). У контрольованих клінічних дослідженнях ефавіренцу симптоми з боку нервової системи (помірного та тяжкого ступеня тяжкості) виникали у 19 % пацієнтів (тяжкого ступеня тяжкості – у 2 %), а 2 % пацієнтів припинили лікування через розвиток таких симптомів. Симптоми виникали, як правило, протягом перших 1-2 днів лікування ефавіренцом і зникали після перших 2-4 тижнів лікування. Реакції можуть виникати частіше при прийомі препарату Атріпла одночасно з їжею, можливо, внаслідок зростання рівнів ефавіренцу у плазмі крові. Прийом препарату перед сном покращує переносимість таких симптомів.

Печінкова недостатність при застосуванні препарату ефавіренц. Згідно з постмаркетинговим досвідом, печінкова недостатність, у тому числі випадки у пацієнтів без захворювання печінки в анамнезі або інших чинників ризику, іноді характеризувалася фульмінантним перебігом, у деяких випадках прогресуючи до необхідності трансплантації або летального наслідку.

Порушення функції нирок. Оскільки препарат Атріпла може призводити до враження нирок, рекомендовано проводити моніторинг функції нирок.

Взаємодія з диданозином. Одночасне застосування препарату Атріпла і диданозину не рекомендовано, оскільки це призводить до посилення на 40-60 % системної експозиції диданозину, що у свою чергу підвищує ризик розвитку побічних ефектів диданозину. Рідко повідомлялося про панкреатит та лактацидоз, іноді з летальним наслідком.

Лактацидоз та тяжка гепатомегалія зі стеатозом. Про лактацидоз, зазвичай асоційований з печінковим стеатозом, повідомлялося при застосуванні нуклеозидних аналогів. Лікування нуклеозидним аналогом слід припинити у випадку симптоматичної гіперлактатемії та метаболічного/лактат-ацидозу, прогресуючої гепатомегалії або швидкого зростання рівнів амінотрансфераз.

Ліпіди, ліподистрофія та метаболічні порушення. КАРТ асоційована з метаболічними порушеннями, такими як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, резистентність до інсуліну, гіперглікемія та гіперлактатемія.

КАТР асоційована з перерозподілом жирової тканини (ліподистрофія) у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, включаючи втрату периферичної та лицьової жирової тканини, збільшення кількості внутрішньочеревного та вісцерального жиру, гіпертрофію молочних залоз та накопичення дорсоцервікальної жирової тканини («бичий горб»).

Синдром імунної реактивації. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом (на момент початку КАРТ) можуть розвиватися запальні реакції до безсимптомних або залишкових опортуністичних інфекцій. Також повідомлялося про аутоімунні порушення (наприклад, базедова хвороба); однак період часу до виникнення порушення був різним і такі реакції можуть виникати через багато місяців після початку лікування.

Остеонекроз. Повідомлялося про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, прогресуючим ВІЛ-захворюванням або при тривалому застосуванні КАРТ. Частота такого порушення невідома.

Термін придатності

3 роки.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання

Не потрібні будь-які спеціальні умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 30 таблеток у флаконі з поліетилену високої щільності, запаяному захисною мембраною та закритому пластмасовою кришкою з пристроєм, що запобігає випадковому відкриттю флакона дітьми. 1 флакон у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Мерк Шарп і Доум Б.В., Нідерланди.

Місцезнаходження виробника та адреса місця впровадження діяльності. 

Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нідерланди.